Болезнь сезари: Лимфоматоз кожи — болезнь Сезари

Каковы признаки и симптомы синдрома Сезари?

Поражения кожи и увеличенные лимфатические узлы — два симптома, которые обычно ассоциируются с этим заболеванием.Лихорадка, отеки, алопеция, толстая и твердая кожа, аномалии ногтей и эктропион (состояние, при котором нижнее веко выворачивается наружу) — вот некоторые другие симптомы синдрома Сезари. Было замечено, что некоторые пациенты с синдромом Сезари не могут поддерживать температуру тела.

Как диагностируется синдром Сезари?

Оценка характерных симптомов — это первый шаг в диагностике. Первоначально проводится лабораторный анализ для оценки общего анализа крови.Мазок периферической крови, иммунофенотипирование, тест на перестройку гена Т-клеточного рецептора (TCR) и проточная цитометрия также могут помочь в диагностике.

Увеличенные лимфатические узлы можно определить с помощью компьютерной томографии (КТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Обычно исследуют грудную клетку, живот и таз. Для подтверждения диагноза может быть сделана биопсия кожи.

Стадия кожного синдрома Сезари основана на оценке кожи, лимфатических узлов, внутренних органов и крови.Стадии варьируются от I до IV в зависимости от тяжести состояния.

Какие варианты лечения синдрома Сезари?

Решение о лечении синдрома Сезари принимается после оценки симптомов и тяжести заболевания. Естественно, что основная цель любой терапии — уничтожить злокачественные Т-клетки и исправить иммунный дисбаланс, вызванный злокачественными лимфоцитами.

Фототерапия может применяться для лечения кожных поражений; аналогично лучевая терапия и химиотерапия могут использоваться для уничтожения раковых клеток.Стероиды могут быть эффективными при борьбе с кожным зудом.

Биологическая терапия и таргетная терапия представляют собой новые варианты терапии, которые имеют меньше побочных эффектов по сравнению с традиционными методами лечения. Трансплантация стволовых клеток может использоваться у более молодых пациентов с тяжелым заболеванием.

Диагностические и терапевтические рекомендации

Синдром Сезари имеет определенные дерматологические особенности, которые часто путают с другими кожными заболеваниями, такими как атопический дерматит. Лучшее понимание патофизиологии заболевания и определение потенциальных биомаркеров может привести к определенным улучшениям в лечении синдрома Сезари.

Было обнаружено несколько новых диагностических маркеров и вариантов лечения; однако по-прежнему существует острая потребность в эффективной терапии. Блокирование иммунных путей, которые контролируются злокачественными Т-клетками, может быть полезным при лечении этого состояния. Необходимы методы и методы лечения, направленные на повышение выживаемости и качества жизни пострадавших людей.

Дополнительная литература

Рецидив синдрома Сезари после аллогенной трансплантации пониженной интенсивности, успешно вылеченный инфузией донорских лимфоцитов

Синдром Сезари (СС) и грибовидный микоз являются наиболее частыми формами первичных кожных Т-клеточных лимфом.SS представляет собой лейкемический вариант кожной Т-клеточной лимфомы, характеризующийся CD4 ⁺ Т-клетками, клетками Сезари, циркулирующими в периферической крови, размноженными клонально и идентифицированными по перестройке Т-клеточного рецептора. Заболевание имеет агрессивное течение со средней выживаемостью 2–4 года. ¹

Аллогенный гемопоэтический SCT (HSCT) обеспечивает потенциально лечебный подход для таких пациентов, предполагая роль донорских Т-клеток в отношении эффекта трансплантат против опухоли. ² Из-за токсичности и высокого риска безрецидивной смертности пациенты, прошедшие интенсивное предварительное лечение, пациенты пожилого возраста и / или с сопутствующими заболеваниями, как правило, не подходят для миелоаблативной аллогенной трансплантации. Однако использование режимов кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC) сделало возможной аллогенную трансплантацию у этих непригодных пациентов. ²

В 2001 году 56-летняя женщина с диагнозом СС последовательно получала несколько линий терапии в виде экстракорпорального фотофереза, α-IFN и стероидов, получив лишь частичные кратковременные ответы.

В марте 2005 г. и вскоре после первоначальной реакции на алемтузумаб произошло прогрессирование заболевания, и пациент находился на стадии IVA ¹ в соответствии с пересмотренной классификацией ISCL / EORTC. ³ Ей была проведена необработанная аллогенная КМ SCT от ее HLA-идентичной сестры после режима RIC, состоящего из флударабина (80 мг / м ² ), тиотепа (10 мг / кг) и CY (60 мг / кг). CYA и короткий курс метотрексата использовались в качестве профилактики GVHD. Трансплантат содержал 2,9 × 10 ⁸ / кг ядерных клеток и 1.7 × 10 ⁶ / кг CD34 ⁺ клеток. Приживление тромбоцитов (> 20 × 10 ⁹ / л) и приживление нейтрофилов (> 0,5 × 10 ⁹ / л) наблюдались на 12-й и 19-й дни соответственно. На 30-й день гемопоэтический химеризм был полностью донорским.

В начале посттрансплантационного периода особой токсичности не наблюдалось. Поражения кожи немного улучшились, и при анализе проточной цитометрии репертуар V-бета TCR в Т-клетках CD4 ⁺ снизился с 95 до 5%.Поражения кожи сохранялись на 120 день после трансплантации; биопсия кожи выявила клональный инфильтрат TCR, и иммуносупрессивная терапия была прекращена. Через месяц (150 день) у пациента развилась острая РТПХ (кожная степень I), подтвержденная биопсией кожи, которая спонтанно улучшилась без какого-либо лечения.

Через 9 месяцев после трансплантации у пациента появилась генерализованная эритроидная сыпь с тяжелым зудом, клинически диагностированной как острая РТПХ (кожная степень II), которая быстро отреагировала на преднизон в дозе 2 мг / кг / день.Два месяца спустя, во время постепенного снижения дозы стероидов, наблюдалось прогрессирование кожных поражений и подмышечной лимфаденопатии. Биопсия кожи подтвердила рецидив СС, а лимфатический узел показал дерматопатическую лимфаденопатию. Клональные CD4 ⁺ T-клетки увеличились до 70% в периферической крови, но при компьютерной томографии всего тела не было зарегистрировано никаких других лимфаденопатий или органегалий. Исследование химеризма подтвердило, что гематопоэз имеет полностью донорское происхождение в костном мозге.

Через четырнадцать месяцев после трансплантации пациент получил первую инфузию донорских лимфоцитов (DLI), состоящую из 1 × 10 ⁷ / кг CD3 ⁺ клеток.Через 4 недели признаков GVHD не было, и был введен второй DLI в дозе 5 × 10 ⁷ / кг CD3 ⁺ клеток. Через два месяца у пациента развилась острая РТПХ (II степени с поражением кожи и верхних отделов желудочно-кишечного тракта), подтвержденная биопсией слизистой оболочки желудка. Была начата стероидная терапия (преднизон 1,5 мг / кг / день), и был достигнут частичный ответ.

Через шесть месяцев после отмены стероидной терапии не было никаких доказательств перестройки TCR CD4 ⁺ Т-клеток ни в биопсии кожи, ни в периферической крови.Анализ проточной цитометрии для циркулирующих клональных лимфоцитов в различных точках оценки от трансплантата показан на рисунке 1.

Процент клональных циркулирующих лимфоцитов CD4 ⁺ , обнаруженных цитофлуориметрическим анализом репертуара V beta TCR и корреляция с заболеванием положение дел.

На сегодняшний день, при последующем наблюдении в течение 3 лет после трансплантации и 24 месяцев после первого DLI, пациент жив, находится в клинической и молекулярной ремиссии с ограниченной хронической РТПХ кожи без какого-либо дальнейшего лечения.

Несмотря на доступность новых лекарств, лечение грибовидного микоза и СС на поздних стадиях остается сложной задачей. Неутешительные результаты сообщает использование аутологичных ТГСК, ⁴ , тогда как аллогенные ТГСК могут вызвать стойкую клиническую и молекулярную ремиссию при поздних стадиях СС: ² Более двух третей пациентов, перенесших аллогенную ТГСК, остаются в живых без признаков заболевания. . Более того, сообщалось о благоприятном ответе при использовании иммуномодулирующей терапии или после отмены иммуносупрессии после аллогенной ТГСК. ^{5, 6}

Успех режима RIC при аллогенной HSCT основан на иммуномодулированном противоопухолевом эффекте, выражаемом донорскими клетками, при обеспечении более переносимого режима кондиционирования для пациентов с высоким риском TRM. Более того, результаты, представленные для режима RIC при аллогенной ТГСК у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, кажутся обнадеживающими. ⁷

Нашему пациенту была назначена схема RIC для аллогенной трансплантации с очень хорошей переносимостью.Полный донорский гемопоэтический химеризм сохранялся в костном мозге даже после рецидива заболевания. После ДЛИ успешно достигнута ремиссия заболевания. Наблюдалась четкая корреляция между DLI, достижением и поддержанием ремиссии заболевания и развитием GVHD / трансплантат против опухоли. Это наблюдение подтверждает, что клетки T Sezary могут быть нацелены на донорские иммунные клетки.

В заключение, наш случай дополнительно подтверждает, что потенциальный лечебный эффект РТПХ / трансплантат против опухоли, наблюдаемый после аллогенной трансплантации при кожных Т-клеточных лимфомах, также достижим у пациентов с СС на поздней стадии.

Ссылки

1. 1

   Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Грибовидный микоз и синдром Сезари. Blood 1996; 88 : 2385–2409.

   CAS PubMed PubMed Central Google ученый

2. 2

   Молина А., Заин Дж., Арбер Д.А., Ангелополу М., О’Доннелл М., Мурата-Коллинз Дж. и др. . Длительная клиническая цитогенетическая и молекулярная ремиссия после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток при рефрактерном синдроме Сезари и грибовидном микозе. J Clin Oncol 2005; 25 : 6163–6171.

   Артикул Google ученый

3. 3

   Олсен Э., Вондерхайд Э., Пимпинелли Н., Виллемзе Р., Ким И., Ноблер Р. и др., Для ISCL / EORTC. Изменения в постановке и классификации грибовидного микоза и синдрома Сезари: предложение рабочей группы Международного общества кожных лимфом при Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC). Кровь 2007; 110 : 1713–1722.

   CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

4. 4

   Olavarria E, Child F, Woolford A, Whittaker SJ, Davis JG, McDonald C et al . Трансплантация истощенных Т-клеток и аутологичных стволовых клеток в лечении грибовидного микоза на стадии опухоли с вовлечением периферической крови. Brit J Haematol 2001; 114 : 624–631.

   CAS Статья Google ученый

5. 5

   Берт Р.К., Гитарт Дж., Трейнор А., Линк С, Розен С., Пандольфино Т и др. .Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при запущенном грибовидном микозе: доказательство эффекта трансплантата против опухоли. Пересадка костного мозга 2000; 25 : 111–113.

   CAS Статья Google ученый

6. 6

   Duarte RF, Schmitz N, Servitje O, Sureda A, от имени Рабочей группы EBMT по лимфоме. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пациентам с первичной кожной Т-клеточной лимфомой. Пересадка костного мозга 2008; 41 : 597–604.

   CAS Статья PubMed Google ученый

7. 7

   Солиго Д., Ибатичи А., Берти Е., Моранди П., Лонги Е., Венегони Л. и др. . Лечение запущенных грибовидных микозов путем трансплантации аллогенных стволовых клеток по немиелоаблативному режиму. Пересадка костного мозга 2003; 31 : 663–666.

   CAS Статья Google ученый

Скачать ссылки

Информация об авторе

Принадлежности

1. Отделение трансплантации стволовых клеток, Университет Тор Вергата, Рим, Италия

   Л. Кудильо, Р. Черретти, Дж. Де Анжелис, М. Посторино, А Пикарди, М. Мирабиле, M Cantonetti & W Arcese

2. Dermatopatico Immacolata Institute, IRCCS, Рим, Италия

   G Baliva

3. Банк крови, гематология, Университет Тор Вергата, Рим, Италия

   A Lanti

Consortia для Римской сети трансплантологии

Ответственный автор

Переписка на L Cudillo.

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Cudillo, L., Cerretti, R., Baliva, G. et al. Синдром Сезари в рецидиве после аллогенной трансплантации пониженной интенсивности, успешно вылеченный инфузией донорских лимфоцитов. Пересадка костного мозга 43, 347–348 (2009). https://doi.org/10.1038/bmt.2008.333

Ссылка для скачивания

Поделиться статьей

Все, с кем вы поделитесь следующей ссылкой, смогут прочитать это содержание:

в настоящее время недоступно для этой статьи.

Предоставлено инициативой по обмену контентом Springer Nature SharedIt

Дополнительная литература

• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первичной кожной Т-клеточной лимфоме

  • Лаура Кудильо
  • , Рафаэлла Черретти
  • , Алессандра Пикарди
  • , Бенедетта Мариотти
  • , Готтардо де Анджелис
  • , Мария Кантонетти
  • , Массимилиано Посторино
  • , Элеонора Сант Серезолиа
  • Нассо
  • , Франческо Пизани
  • , Энрико Скала
  • , Фабио Ди Пьяцца
  • и Алессандро Ланти

  Анналы гематологии (2018)

Т-клеточные лимфомы кожи — NORD (Национальная организация редких заболеваний)

УЧЕБНИКИ

Zic JA.Грибковый микоз. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 406.

Bennett JC, Plum F., eds. Сесил Учебник медицины. 20-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: W.B. Saunders Co; 1996: 1030-2.

Champion RH, et al., Eds. Учебник дерматологии. 5-е изд. Кембридж, Массачусетс: Научные публикации Блэквелла; 1992: 2119-29.

DeVita Jr VT, et al., Eds. Принципы рака и практика онкологии. 5-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: компания J.B. Lippincott; 1997: 2220-30.

Рагхаван Д., изд. Учебник необычного рака, 2-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Ltd; 1999: 634.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА

Lessin SR, Duvic M, Guitart J, et al. Местная химиотерапия при кожной Т-клеточной лимфоме: положительные результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования эффективности и безопасности нового 0,02% геля мехлоретамина при грибовидном микозе. JAMA Dermatol. 2013; 149 (1): 25-32.

Mehlmauer MA. Устойчивая ремиссия резистентной к лечению Т-клеточной лимфомы кожи.Кутис. 2004; 73: 417-20.

Пичардо Д. и др. Кожная Т-клеточная лимфома: парадигма биологической терапии. Лимфома лейка. 2004; 45: 1755-65.

Фосс Ф. Обзор кожной Т-клеточной лимфомы: прогностические факторы и новые терапевтические подходы. Лимфома лейка. 2003; 44: S55-61.

Сучин К.Р., и др. Лечение кожной Т-клеточной лимфомы комбинированной иммуномодулирующей терапией: 14-летний опыт работы в одном учреждении. Arch Dermatol. 2002; 138: 1054-60.

Bassiri-Tehrani S, et al.Лечение кожной Т-клеточной лимфомы алитретиноиновым гелем. Int J Dermatol. 2002; 41: 104-6.

Apisarnthanarax N, et al. Лечение кожной Т-клеточной лимфомы: текущее состояние и направления на будущее. Am J Clin Dermatol. 2002; 3: 193-215.

Duvic M, et al. Улучшение качества жизни у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, получавших денилейкин дифтитокс (ONTAK). Клиническая лимфома. 2002; 2: 222-8.

LiuV, McKee PH. Кожные лимфопролиферативные Т-клеточные расстройства: подход хирурга-патолога: последние достижения и прояснение запутанных вопросов.Adv Anat Pathol. 2002; 9: 79-100.

Breneman D, et al. Фаза 1 и 2 испытания геля бексаротена для кожно-направленного лечения пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Arch Dermatol. 2002; 138: 325-32. Комментарий в: Arch Dermatol. 2002; 138: 398-99.

Knobler E, Warmuth I. Экстракорпоральная фотохимиотерапия: описание случая и обновленная информация. Кутис. 2002; 69: 119-23.

Wollina U, et al. Гранулематозная дряблая кожа или грибовидный гранулематозный микоз — описание случая. Полный ответ на чрескожное облучение и интерферон альфа.J Cancer Res Clin Oncol. 2002; 128: 50-54.

Vonderheid EC. Лечение кожной Т-клеточной лимфомы: 2001. Недавние результаты Cancer Res. 2002; 160: 309-20.

Bouwhuis SA, et al. Устойчивая ремиссия при синдроме Сезари. Eur J Dermatol. 2002; 12: 287-90.

Канг С.К. и др. Сосуществование CD30-положительной анапластической крупноклеточной лимфомы и грибовидного микоза. Clin Exp Dermatol. 2002; 27: 212-15.

Brick WG, et al. Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых: редкий случай в США и обзор литературы.Лимфома лейка. 2002; 43: 127-32.

Рампино М. и др. Тотальная электронно-лучевая терапия кожи при грибовидном микозе. Наш опыт 1985-1999 гг. Радиол Мед (Турин). 2002; 103: 108-14.

Cerroni L, et al. Фолликулярный муциноз: критическая переоценка клинико-патологических особенностей и связи с грибовидным микозом и синдромом Сезари. Arch Dermatol. 2002; 138: 182-9. Комментарий в: Arch Dermatol. 2002; 138: 244-46.

Dahmoush L, et al. Т-клеточный лейкоз / лимфома у взрослых: цитопатологическое, иммуноцитохимическое и проточно-цитометрическое исследование.Рак. 2002; 96: 110-16.

Bouwhuis S, Дэвис MD Синдром Сезари: резюме. Дерматол Нурс. 2001; 13: 205-7, 230.

Schmook T, et al. Гранулематозная дряблая кожа: частичная ремиссия после внутриочагового введения интерферона-альфа и ПУВА. Hautarzt. 2001; 52: 985-88.

Apisarnthanarax N, Duvic M. Кожная Т-клеточная лимфома. Новые иммуномодуляторы. Dermatol Clin. 2001; 19: 737-48.

Хилд П. Лечение кожной Т-клеточной лимфомы новым ретиноидом. Клиническая лимфома.2000; 1: С45-49.

Фосс FM. Подход онколога к терапии кожной Т-клеточной лимфомы. Клиническая лимфома. 2000: 1: S9-14.

Haghighi B, et al. Пагетоидный ретикулез (болезнь Ворингера-Колоппа): иммунофенотипическое, молекулярное и клинико-патологическое исследование. Мод Pathol. 2000; 13: 502-10.

Glass LF и др. Кожная Т-клеточная лимфома. Борьба с раком. Журнал онкологического центра Моффитта. 1998; 5: 11.

Kumar S, et al. Подкожная панникулитная Т-клеточная лимфома — это опухоль цитотоксических Т-лимфоцитов.Hum Pathol. 1998; 29: 397-403.

Burg G, et al. Новые перспективы в экспериментальных и клинических исследованиях кожной Т-клеточной лимфомы. Последние результаты Cancer Res. 1995; 139: 225-37.

Клинические и гистологические характеристики грибкового микоза и синдрома Сезари: ретроспективное одноцентровое исследование 43 пациентов из Восточной Дании | HTML

Клинические и гистологические характеристики грибкового микоза и синдрома Сезари: ретроспективное одноцентровое исследование 43 пациентов из Восточной Дании

Пиа Руде Нильсен ¹ , Йенс Оле Эриксен ¹ , Ульрике Векамп ² , Лизе Мария Линдаль ³ , Роберт Гниадецки ⁴ , Ханне Фог ⁴ , Сюзанна Фабрициус ⁵ , Майкл Бзорек ¹ , Нильс Эдум ⁶ и Лиз Метте Рахбек Джердрам ¹

¹ Отделение патологии, Университетская больница Зеландии, Роскилле, Дания, ² Отделение дерматологии, Университетская больница, Шлезвиг-Гольштейн, Киль, Германия, ³ Отделение дерматологии, Университетская больница Орхуса, Орхус, ⁴ Отделение дерматологии, больница Биспебьерга и Фредериксберга, Копенгаген, ⁵ Отделение дерматологии, больница Зеландского университета, Роскилле, и ⁶ Исследовательский центр кожной иммунологии Фонда Лео, Отдел иммунологии и микробиологии, Копенгагенский университет, Копенгаген, Дания

Диагностика грибовидного микоза и синдрома Сезари может быть очень сложной задачей.Клинические и гистопатологические данные для пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари
в Дании ограничены. Ретроспективное исследование было проведено в регионе Зеландия, Дания, с 1990 по 2016 год. Всего за этот период было выявлено 43 пациента с грибовидным микозом или синдромом Сезари. На момент постановки диагноза средний возраст пациентов составлял 64,3 года, и 74,5% имели заболевание на ранней стадии (≤IIA). Среднее время от начала кожного заболевания до постановки диагноза составило 4,4 года. Удивительно, но 43% прогрессировали до более высокой стадии заболевания, и риск прогрессирования заболевания был выше для стадии IB, чем для IA ( p = 0.01). Во всех случаях наблюдалась некоторая степень эпидермотропизма, а инфильтраты состояли из плеоморфных лимфоцитов с фенотипом Т-хелперов (CD4 ⁺ / CD8 ^— ). Это исследование впервые описывает все аспекты клинических и гистопатологических данных у пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари в хорошо охарактеризованной датской когорте.

Ключевые слова: грибовидный микоз; Синдром Сезари; кожная Т-клеточная лимфома; неходжкинская лимфома.

Принято 16 октября 2019 г .; E-опубликовано 17 октября 2019 г.

Acta Derm Venereol 2020; 100: XX – XX.

Corr: Pia Rude Nielsen, Отделение патологии, Университетская больница Зеландии, Sygehusvej 9, DK-4000 Roskilde, Дания. E-mail: [email protected]

Клинические и гистопатологические данные о характеристиках пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари в Дании ограничены. Это ретроспективное исследование описывает эпидемиологические, клинические и гистопатологические особенности 43 пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари в восточной части Дании в период с 1990 по 2016 год.Средний возраст и клиническая стадия на момент постановки диагноза соответствуют данным аналогичных исследований, но, что удивительно, 43% пациентов перешли на более высокую стадию заболевания. Риск прогрессирования заболевания был выше для стадии IB, чем для IA.

Кожная Т-клеточная лимфома (CTCL) представляет собой сложную группу заболеваний с различными клиническими проявлениями, исходами и терапевтическими соображениями.

Грибовидный микоз (MF) является наиболее распространенным типом CTCL. MF составляет более 50% всех первичных кожных лимфом, а зарегистрированная частота достигает 6.4 на миллион человек в год в США (1). На ранней стадии заболевания, которая может длиться несколько лет, МФ проявляется в виде эритематозных участков кожи и / или бляшек, часто напоминающих доброкачественные воспалительные заболевания. У многих пациентов болезнь никогда не прогрессирует дальше этого уровня; однако до одной трети пациентов развиваются язвенные опухоли или эритродермия и возможно дальнейшее распространение МФ в лимфоидную систему, кровь и внутренние органы (2, 3).

Синдром Сезари (СС) — редкий подтип CTCL, который часто рассматривается как лейкемический вариант MF.SS определяется как комбинация лимфаденопатии, эксфолиативной / зудящей эритродермии и циркулирующих неопластических Т-клеток в крови (2). Клиническая и гистологическая картина MF / SS может быть сложной из-за сходства с несколькими доброкачественными воспалительными заболеваниями (4). Гистопатологические данные при МФ неоднородны и могут различаться у разных пациентов и у одного и того же пациента (5, 6). В соответствии с этим, диагностическое обследование часто затягивается, и для постановки окончательного диагноза требуется несколько биопсий (7).Диагностический алгоритм, предложенный Pimpinelli et al. (8) и обзор Vandergriff et al. (9) на основе клинических, гистопатологических, иммунофенотипических и молекулярных параметров было предложено повысить точность диагностики на ранних стадиях заболевания. Целью настоящего ретроспективного исследования было охарактеризовать клинические, эпидемиологические, гистологические, иммунофенотипические и молекулярные данные, а также терапевтические схемы у пациентов с МФ или СС, диагностированными в регионе Зеландия в восточной части Дании.Кроме того, были проанализированы различия в выживаемости без прогрессирования (ВБП) между стадиями IA и IB.

Пациенты и клинические данные

Это исследование представляет собой ретроспективное описательное одноцентровое исследование пациентов с диагнозом МФ и СС в регионе Зеландия, Дания. Из Национального реестра патологов (Patobank), все пациенты, которые были зарегистрированы в регионе Зеландия с января 1990 по декабрь 2016 года, с гистологическим диагнозом MF, SS, CTCL, Т-клеточная лимфома, парапсориаз и бляшки, лимфоматоидный папулез, атипичный лимфоцитарный инфильтрация и инфильтрация лимфоцитов не выявлены.Всего было обнаружено 78 пациентов с предполагаемым диагнозом МФ или СС. После системного обзора гистологических препаратов и историй болезни было идентифицировано 43 пациента с гистологически и клинически подтвержденными МФ и СС ( рис. 1 ). Жители региона Зеландия (в настоящее время 835 000 человек) составляют примерно шестую часть датского населения (в настоящее время 5,7 миллиона человек). Регистрировалась клиническая информация относительно возраста, пола, клинической стадии на момент постановки диагноза, прогрессирования заболевания, лечения, сопутствующих заболеваний, вторичных злокачественных новообразований и времени наблюдения.Исследование было одобрено Региональным этическим комитетом (SJ-603) и Датским агентством по защите данных (REG-009-2017).

Рис. 1. Схема включения и исключения пациентов в когорту исследования.

Все пациенты были классифицированы в соответствии с последней классификацией Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC) и Международного общества кожных лимфом (ISCL) по опухолевым узлам-метастазам-крови и клиническим стадиям (10). Первоначальная биопсия кожи использовалась для гистопатологической оценки, но эта биопсия не обязательно представляла диагностическую биопсию во всех случаях.

Гистопатологическая и иммунофенотипическая оценка

Препараты, окрашенные гематоксилином и эозином (H&E) из биоптатов кожи, фиксированных формалином, залитых парафином (FFPE), были повторно оценены на предмет предопределенных гистопатологических характеристик. Гистологическая оценка проводилась вслепую в отношении клинических данных. Гистологическая оценка проводилась обученными патологами в соответствии с международными морфологическими рекомендациями МФ (5, 8). Следующими гистологическими критериями были: эпидермотропизм (оценивается как отсутствие, незначительный, умеренный и сильный), микроабсцессы Путрие (да / нет, определяется как наличие ≥ 3 лимфоцитов в эпидермисе), базальное выравнивание Т-лимфоцитов, визуализированное с помощью CD3 (да / нет (определяется как ≥ 4 лимфоцитов рядом друг с другом в базальном эпидермисе), изъязвление эпидермиса (да / нет), спонгиоз (да / нет), фолликулотропизм (да / нет), плотность инфильтрата (низкая оценка: несколько периваскулярных и / или диспергированные лимфоциты в поверхностном слое дермы; умеренный: ни низкий, ни плотный; плотный: лимфоцитарный инфильтрат в форме ленты), глубина инфильтрата (оценивается как поверхностный, дермальный, подкожный), структура инфильтрата (оценивается как полосообразная, периваскулярная или и то, и другое) ), наличие атипичных лимфоцитов (эпидермис, дерма или и то, и другое) и количество крупных клеток (определяется как двойной размер нормального лимфоцита; оценивается как <10%, 10–50%,> 50%).

Из-за ретроспективного дизайна исследования был возможен только доступ к уже имеющимся иммуногистохимическим слайдам. Все иммуноокрашивания, полученные при первой биопсии, оценивали и оценивали полуколичественно путем визуального осмотра. Экспрессия CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20 и CD79a оценивалась по 4 категориям: отсутствие / незначительная экспрессия (≤ 25% положительных клеток), низкая экспрессия (26–50% положительных клеток), умеренная экспрессия (51–50% положительных клеток). 75% положительных клеток) и высокой экспрессии (> 75% положительных клеток).CD30 немного по-разному оценивался в 4 категориях: отсутствие / незначительная экспрессия (≤ 5%), низкая экспрессия (6–20%), умеренная экспрессия (21–50%) и высокая экспрессия (> 50%). Оценка проводилась как процент положительных лимфоцитов в популяции всех лимфоцитов. Индекс пролиферации Ki-67 подсчитывали в горячих точках из 200 положительных лимфоцитов (увеличение × 400) в дермальном компартменте, исключая подсчет лимфоцитов в волосяных фолликулах, потовых железах и сосудах.

Т-клеточного рецептора (TCR) проводили в соответствии с протоколом Biomed-2 (11).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения SPSS версии 24 (IBM Corporation, Армонк, Нью-Йорк, США). Базовые характеристики были описаны с использованием медианы, стандартного отклонения (SD) и средних значений с диапазонами для непрерывных переменных и чисел с процентными частотами для категориальных переменных. Кривые PFS рассчитывались по методу Каплана – Мейера и сравнивались с использованием лог-рангового критерия. Анализ ВБП, первого прогрессирования заболевания (> IIA) или смерти, связанной с МФ, рассматривался как событие.

Демографические и клинические характеристики пациентов

Сорок три пациента с клинически и гистологически подтвержденными МФ или СС были идентифицированы в период с 1990 по 2016 год в регионе Зеландия, Дания. Все данные, касающиеся демографии, клинической картины и последующего наблюдения, обобщены в Таблице I . Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 64,3 года (от 31 до 83 лет), а соотношение мужчин и женщин было почти одинаковым (1: 1,1). На момент постановки диагноза 32 (74.4%) пациентов были диагностированы на ранней стадии заболевания (IA – IIA), а поздняя стадия (IIB – IVB) встречалась только у 7 пациентов (16,3%) на момент постановки диагноза. У 4 пациентов стадия заболевания не могла быть уточнена из-за отсутствия данных в медицинской карте. Клинико-гистологические варианты МФ включали классические МФ (86,1%), фолликулотропные МФ (2,3%) и эритродермические МФ (2,3%). У четырех пациентов (9,3%) был диагностирован СС. Время от зарегистрированного начала кожного заболевания до постановки диагноза варьировалось от 0.От 25 до 23 лет (в среднем 4,4 года). Среднее количество биопсий для установления диагноза составило 3,14, варьировалось от 1 до 9 биопсий. Среднее время наблюдения от постановки диагноза до последнего наблюдения составило 7,5 лет (диапазон 0,5–33 года). Почти у половины (43%) пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания, а среднее время до прогрессирования составляло 47,7 месяцев (диапазон 1–168 месяцев). Тринадцать пациентов (30,2%) умерли и 7 (16,2%) из них умерли от инфекций, связанных с МФ. Другие причины смерти в основном связаны с другими злокачественными новообразованиями.В нашей исследуемой популяции выявлен широкий спектр сопутствующих заболеваний, среди которых наиболее распространены сердечно-сосудистые и эндокринологические заболевания. У трех пациентов возник гипотиреоз как побочный эффект лечения лимфомы. Ни у кого из пациентов не было ВИЧ или хронических воспалительных заболеваний. В целом, 16 пациентов (37,2%) имели или позже были диагностированы вторичные злокачественные новообразования. Пациенты в основном имели базальноклеточный рак (BCC) и плоскоклеточный рак (SCC) кожи. У двух пациентов был диагностирован SCC, у одного пациента с BCC и у одного пациента с BCC и SCC в областях, обработанных фототерапией.Двум пациентам был поставлен диагноз BCC или SCC до постановки диагноза MF. К другим видам рака относились саркома мягких тканей, рак груди, легких, мочевого пузыря и матки, а также другие гематологические виды рака (Таблица I). Сообщений о меланоме в когорте не было.

Таблица I. Демографические и клинические характеристики 43 пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари

Начальное и общее лечение в исследуемой когорте

Обзор методов начального лечения представлен в Таблице I.Местные стероиды были назначены во время первичной биопсии в 16 (32%) случаях. Фототерапия, ультрафиолет B (UVB) и псорален плюс ультрафиолет A (PUVA) отдельно или в комбинации с местными кортикостероидами использовались у 4 пациентов с клинической стадией IA или IB. Пациентка с эритродермией (стадия III) получала комбинацию УФ-В и местных стероидов в качестве начального лечения, а впоследствии она получала метотрексат с полной ремиссией. У одного пациента изначально был ошибочный диагноз гранулематоза с полиангиитом, и поэтому он лечился циклофосфамидом.Таким образом, различные схемы терапии включали местное лечение кортикостероидами и пимекролимусом, УФВ, ПУВА, преднизолон, локализованную лучевую терапию, облучение общим электронным пучком кожи (TSEB), фотоферез, интерферон-α, бексаротин, микофеноловую кислоту, азатиоприн, циклоспорин, ацитретин. , кармустин, системные химиотерапевтические препараты (метотрексат, R-CHOP и CHOEP). Наконец, одному пациенту была проведена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. К сожалению, пациент умер от болезни «трансплантат против хозяина».

Гистопатологические данные

Гистопатологические результаты первых биопсий кожи показаны в Таблице II . В 14 из 43 (32,6%) случаев первая биопсия была диагностической для МФ.

Все биопсии показали некоторую степень эпидермотропизма и, в меньшей степени, в большинстве случаев 28/43 (65,1%). Микроабсцессы Pautrier присутствовали в 16/43 (37,2%), а базальное выравнивание наблюдали в 17/43 (39,5%) случаях. Во всех первичных биопсиях инфильтрат состоял из плеоморфных лимфоцитов малого и среднего размера с небольшим количеством клеток большего размера или без них (<10%).При последовательной биопсии у 2 пациентов развилась крупноклеточная трансформация. В 28 случаях (65,1%) был выявлен поверхностный дермальный инфильтрат, а в оставшихся 15 (34,9%) - более глубокий дермальный инфильтрат. Средняя толщина инфильтрата составила 0,74 мм (диапазон 0,12–2,8 мм). Инфильтратный образец инфильтрации был полосообразным в 10 случаях, периваскулярным в 8 случаях и сочетанием того и другого в 25 биоптатах. В большинстве случаев (83,7%) наблюдалась низкая или умеренная плотность инфильтрата. В семи случаях (16,3%) при первичной биопсии был обнаружен плотный инфильтрат.Фолликулярный эпителиотропизм / экзоцитоз наблюдался в 11 из 16 случаев. В 27 случаях фолликулотропизм не удалось оценить из-за отсутствия волосяных фолликулов. Первоначальные гистологические диагнозы первой биопсии кожи в регионе Зеландия были распределены как MF (27,9%), подозрительные на MF (16,3%), неспецифический дерматит (37,2%), атипичная лимфоцитарная инфильтрация (9,3%), парапсориаз на бляшках ( 2,3%), лимфоматоидный папулез (2,3%) и каплевидный псориаз (4,7%).

Таблица II. Гистопатологические характеристики в первой доступной биопсии 43 пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари в регионе Зеландия

Результаты иммуногистохимии

Иммуногистохимическое окрашивание выявило в 15/15 (100%) испытанных случаях фенотип Т-хелперов с CD4 ⁺ / CD8 ^—.Маркер Т-лимфоцитов CD3 сохранялся в 40/40 (100%) испытанных случаях; однако частичная потеря CD5 ⁺ и CD7 ⁺ наблюдалась в 1/15 (6,7%) и 6/8 (75%) протестированных случаях, соответственно. В-клетки присутствовали в 20/20 (100%) испытанных случаях (диапазон 10–30% инфильтрата). Один случай показал высокую степень (> 75%) клеток CD20 ⁺ . Эти В-клетки были как диффузно распределенными, так и / или наблюдались в небольших узелковых инфильтратах в дерме. Рассеянные клетки CD30 ⁺ наблюдались в 13/14 (92.9%) проверенных случаев, все с процентным соотношением ниже 50%. Скорость пролиферации, обозначенная Ki-67, в тестируемых случаях составляла ≤ 50% ( n = 7).

Результаты клональности Т-клеточного рецептора

Это исследование было проведено ретроспективно, и данные о реаранжировке гена TCR были доступны только у 21 из 43 (48,8%) пациентов. Клональность TCR была обнаружена у 20 пациентов, причем у одного пациента результат был неубедительным.

Выживаемость без прогрессирования между стадией IA и IB

ВБП сравнивали между пациентами на стадиях IA и IB.ВБП определяли как время до первого прогрессирования заболевания (> IIA) или смерти из-за МФ. Среднее время до прогрессирования заболевания составляло 8,0 лет для всех пациентов на стадии IA или IB. Риск прогрессирования заболевания был значительно выше для стадии IB по сравнению со стадией IA ( p = 0,01) ( рис. 2 ). В течение общего периода наблюдения 27,8% (5/18) пациентов со стадией IA и 71,4% (10/14) со стадией IB прогрессировали до более высокой стадии заболевания, чем IIA.

Рис. 2. Кривая Каплана – Мейера для выживаемости без прогрессирования (ВБП) для стадий IA ( n = 18) и IB ( n = 14) в исследуемой когорте. * Лог-ранговый тест.

Это первое датское исследование, в котором описаны пациенты с МФ и СС от начальной биопсии до окончательного наблюдения в одном центре. Средний возраст пациентов в этом исследовании составлял 64,3 года, что немного выше, чем сообщалось ранее (12, 13). Кроме того, текущее исследование выявило несколько более высокую распространенность женщин с диагнозом МФ по сравнению с большинством эпидемиологических отчетов, в которых утверждается преобладание мужчин (12, 14, 15). В соответствии с аналогичным исследованием из Швеции, среднее время от начала кожного заболевания до установления диагноза МФ составило 4.4 года. Аналогичным образом, распределение клинических стадий при первоначальном диагнозе МФ было довольно сходным (16). Удивительно, но 43% когорты нашего исследования достигли более высокой стадии заболевания. Это противоречит аналогичным исследованиям, в которых прогрессирование заболевания сообщается примерно у одной трети пациентов (13, 16, 17). Крупное исследование, проведенное в США, показало, что только 11,6% их пациентов прогрессировали до более высокой стадии заболевания (12). В Дании все биопсии при диагностическом обследовании и наблюдении за пациентами регистрируются в Национальном патологическом регистре (Patobank).Кроме того, медицинские записи доступны для врачей, занимающихся ведением пациентов и клиническим прогрессом, например развитие опухоли регистрируется в медицинской документации, но, к сожалению, не всегда проводится биопсия. В соответствии с этим в медицинский журнал может быть занесена ложная МП стадии опухоли. Кроме того, любые вариации в числах имеют огромное влияние на нашу небольшую когорту исследователей. У 2 пациентов дата прогрессирования заболевания отсутствовала, что могло привести к небольшому увеличению процента прогрессирования в нашей когорте.В настоящее время нет единого определения прогрессирования заболевания при CTCL (18, 19).

Как и ожидалось, время до прогрессирования заболевания в текущем исследовании было меньше у пациентов на стадии IB, чем у пациентов IA. Это отражает предыдущие наблюдения, согласно которым риск прогрессирования заболевания связан с тяжестью начальной стадии заболевания (14, 15). Клинические прогностические факторы, такие как возраст, пол пациента, внекожное заболевание, Т-классификация, трансформация крупных клеток и повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) на момент постановки диагноза, рассматриваются и подтверждаются как прогностические факторы (12, 14, 15).К сожалению, у большинства наших пациентов уровни ЛДГ в сыворотке не измерялись при диагностике, и поэтому нельзя было сделать никаких выводов относительно ЛДГ на момент постановки диагноза. На момент постановки диагноза ни у одного из пациентов не было крупноклеточной трансформации. Недавно опубликованное исследование Lindahl et al. (20) определили классификатор miRNA как эффективный прогностический инструмент для выявления пациентов с ранней стадией MF с риском прогрессирования. Более того, Wehkamp et al. (21) продемонстрировали, что клинически определенные подгруппы MF демонстрируют различные гистологические особенности при начальной биопсии.Пациенты с более поздним прогрессированием до более высокой стадии заболевания, по-видимому, имеют более плотные и глубокие инфильтраты с более высоким индексом пролиферации и большим количеством крупных клеток. Однако влияние на индивидуальный прогноз, основанное только на гистопатологическом анализе, кажется ограниченным.

Наиболее частым гистопатологическим диагнозом, предшествующим МФ в нашей когорте исследования, был неспецифический дерматит и атипичная лимфоцитарная инфильтрация. У одного пациента изначально был диагностирован парапсориаз на бляшках, а у другого — лимфоматоидный папулез.Предыдущие исследования показали, что парапсориаз на бляшках может развиться в МФ (22), а лимфоматоидный папулез связан с более высоким риском развития МФ (23). Диагностика раннего МФ может быть очень сложной задачей как для клиницистов, так и для патологов, и точный диагноз зависит от конкретных знаний и многолетнего опыта с обеих сторон.

Гистопатологические диагностические критерии раннего МФ были определены Kerl & Kresbach (24) и Sanchez & Ackerman (25) и были подтверждены и уточнены в нескольких последующих более крупных исследованиях (26–28).Эпидермотропизм считается гистопатологическим признаком МФ и сообщается в> 75% случаев МФ (5, 26, 27). В нашем исследовании некоторая степень эпидермотропизма наблюдалась во всех случаях, и микроабсцессы Потрие наблюдались в 37,2% вместе с базальным выравниванием лимфоцитов в 39,5%. Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями (26, 28). В большинстве случаев дермальный инфильтрат состоял из поверхностного лимфогистиоцитарного инфильтрата, состоящего из лимфоцитов малого и среднего размера с фенотипом Т-хелперов (CD4 ⁺ / CD8 ^— ).Плотность инфильтрата была от легкой до умеренной, и более чем в половине случаев картина была как ленточной, так и периваскулярной. Этот образец инфильтрата при первой биопсии согласуется с предыдущими результатами первоначальных биопсий пациентов с МФ (21). Почти в 60% биопсий присутствовал спонгиоз в той или иной степени. В случаях со спонгиозом в сочетании с незначительной степенью эпидермотропизма и отсутствием микроабсцессов Путрие первичный патологоанатом ставит диагноз неуточненного дерматита, который является хорошо известным феноменом при диагностике ранней стадии МФ (5, 29).Большинство пациентов с кожными симптомами, напоминающими дерматит, часто лечатся местными стероидами, а биопсия берется при неудаче лечения. Местные стероиды ослабляют воспаление, тем самым в некоторой степени затемняя гистологические данные на ранней стадии МФ. Лечение первой линии в нашей когорте состояло из 42% пациентов, получавших только местные стероиды или в комбинации с PUVA или UVB. Это соответствует согласованным рекомендациям EORTC по лечению MF / SS на ранних стадиях заболевания (30).Хотя ПУВА использовалась в качестве терапии первой линии только у одного пациента, чуть более половины (56%) пациентов в конечном итоге получили ПУВА. Риск развития PUVA-ассоциированного рака кожи, особенно немеланомного рака кожи (NMSC), в первую очередь исследовался у пациентов с псориазом (31). Результаты указывают на повышенный риск NMSC (в основном SCC) у пациентов, подвергшихся воздействию высоких доз PUVA (31). Кроме того, в исследованиях, проведенных в США, но не в Европе, сообщалось о повышенном риске меланомы у пациентов с псориазом, принимающих PUVA (31).В нашей когорте 6 пациентов имели NMSC как вторичную злокачественную опухоль, и ни у одного из них не развилась меланома в течение периода наблюдения. BCC и SCC были наиболее частыми вторичными злокачественными новообразованиями, и у 4 пациентов в конечном итоге развился NMSC в регионах, обработанных фототерапией. Хотя у 37,2% когорты нашего исследования была диагностирована вторичная злокачественная опухоль, это было, как и ожидалось, в этой когорте стареющих пациентов и не превышало уровень заболеваемости раком в этот период в фоновой популяции (32).

Хотя это первое датское исследование, в котором полностью рассматриваются клинические, эпидемиологические и гистологические данные у пациентов с МФ и СС, существуют определенные ограничения, на которые следует обратить внимание.Это исследование состоит из ретроспективных данных, основанных на небольшой когорте исследователей из ограниченной географической области, и не может быть распространено на другие группы населения. Таким образом, эти результаты подтверждают предыдущие выводы и проблемы, с которыми сталкиваются как клиницисты, так и патологи при работе с пациентами с CTCL. Представления MF и SS являются неоднородными и могут имитировать различные воспалительные кожные заболевания, что приводит к поздней диагностике, отложенным терапевтическим вмешательствам и необходимости будущих исследований диагностических и прогностических биомаркеров.

отделения патологии (Нествед, Дания) получила высокую оценку. Авторы также хотели бы поблагодарить Питера Лерша за критическую вычитку перед отправкой.

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

1. Wilcox RA. Кожная Т-клеточная лимфома: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении 2016 г.. Am J Hematol 2016; 91: 151–165.
   См. Статью Google Scholar
2. Кемпф В., Черрони Л., Яффе Е.С., Свердлов С.Х., Берти Е., Виллемзе Р. и др.Обновление 2018 г. классификации ВОЗ-EORTC для первичных кожных лимфом. Кровь 2019; 133: 1703–1714.
   См. Статью Google Scholar
3. Girardi M, Heald PW, Wilson LD. Патогенез грибовидного микоза. N Engl J Med 2004; 350: 1978–1988.
   Просмотреть статью Google Scholar
4. Нашан Д., Фаулхабер Д. Штендер С., Люгер Т.А., Штадлер Р. Грибовидный микоз: дерматологический маскарад. Br J Dermatol 2006; 156: 1–10.
   Просмотреть статью Google Scholar
5. Massone C, Kodama K, Kerl H, Cerroni L.Гистопатологические особенности ранних (пятнистых) поражений грибовидного микоза. Am J Surg Pathol 2005; 29: 550–560.
   Просмотреть статью Google Scholar
6. Каш Н., Массоне С., Финк-Пучс Р., Серрони Л. Фенотипические вариации в различных поражениях грибовидного микоза, взятые при биопсии в течение короткого периода времени у одного и того же пациента. Am J Dermatopathol 2016; 38: 541–545.
   Просмотреть статью Google Scholar
7. Сков А.Г., Гнядецки Р. Задержки в гистопатологической диагностике грибовидного микоза.Acta Derm Venereol 2015; 95: 472–475.
   Просмотреть статью Google Scholar
8. Пимпинелли Н., Олсен Э.А., Сантуччи М., Вондерхайд Э., Хаффнер А.С., Стивенс С. и др. Определение ранних грибовидных микозов. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 1053–1063.
   Просмотреть статью Google Scholar
9. Вандергриф Т., Незафати К.А., Суза Дж., Караи Л., Сангинетти А., Хайнан Л.С. и др. Определение ранних грибовидных микозов: проверка диагностического алгоритма, предложенного Международным обществом кожных лимфом.Дж. Кутан Патол 2015; 42: 318–328.
   См. Статью Google Scholar
10. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R, et al. Изменения в постановке и классификации грибовидного микоза и синдрома Сезари: предложение Международного общества кожных лимфом (ISCL) и целевой группы по кожным лимфомам Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC). Кровь 2007; 110: 1713–1722.
    См. Статью Google Scholar
11. van Dongen JJM, Langerak AW, Brüggemann M, Evans PAS, Hummel M, Lavender FL, et al.Дизайн и стандартизация праймеров и протоколов ПЦР для обнаружения рекомбинаций гена клонального иммуноглобулина и Т-клеточного рецептора при подозрительных лимфопролиферациях: отчет о совместных действиях BIOMED-2 BMh5-CT98-3936. Leukemia 2003; 17: 2257–2317.
    См. Статью Google Scholar
12. Talpur R, Singh L, Daulat S, Liu P, Seyfer S, Trynosky T, et al. Отдаленные результаты лечения 1263 пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари с 1982 по 2009 гг. Clin Cancer Res 2012; 18: 5051–5060.
    Просмотреть статью Google Scholar
13. Десаи М., Лю С., Паркер С. Клинические характеристики, прогностические факторы и выживаемость 393 пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари на юго-востоке США: когорта из одного учреждения. J Am Acad Dermatol 2015; 72: 276–285.
    Просмотреть статью Google Scholar
14. Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, Varghese A, Hoppe RT. Отдаленный исход 525 пациентов с грибовидным микозом и синдромом Сезари: клинические прогностические факторы и риск прогрессирования заболевания.Arch Dermatol 2003; 139: 857–866.
    Просмотреть статью Google Scholar
15. Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, Mitchell TJ, Cox M, Ferreira S, et al. Результаты выживаемости и прогностические факторы при грибовидном микозе / синдроме Сезари: проверка пересмотренного предложения Международного общества кожных лимфом / Европейской организации по исследованию и лечению рака. J Clin Oncol 2010; 28: 4730–4739.
    Просмотреть статью Google Scholar
16. Eklund Y, Aronsson A, Schmidtchen A, Relander T.Грибовидный микоз: ретроспективное исследование 44 случаев заболевания в Швеции. Acta Derm Venereol 2016; 96: 669–673.
    Просмотреть статью Google Scholar
17. Вирмани П., Левин Л., Мысковски П.Л., Флорес Е., Маркетти М.А., Лукас А.С. и др. Клинический исход и прогноз молодых больных грибовидным микозом. Педиатр Дерматол 2017; 34: 547–553.
    См. Статью Google Scholar
18. Olsen EA, Whittaker S, Kim YH, Duvic M, Miles Prince H, Lessin SR, et al. Клинические конечные точки и критерии ответа при грибовидном микозе и синдроме Сезари: согласованное заявление Международного общества кожных лимфом, Консорциума кожных лимфом США и Целевой группы по кожным лимфомам Европейской организации по исследованию и лечению рака.J Clin Oncol 2011; 29: 2598–2607.
    См. Статью Google Scholar
19. Quaglino P, Pimpinelli N, Berti E, Calzavara-Pinton P, Alfonso Lombardo G, Rupoli S, et al. Тенденции развития болезни у пациентов с классическим грибовидным микозом имеют тенденцию к прогрессированию с течением времени, клиническими путями и долгосрочными опасностями. Рак 2012; 118: 5830–5839.
    См. Статью Google Scholar
20. Lindahl LM, Besenbacher S, Rittig AH, Celis P, Willerslev-Olsen A, Gjerdrum LMR, et al. Прогностический классификатор miRNA при грибовидном микозе на ранней стадии: разработка и проверка в датском общенациональном исследовании.Кровь 2018; 131: 759–770.
    Просмотреть статью Google Scholar
21. Wehkamp U, Weichenthal M, Egberts F, Schwarz T., Klapper W., Oschlies I. Клинически определенные подгруппы грибовидных микозов демонстрируют различные гистопатологические особенности при начальной биопсии. Лимфома Лейка 2018; 59: 2871–2879.
    Просмотреть статью Google Scholar
22. Вакева Л., Сарна С., Вааласти А., Пуккала Е., Кариниеми А., Ранки А. Ретроспективное исследование вероятности превращения бляшек парапсориаза в грибовидный микоз.Acta Derm Venereol 2005; 85: 318–323.
    Просмотреть статью Google Scholar
23. Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, Heule F, Geerts ML, van Vloten WA, et al. Первичные и вторичные кожные лимфопролиферативные расстройства CD30 (+): отчет голландской группы кожных лимфом о данных долгосрочного наблюдения за 219 пациентами и руководящие принципы диагностики и лечения. Blood 2000; 95: 3653–3661.
    Просмотреть статью Google Scholar
24. Kerl H, Kresbach H. Lymphoretikuläre Hyperplasien und Neoplasien der Haut.В: Schnyder UW, ed. Spezielle Pathologische Anatomie. Берлин: Springer Verlag, 1979: с. 396–399.
    См. Статью Google Scholar
25. Sanchez JL, Ackerman AB. Патч стадия грибовидного микоза. Критерии гистологического диагноза. Am J Dermatopathol 1979; 1: 5–26.
    Просмотреть статью Google Scholar
26. Нараги З.С., Сейрафи Х, Валихани М., Фарнаги Ф., Кавуси С., Даулати Ю. Оценка гистологических критериев в диагностике грибкового микоза. Int J Dermatol 2003; 42: 45–52.
    См. Статью Google Scholar
27. Nickoloff BJ. Световая микроскопия 100 пациентов с грибовидным микозом на стадии пятен / бляшек. Am J Dermatopathol 1988; 10: 469–477.
    Просмотреть статью Google Scholar
28. Santucci M, Biggeri A, Feller AC, Massi D, Burg G. Эффективность гистологических критериев для диагностики ранних грибковых микозов. Am J Surg Pathol 2000; 24: 40-50.
    Просмотреть статью Google Scholar
29. Guitart J, Kennedy J, Ronan S, Chmiel JS, Hsiegh YC, Variakojis D.Гистологические критерии диагностики грибовидного микоза: предложение по системе оценок для стандартизации отчетов о патологии. Дж. Кутан Патол 2001; 28: 174–183.
    Просмотреть статью Google Scholar
30. Trautinger F, Eder J, Assaf C, Bagot M, Cozzio A, Dummer R, et al. Консенсусные рекомендации Европейской организации по исследованию и лечению рака по лечению грибовидного микоза / синдрома Сезари — обновление 2017 г. Eur J Cancer 2017; 77: 57–74.
    Просмотреть статью Google Scholar
31. Archier E, Devaux S, Castela E, Gallini A, Aubin F, Le Maître M, et al.Канцерогенные риски терапии псораленом УФ-А и узкополосной УФ-В терапии при хроническом псориазе бляшек: систематический обзор литературы. J Eur Acad Dermatology Venereol 2012; 26: 22–31.
    См. Статью Google Scholar
32. Cancer_Statistics_Region_Zealand_1990_2016. [Цитировано 19 февраля 2019 г.]. Доступно по адресу: http://www.esundhed.dk/sundhedsregistre/CAR/CAR01/Sider/Tabel.aspx.
    Просмотреть статью Google Scholar

Эффективность дополнительных альфа-адреноблокаторов на …

Введение

В последнее десятилетие мочекаменная болезнь стала обычным заболеванием, и это число продолжает расти. Распространенность камней в мочевых путях во всем мире в настоящее время колеблется от 2 до 20% с частотой рецидивов около 50%. Увеличение количества камней в мочевыводящих путях сопровождалось увеличением частоты эндоскопии мочевыводящих путей, одной из которых была ретроградная или антеградная уретерореноскопия, которая была показана для лечения камней в мочеточнике и почечных камней. ¹ По сравнению с процедурой экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии (ESWL), (URS) более предпочтительна, поскольку доказано, что она позволяет достичь более высоких показателей успеха за одну операцию. ^{2 , 3}

В недавней литературе рекомендуются дополнительные альфа-блокаторы для облегчения изгнания камней из мочеточника, уменьшения послеоперационных осложнений, улучшения переносимости стентов и уменьшения эпизодов колик, чтобы уменьшить необходимость повторного лечения вторичной процедуры. ¹

Настоящее исследование направлено на изучение эффективности дополнительных альфа-блокаторов для повышения эффективности процедуры URS при мочекаменной болезни. Проведя этот обзор и анализ, можно сделать определенный вывод об эффективности. Таким образом, врачи могут решить необходимость дополнительных альфа-адреноблокаторов.

Методы

Описание состояния

Эта проверка была проведена в соответствии с утверждениями «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализа» (PRISMA). ⁴ В этом исследовании была предпринята попытка улучшить эффективность терапии альфа-адреноблокаторами у пациентов с мочекаменной болезнью, перенесшей УРС, с параметрами частоты успеха. Таким образом, этот метаанализ включал исследования, в которых сравнивали альфа-адреноблокаторы в качестве дополнительной терапии с плацебо или отсутствием лекарств у пациентов, перенесших УРС. Ограничений по типу УРС пациентам не проводилось. Также не было ограничений по видам альфа-адреноблокаторов, назначаемых пациентам. Затем степень успеха определялась как частота отсутствия камней и общая частота послеоперационных осложнений.

Поиск в базе данных и проверка литературы

Мы провели поиск статей в четырех электронных базах данных (MEDLINE / Pubmed, CENTRAL / Cochrane, CINAHL / EBSCOHost и EMBASE / Elsevier). Расследование проводилось с 14 августа по 9 сентября 2020 года. PICOS использовались для отслеживания исследований и определения пригодности любых найденных нами. ⁵ Мы использовали определенные ключевые слова, адаптированные к каждой спецификации поисковой системы, в форме (послеоперационный ИЛИ дополнительный) И (альфа-блокатор ИЛИ тамсулозин ИЛИ альфа-адренергические антагонисты ИЛИ антагонисты альфа-адренорецепторов ИЛИ доксазозин ИЛИ теразозин ИЛИ альфузозин ИЛИ празозин) И (уретероскопия ИЛИ УРС ИЛИ уретерореноскопия ИЛИ ретроградная внутрипочечная хирургия) И камень мочеточника.Мы также просмотрели список литературы из нескольких обзоров, чтобы расширить поисковый охват исследования.

Выбор исследований

Выбор исследований проводился независимо и дублировался каждым автором с учетом критериев включения и исключения. Критерии включения в это исследование включали: 1) РКИ или квази-РКИ, совместимые с PICOS; 2) письменные статьи на английском / индонезийском языках; 3) Доступны полнотекстовые статьи; 4) Оцениваемый результат — это, по крайней мере, один из показателей послеоперационного отсутствия камней или общего количества осложнений; и 5) Опубликовано с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2020 г.

Не было ограничений по типу УРС и альфа-адреноблокаторов, назначаемых пациентам. Критерии исключения для этого исследования включали обзорные статьи, отчеты о случаях, серии случаев, редакционные письма, исследования на животных и / или исследования в процессе экспертной оценки (еще не опубликованы).

Решение об изучении права на участие принималось каждым автором самостоятельно. Любые разногласия разрешались путем обсуждения.

Извлечение данных и интересующий результат

Извлечение данных выполнялось каждым автором независимо и в двух экземплярах.Мы извлекли основные характеристики исследования, включая первого автора, местоположение, размер выборки и год публикации.

Следуя зависимым переменным в этом метаанализе, мы также извлекли исходные данные о пациентах и ​​послеоперационные данные, включая частоту отсутствия камней и общую частоту осложнений. Мы также отметили тип альфа-адреноблокатора и продолжительность введения альфа-адреноблокатора.

В этом исследовании изучалась эффективность дополнительных альфа-адреноблокаторов в увеличении эффективности УРС у пациентов с мочекаменной болезнью, разделенная на частоту отсутствия камней и общую частоту осложнений в форме относительного риска (ОР).Мы использовали таблицу непредвиденных обстоятельств 2 × 2 для получения RR каждого исследования и объединили общие RR с помощью приложения Review Manager 5.3. ⁶ Анализ с использованием модели случайных эффектов Дер-Симона и Лэрда был выполнен, когда была обнаружена высокая неоднородность.

Оценка качества исследования

Чтобы увидеть точность и изучить систематическую ошибку публикации, в этом метаанализе использовались воронкообразные диаграммы, которые также были созданы с помощью Review Manager 5.3. ⁶

Результаты

Выводы из литературы

Мы провели поиск в пяти электронных базах данных, используя определенные ключевые слова, адаптированные к каждой базе данных, чтобы повысить чувствительность и специфичность поиска.Всего было извлечено 520 исследований, 131 исследование было исключено из-за дублирования. Из 389 проверенных исследований 376 исследований были исключены из-за несвязанных тем и целей, в результате чего 13 исследований должны быть оценены на соответствие критериям отбора. Еще пять исследований были позже исключены из-за неподходящего дизайна исследования (n = 2) и обзорных статей (n = 3). Мы получили восемь исследований, которые были включены в качественный и количественный синтез. Сводная информация об идентификации и выборе исследования в соответствии с блок-схемой PRISMA Statement показана на Рисунке 1 и в Таблице 1.

Рис. 1. Блок-схема PRISMA с подробным описанием процесса и результатов идентификации, проверки и включения товаров.

Первоначальный поиск в базе данных дал 520 элементов, 389 из которых остались после повторной проверки. При просмотре аннотации было исключено еще 376 наименований. Восемь вопросов прошли полнотекстовую оценку и были включены как в качественный, так и в количественный синтез.

Таблица 1. Сводная информация об идентификации статьи и исключении из каждой базы данных.

Характеристики исследования

Три из восьми исследований, которые мы включили в это исследование, были многоцентровыми проспективными рандомизированными исследованиями. ^{7 , 8 , 9} В то время как остальные пять были одноцентровым проспективным рандомизированным исследованием. ^{1 , 3 , 10 , 11} Однако количество пациентов, включенных в пилотные исследования, существенно не различается между исследованиями. В целом, общее количество пациентов, включенных в этот мета-анализ, составило 913 пациентов.

Семь из восьми исследований давали альфа-адреноблокаторы до УРС, три из них давали тамсулозин 0.4 мг один раз в день в течение семи дней до операции. ^{1 , 8 , 10} В двух исследованиях альфа-адреноблокаторы вводили только один раз, за ​​день до операции. ^{3 , 9} Одно исследование давало силодозин 8 мг один раз в день в течение десяти дней до операции, ¹⁰ и еще одно исследование давало тамсулозин 0,4 мг один раз в день в течение 14 дней после операции. ¹¹ Бхаттар и др. . ¹² также рассматривали тамсулозин независимо и в комбинациях.Данные о характеристиках включенных исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2. Характеристики исследований, включенных в этот систематический обзор.

и др. . 2010. ¹⁰