Фазы менструационного цикла и гормоны: Фазы менструального цикла и гормоны

дисфункция яичников, нарушения менструального цикла

Описание

Комплекс тестов, помогающих в выявлении гормональных причин дисфункции репродуктивной системы у женщин (нарушения цикла, бесплодие).

Подготовка

Утром натощак. Дату проведения исследования уточнять у лечащего врача (обычно, на 6 — 7 день менструального цикла). Накануне исключить чрезмерные физические нагрузки, приём алкоголя, эмоциональные стрессы.

Содержание

В данный профиль входят следующие анализы:

Кортизол (Гидрокортизон)

Стероидный гормон коры надпочечников; наиболее активный из глюкокортикоидных гормонов.

Регулятор углеводного, белкового и жирового обмена. Кортизол вырабатывается пучковой зоной коры надпочечников под контролем АКТГ. В крови 75% кортизола связаны с кортикостероид-связывающим глобулином (транскортином), который синтезируется печенью. Еще 10% слабо связаны с альбумином. Кортизол метаболизируется в печени, период полураспада гормона составляет 80-110 минут, он фильтруется в почечных клубочках и удаляется с мочой.

Этот гормон играет ключевую роль в защитных реакциях организма на стресс. Он обладает катаболическим действием. Повышает концентрацию глюкозы в крови за счёт увеличения её синтеза и снижения утилизации на периферии (антагонист инсулина). Уменьшает образование и увеличивает расщепление жиров, способствуя гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. Кортизол обладает небольшой минералокортикоидной активностью, но при избыточном его образовании наблюдается задержка натрия в организме, отёки и гипокалиемия; формируется отрицательный баланс кальция. Кортизол потенцирует сосудосуживающее действие других гормонов, увеличивает диурез. Кортизол оказывает противовоспалительное действие и уменьшает гиперчувствительность организма к различным агентам, супрессивно действуя на клеточный и гуморальный иммунитет. Кортизол стабилизирует мембраны лизосом. Способствует уменьшению количества зозинофилов и лимфоцитов в крови при одновременном увеличении нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов.

Характерен суточный ритм секреции: максимум в утренние часы (6-8 часов), минимум — в вечерние (20 — 21 час). Секреция кортизола мало меняется с возрастом. При беременности наблюдается прогрессивный рост концентрации, связанный с повышением содержания транскортина: в поздние сроки беременности отмечают 2-5-кратное повышение. Может нарушаться суточный ритм выделения этого гормона. В случае частичного или полного блока в синтезе кортизола происходит повышение концентрации АКТГ и совокупной концентрации кортикоидов.

Пределы определения: 27,6 нмоль/л-6599,6 нмоль/л.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин)

Гликопротеидный гормон, стимулирующий образование и секрецию гормонов щитовидной железы.

Вырабатывается базофилами передней доли гипофиза под контролем тиреотропного гипоталамического рилизинг-фактора, а также соматостатина, биогенных аминов и тиреоидных гормонов. Усиливает васкуляризацию щитовидной железы. Увеличивает поступление йода из плазмы крови в клетки щитовидной железы, стимулирует синтез тиреоглобулина и выщепление из него Т3 и Т4, а также прямо стимулирует синтез указанных гормонов. Усиливает липолиз.

Между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная логарифмическая зависимость.

Для ТТГ характерны суточные колебания секреции: наивысших величин ТТГ крови достигает к 2 — 4 часам ночи, высокий уровень в крови определяется также в 6 — 8 часов утра, минимальные значения ТТГ приходятся на 17 — 18 часов вечера. Нормальный ритм секреции нарушается при бодрствовании ночью. Во время беременности концентрация гормона повышается. С возрастом концентрация ТТГ незначительно повышается, уменьшается количество выбросов гормона в ночное время.

Пределы определения: 0,0025 мЕд/л-100 мЕд/л.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

Гликопротеидный гонадотропный гормон гипофиза. Стимулятор развития семенных канальцев и сперматогенеза у мужчин и фолликулов у женщин.

Синтезируется базофильными клетками передней доли гипофиза под контролем гонадолиберина, половых гормонов и ингибина. ФСГ выбрасывается в кровь импульсами с интервалом в 1 — 4 часа. Концентрация гормона во время выброса в 1,5 — 2,5 раза превышает средний уровень; выброс длится около 15 минут. Наблюдаются сезонные колебания концентрации гормона в крови: летом уровень ФСГ у мужчин выше, чем в другие времена года.

У женщин ФСГ стимулирует образование фолликулов. Достижение критического уровня ФСГ приводит к овуляции. У мужчин в пубертатном периоде ФСГ запускает сперматогенез, и затем участвует в его поддержании. ФСГ является основным стимулятором роста семявыносящих канальцев. ФСГ увеличивает концентрацию тестостерона в плазме, обеспечивая тем самым процесс созревания сперматозоидов.

Важно соотношение ЛГ/ФСГ. В норме до менархе оно равно 1; через год после менархе — от 1 до 1,5; в периоде от двух лет после наступления менархе и до менопаузы — от 1,5 до 2.

Пределы определения: 0,05 мЕд/мл-750 мЕд/мл.

В связи с пульсирующим характером выделения ФСГ и ЛГ, при состояниях, приводящих к понижению уровня этих гормонов, может быть полезным исследование трех последовательных проб крови, через 30 минут каждую. При состояниях, связанных с повышенным уровнем ФСГ (как, например, при нарушениях функций половых желёз во время менопаузы), взятие одной пробы является адекватным.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

Гликопротеидный гонадотропный гормон. Синтезируется базофильными клетками передней доли гипофиза под влиянием рилизинг-факторов гипоталамуса.

У женщин стимулирует синтез эстрогенов; регулирует секрецию прогестерона и формирование жёлтого тела. Достижение критического уровня ЛГ приводит к овуляции и стимулирует синтез прогестерона в жёлтом теле. У мужчин, стимулируя образование глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), повышает проницаемость семенных канальцев для тестостерона. Тем самым увеличивается концентрация тестостерона в плазме крови, что способствует созреванию сперматозоидов. В свою очередь тестостерон повторно сдерживает выделение ЛГ. У мужчин уровень ЛГ увеличивается к 60 — 65 годам.

Выделение гормона носит пульсирующий характер и зависит у женщин от фазы овуляционного цикла. В пубертатном периоде уровень ЛГ повышается, приближаясь к значениям, характерным для взрослых. В менструальном цикле у женщин пик концентрации ЛГ приходится на овуляцию, после которой уровень гормона падает и держится всю лютеиновую фазу на более низких, чем в фолликулярной фазе, значениях. Во время беременности концентрация снижается. В период постменопаузы происходит повышение концентрации ЛГ, как и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). У женщин концентрация ЛГ в крови максимальна в промежуток от 12 до 24 часов перед овуляцией и удерживается в течение всего дня, достигая концентрации в 10 раз большей по сравнению с неовуляционным периодом.

Важно соотношение ЛГ/ФСГ. В норме до менархе оно равно 1; после года менархе — от 1 до 1,5; в периоде от двух лет после наступления менархе и до менопаузы — от 1,5 до 2.

Пределы определения: 0,09 мЕд/мл-1000 мЕд/мл.

Пролактин

Полипептидный гормон, стимулирующий пролиферацию молочной железы и секрецию молока.

Пролактин вырабатывается в передней доле гипофиза, небольшое количество синтезируется периферическими тканями. При беременности вырабатывается также в эндометрии. Во время беременности пролактин поддерживает существование жёлтого тела и выработку прогестерона, стимулирует рост и развитие молочных желёз и образование молока. Это один из гормонов, способствующих формированию полового поведения. Пролактин регулирует водно-солевой обмен, задерживая выделение воды и натрия почками, стимулирует всасывание кальция. В целом пролактин активирует анаболические процессы в организме. Среди других эффектов можно отметить стимуляцию роста волос. Пролактин оказывает также модулирующее воздействие на иммунную систему.

Суточная секреция пролактина имеет пульсирующий характер. Во время сна его уровень растет. После пробуждения концентрация пролактина резко уменьшается, достигая минимума в поздние утренние часы. После полудня уровень гормона нарастает. В отсутствие стресса, суточные колебания уровня находятся в пределах нормальных значений. Во время менструального цикла в лютеиновую фазу уровень пролактина выше, чем в фолликулиновую. С 8-й недели беременности уровень пролактина повышается, достигая пика к 20 — 25 неделе, затем снижается непосредственно перед родами и вновь увеличивается в период лактации.

Тест на присутствие макропролактина проводится в качестве дополнительного исследования к определению пролактина при выявлении повышенного уровня пролактина (по соответствующим рекомендациям — для всех пациентов с результатом пролактина > 700 мЕд/л). Пролактин может присутствовать в крови в разных молекулярных формах.

Макропролактин — это пролактин, связанный в иммунные комплексы с антителами, присутствующий в крови в варьирующих количествах. Он выводится из крови медленней, чем мономерный пролактин и может накапливаться в высокой концентрации. Эта форма пролактина обладает меньшей биоактивностью, пациенты с высоким содержанием макропролактина могут не иметь классических симптомов, характерных для повышения концентрации пролактина.

Результаты данного исследования следует учитывать при трактовке повышенных значений показателя пролактина, расхождении результатов исследования с общей клинической картиной, отсутствии воспроизводимости при проведении исследований в разных лабораториях. Обращаем внимание на то, что выполнение исследования на макропролактин не увеличивает стоимость определения пролактина. Выявление возможного значимого присутствия макропролактина в пробах гиперпролактинемических пациентов необходимо для исключения диагностических ошибок, необходимости назначения ненужных биохимических и рентгенологических исследований, а также предотвращения неадекватной лекарственной терапии или хирургического вмешательства.

Пределы определения: 12,6 мЕд/л-172200 мЕд/л.

Эстрадиол

Наиболее активный эстрогенный (женский) половой стероидный гормон.

У женщин вырабатывается в яичниках, в плаценте и в сетчатой зоне коры надпочечников под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пролактина. В небольших количествах эстрадиол образуется в ходе периферического преобразования тестостерона. У мужчин эстрадиол образуется в семенниках, в коре надпочечников, но большая часть — в периферических тканях за счёт преобразования тестостерона.

У женщин эстрадиол обеспечивает формирование половой системы по женскому типу, развитие женских вторичных половых признаков в пубертатном периоде, становление и регуляцию менструальной функции, развитие яйцеклетки, рост и развитие матки в течение беременности; отвечает за психофизиологические особенности полового поведения. Обеспечивает формирование подкожной жировой клетчатки по женскому типу. Снижая сопротивление сосудов матки, повышает в ней кровоток и стимулирует гиперплазию эндометрия. Овуляция наступает через 24 — 36 часов после возникновения надпорогового уровня эстрадиола. Необходимым условием осуществления эффектов эстрадиола является правильное соотношение с уровнем тестостерона. Эстрадиол обладает анаболическим действием, усиливает обмен костной ткани и ускоряет созревание костей скелета. Способствует задержке натрия и воды в организме. Снижает уровень холестерина и повышает свёртывающую активность крови. Эстрадиол влияет на выделение нейротрансмиттеров, способствуя повышению нервного напряжения, раздражительности.

Суточные колебания концентрации эстрадиола в сыворотке связаны с ритмом секреции ЛГ (лютеинизирующего гормона): максимум приходится на период с 15 до 18 часов, а минимум — между 24 и 2 ч. У мужчин уровень эстрадиола прогрессивно увеличивается, у мальчиков увеличение происходит в меньшей степени. У женщин детородного возраста уровень эстрадиола в сыворотке крови и плазме зависит от фазы менструального цикла. В начале цикла концентрация эстрадиола медленно возрастает. Наиболее высокий уровень эстрадиола отмечается в позднюю фолликулярную фазу. После овуляции уровень гормона снижается, возникает второй, меньший по амплитуде, подъём. Затем наступает спад концентрации гормона, продолжающийся до конца лютеиновой фазы. Во время беременности концентрация эстрадиола в сыворотке и плазме нарастает к моменту родов, а после родов она возвращается к норме на 4-й день. С возрастом у женщин наблюдается снижение концентрации эстрадиола. В постменопаузу концентрация эстрадиола снижается до уровня, наблюдаемого у мужчин.

Пределы определения: 37.0 пмоль/л-40370 пмоль/л.

Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-S04)

Андрогенный гормон надпочечников.

Вырабатывается в коре надпочечников. Уровень этого гормона является адекватным показателем андроген-синтетической активности надпочечников. Гормон обладает лишь слабым андрогенным действием, однако, в процессе его метаболизма в периферических тканях образуются тестостерон и дигидротестостерон. Не обнаруживает заметных суточных колебаний и имеет низкую скорость клиренса.

Во время беременности вырабатывается корой надпочечников матери и плода и служит предшественником для синтеза эстрогенов плаценты. Его уровень повышается к периоду полового созревания, а затем плавно снижается по мере выхода человека из репродуктивного возраста. Во время беременности уровень этого гормона также снижается.

Определение ДЭА-SO4 заменяет определение 17-КС в моче при оценке выработки надпочечниками андрогенов. В яичниках синтеза ДЭА-сульфата не происходит (поэтому тест применяется для определения источника гиперандрогенемии в организме женщины).

Пределы определения: 0,08-81,42 мкмоль/л..

Тестостерон

Стероидный андрогенный гормон, обуславливающий развитие вторичных половых признаков, половое созревание и нормальную половую функцию.

У мужчин основная часть синтезируется в яичке; меньшее количество — клетками сетчатого слоя коры надпочечников и при трансформации из предшественников в периферических тканях. У женщин тестостерон образуется в процессе периферической трансформации, а также при синтезе в клетках внутренней оболочки фолликула яичников и сетчатого слоя коры надпочечников.

Тестостерон оказывает анаболические эффекты на мышечную ткань, способствует созреванию костной ткани, стимулирует образование кожного сала железами кожи, участвует в регуляции синтеза липопротеидов печенью, модулирует синтез b-эндорфинов («гормонов радости»), инсулина. У мужчин обеспечивает формирование половой системы по мужскому типу, развитие мужских вторичных половых признаков в пубертатном периоде, активирует половое влечение, сперматогенез и потенцию, отвечает за психофизиологические особенности полового поведения. У женщин участвует в механизме регрессии фолликула в яичниках и в регуляции уровня гонадотропных гормонов гипофиза.

У мужчин уровень тестостерона повышается в пубертатном периоде и сохраняется на высоком уровне, в среднем, до 60 лет. Уровень гормона в плазме крови колеблется в течение суток. Максимум концентрации наблюдается в утренние часы, минимум — в вечерние. Осенью концентрация тестостерона повышается. У женщин максимальная концентрация тестостерона определяется в лютеиновой фазе и в период овуляции. У беременных женщин концентрация тестостерона нарастает к III триместру, превышая почти в 3 раза концентрацию у небеременных женщин. В период менопаузы концентрация тестостерона снижается.

Пределы определения: 0,15 нмоль/л-120 нмоль/л.

Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)

Белок плазмы крови, участвующий в связывании и транспорте половых гормонов.

Имеется несколько синонимов названия этого белка: секс-стероид связывающий глобулин, андроген-связывающий глобулин, половой стероид-связывающий глобулин, sex hormone-binding globulin. Этот гликопротеин, синтезирующийся в печени; молекулярный вес его около 80000 — 100000 дальтон, молекула имеет 1 связывающий участок для стероидных гормонов. ГСПГ связывает тестостерон и 5-дигидротестостерон с высоким сродством и эстрадиол несколько слабее.

Тестостерон циркулирует преимущественно в виде связанного с ГСПГ, в меньшей степени с альбумином и кортизол-связывающим глобулином. Поскольку вариации содержания белков-переносчиков могут влиять на концентрацию тестостерона в циркуляции, содержание ГСПГ обычно определяют в дополнение к измерению общего тестостерона. Уровень синтеза ГСПГ в печени зависит от половых гормонов: эстрогены увеличивают, а андрогены снижают его продукцию. Поэтому содержание ГСПГ у женщин почти вдвое выше, чем у мужчин. При снижении продукции эстрадиола общее содержание гормона и концентрация свободного гормона в крови снижаются параллельно.

При снижении продукции андрогенов увеличение продукции ГСПГ обуславливает сохранение на постоянном уровне общего тестостерона, хотя концентрация свободного гормона снижается. Поэтому уровень общего тестостерона плазмы может быть парадоксально нормальным при ранних стадиях тестикулярных заболеваний. Сниженные уровни ГСПГ часто находят при гирсутизме, acne vulgaris и синдроме поликистозных яичников. При гирсутизме описывают снижение ГСПГ примерно у 30% обследованных женщин.

Уровень ГСПГ на поздних стадиях беременности или после введения эстрогенов может быть существенно увеличен. Введение андрогенов часто сочетается со сниженным уровнем ГСПГ. Индекс свободного тестостерона (Free androgen index, FAI), рассчитывающийся как отношение общего тестостерона к ГСПГ в %, коррелирует с содержанием биологически доступного свободного тестостерона и применяется в качестве полезного индикатора патологического статуса андрогенов.

После 60 лет содержание ГСПГ растёт примерно на 1,2% в год, таким образом, с возрастом уровень биологически доступного тестостерона снижается в большей степени, чем уровень общего тестостерона.

17-ОН прогестерон (17-ОП)

17-ОН прогестерон — промежуточный продукт синтеза кортизола в надпочечниках.

17-ОН-прогестерон (17-гидроксипрогестерон) — стероид, продуцирующийся в надпочечниках, половых железах и плаценте, продукт метаболических превращений прогестерона и 17-гидроксипрегненолона. В надпочечниках 17-ОН-прогестерон (при участии 21-гидроксилазы и 11-b-гидроксилазы) далее превращается в кортизол. Как в надпочечниках, так и в яичниках 17-ОН-прогестерон может также превращаться (при действии 17-20-лиазы) в андростендион — предшественник тестостерона и эстрадиола.

Для 17-ОН-прогестерона характерны АКТГ-зависимые суточные колебания (аналогично кортизолу, максимальные значения выявляются утром, минимальные ночью). У женщин образование 17-ОН-прогестерона в яичниках колеблется в течение менструального цикла. За день до пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) наблюдается значительный подъем 17-ОН-прогестерона, затем следует пик, который совпадает с пиком ЛГ в середине цикла, после этого наступает кратковременное понижение, сменяющееся подъёмом, коррелирующим с уровнем эстрадиола и прогестерона. Содержание 17-ОН-прогестерона увеличивается во время беременности. Уровни 17-ОН-прогестерона зависят от возраста: высокие значения наблюдаются в течение фетального периода и сразу после рождения (у недоношенных новорожденных концентрации 17-ОН-прогестерона относительно выше). В течение первой недели жизни уровни 17-ОН-прогестерона падают и остаются постоянно низкими в детстве, прогрессивно повышаются в период половой зрелости, достигая концентрации взрослых.

Дефицит ферментов, участвующих в синтезе стероидов (в 90% случаев это дефицит 21-гидроксилазы), вызывает снижение уровня кортизола и альдостерона и накопление промежуточных продуктов, к которым относится 17-ОН-прогестерон. Снижение уровня кортизола по механизмам обратной связи вызывает усиленную продукцию АКТГ, что, в свою очередь вызывает усиление продукции молекул предшественников, а также андростендиона, поскольку ход синтеза смещается («шунтируется») в направлении этого, не блокированного пути метаболизма. Андростендион в тканях превращается в активный андроген — тестостерон. Определение 17-ОН-прогестерона (базального и АКТГ-стимулированного уровня) преимущественно используется в диагностике различных форм дефицита 21-гидроксилазы и мониторинге пациентов с врождённой гиперплазией надпочечников (врождённый адреногенитальный синдром).

Врождённая гиперплазия надпочечников — генетически обусловленное, аутосомно-рецессивное заболевание, которое развивается в большинстве случаев вследствие дефицита 21-гидроксилазы, а также вследствие дефицита других ферментов, участвующих в синтезе стероидов. Дефицит ферментов может быть разной степени выраженности. При врождённой гиперплазии надпочечников в младенческом периоде развивается вирилизации вследствие повышения продукции андрогенов надпочечниками, нарушение синтеза альдостерона при этом может частично компенсироваться активацией регуляторных механизмов. В более тяжёлых случаях дефицит 21-гидроксилазы вызывает глубокое нарушение синтеза стероидов, уровень альдостерона снижен, потеря солей потенциально опасна для жизни. Частичный дефицит ферментов, наблюдающийся у взрослых, может также иметь наследственный характер, но он первоначально незначительный, не проявляющийся клинически («скрытый»). Дефект синтеза ферментов может прогрессировать с возрастом или под воздействием патологических факторов и вызывать функциональные и морфологические изменения в надпочечниках, сходные с врождённым синдромом. Это вызывает нарушения в половом развитии в препубертатном периоде, а также может быть причиной гирсутизма, нарушений цикла и бесплодия у женщин в постпубертате.

Пределы определения: 0,1 нмоль/л-606 нмоль/л.

По материалам сайта Инвитро

Нормальный менструальный цикл и контроль овуляции — Endotext

РЕЗЮМЕ

Менструация — это циклическое, упорядоченное отслаивание слизистой оболочки матки в ответ на взаимодействие гормонов, вырабатываемых гипоталамусом, гипофизом и яичниками. Менструальный цикл можно разделить на две фазы: (1) фолликулярная или пролиферативная фаза и (2) лютеиновая или секреторная фаза. Продолжительность менструального цикла — это количество дней между первым днем ​​менструального кровотечения одного цикла до начала менструации следующего цикла.Средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней, при этом наибольшая продолжительность цикла составляет от 25 до 30 дней (1-3. Пациентов, у которых менструальные циклы происходят с интервалами менее 21 дня, называют полименореями, тогда как пациентов, у которых продолжительность менструального цикла превышает 35 дней называются олигоменорее. Типичный объем крови, теряемой во время менструации, составляет примерно 30 мл (4). Любое количество, превышающее 80 мл, считается ненормальным (4). Менструальный цикл обычно наиболее нерегулярен в периоды репродуктивной жизни ( менархе и менопауза) из-за ановуляции и недостаточного развития фолликулов (5-7).Лютеиновая фаза цикла относительно постоянна у всех женщин и длится 14 дней. Вариабельность продолжительности цикла обычно зависит от продолжительности фолликулярной фазы цикла, которая может составлять от 10 до 16 дней. Для полного освещения этой и связанных тем посетите www.endotext.org.

ОБЩАЯ ФАЗА ()

Рис. 1.

Гормональная, яичниковая, эндометриальная и базальная изменения температуры тела и взаимосвязи в течение нормального менструального цикла.

(Из Carr BR, Wilson JD. Заболевания яичников и женских половых путей. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 11th ed. New York: McGraw-Hill , 1987: 1818-1837.

Фолликулярная фаза начинается с первого дня менструации до овуляции. Более низкие температуры на диаграмме базальной температуры тела и, что более важно, развитие фолликулов яичников характеризуют эту фазу. Фолликулогенез начинается в последний день. несколько дней предыдущего менструального цикла до высвобождения зрелого фолликула при овуляции.

Снижение продукции стероидов желтым телом и резкое падение ингибина А позволяет фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) повышаться в течение последних нескольких дней менструального цикла () (8). Другой фактор, влияющий на уровень ФСГ в поздней лютеиновой фазе, связан с увеличением пульсирующей секреции гонадолиберина, вторичным по отношению к снижению уровней как эстрадиола, так и прогестерона (9). Это повышение уровня ФСГ позволяет задействовать когорту фолликулов яичников в каждом яичнике, один из которых предназначен для овуляции во время следующего менструального цикла.Как только наступает менструация, уровень ФСГ начинает снижаться из-за отрицательной обратной связи эстрогена и отрицательных эффектов ингибина B, вырабатываемого развивающимся фолликулом (8, 10-12). ФСГ активирует фермент ароматазу в клетках гранулезы, который превращает андрогены в эстроген. Снижение уровня ФСГ приводит к образованию более андрогенного микроокружения внутри фолликулов, прилегающих к растущему доминантному фолликулу. Кроме того, клетки гранулезы растущего фолликула секретируют различные пептиды, которые могут играть аутокринную / паракринную роль в подавлении развития соседних фолликулов.

Рисунок 2.

Уровень ингибина изменяется на протяжении менструального цикла.

Ингибин B доминирует в фолликулярной фазе цикла, в то время как ингибин A доминирует в лютеиновой фазе.

Развитие доминантного фолликула было описано в три этапа: (1) рекрутирование, (2) отбор и (3) доминирование (). Этап набора происходит с 1 по 4 день менструального цикла. На этой стадии ФСГ приводит к привлечению когорты фолликулов из пула непролиферирующих фолликулов.Между 5 и 7 днями цикла происходит отбор фолликула, при котором только один фолликул выбирается из когорты рекрутированных фолликулов для овуляции, а остальные фолликулы подвергаются атрезии. Считается, что антимюллеров гормон (АМГ), продукт гранулезных клеток, играет роль в отборе доминантного фолликула (13, 14). К 8 дню цикла один фолликул проявляет свое доминирование, способствуя собственному росту и подавляя созревание других фолликулов яичников, становясь, таким образом, доминирующим фолликулом.

Рисунок 3.

Динамика набора, отбора и овуляции доминантного фолликула яичника (DF) с началом атрезии среди других фолликулов когорты (N-1).

(Из Hodgen GD. Доминантный фолликул яичника. Fertil Steril 1982; 38: 281-300).

Во время фолликулярной фазы уровень эстрадиола в сыворотке повышается параллельно с увеличением размера фолликула, а также с увеличением количества клеток гранулезы. Рецепторы ФСГ существуют исключительно на мембранах гранулезных клеток.Повышение уровня ФСГ во время поздней лютеиновой фазы приводит к увеличению количества рецепторов ФСГ и, в конечном итоге, к увеличению секреции эстрадиола клетками гранулезы. Важно отметить, что увеличение количества рецепторов ФСГ происходит из-за увеличения популяции клеток гранулезы, а не из-за увеличения концентрации рецепторов ФСГ на клетку гранулезы. Каждая гранулезная клетка имеет примерно 1500 рецепторов ФСГ на вторичной стадии развития фолликулов, и количество рецепторов ФСГ остается относительно постоянным до конца развития (15).Повышение секреции эстрадиола, по-видимому, увеличивает общее количество рецепторов эстрадиола на клетках гранулезы (16). В присутствии эстрадиола ФСГ стимулирует образование рецепторов ЛГ на клетках гранулезы, обеспечивая секрецию небольших количеств прогестерона и 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР), которые могут оказывать положительную обратную связь на гипофиз, примированный эстрогеном, для увеличения лютеинизирующего гормона. (LH) выпуск (17). ФСГ также стимулирует несколько стероидогенных ферментов, включая ароматазу и 3β-гидроксистероиддегидрогеназу (3β-HSD) (18, 19).В представлены показатели выработки половых стероидов во время фолликулярной фазы, лютеиновой фазы и во время овуляции.

Таблица 1.

Скорость выработки половых стероидов у женщин на разных этапах менструального цикла

Просмотр в собственном окне

от Baird DT.Фрейзер И.С. Скорость продуцирования крови и секреции яичниками эсуадиола-17β и эстрона у женщин на протяжении менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab 38: l009-1017. 1974. @ The Endocrine Society.

*

Значения выражены в миллиграммах или микрограммах за 24 часа.

В отличие от клеток гранулезы, рецепторы ЛГ расположены на клетках теки на всех стадиях менструального цикла. ЛГ в основном стимулирует выработку андростендиона и, в меньшей степени, выработку тестостерона в клетках теки.У человека андростендион затем транспортируется к клеткам гранулезы, где он ароматизируется до эстрона и, наконец, превращается в эстрадиол 17-β-гидроксистероиддегидрогеназой типа I. Это известно как гипотеза двухклеточной и двухгонадотропной регуляции эстрогена. синтез в яичнике человека ().

Рисунок 4.

Гипотеза двух клеток и двух гонадотропинов регуляции синтеза эстрогена в яичниках человека.

Адаптировано Carr, BR. Заболевания яичников и репродуктивного тракта.В Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, eds. Учебник эндокринологии Вильямса, 9-е издание. У. Б. Сондерс, Филадельфия, стр. 751-817.

В яичнике примордиальные фолликулы окружены одним слоем гранулезных клеток и задерживаются на стадии диплотены первого деления мейоза. После полового созревания каждый примордиальный фолликул увеличивается в размерах и превращается в преантральный фолликул. Преантральный фолликул теперь окружен несколькими слоями клеток гранулезы, а также клетками теки.Преантральный фолликул — это первая стадия восприимчивости к ФСГ, так как теперь фолликул приобрел рецепторы ФСГ. Затем в преантральном фолликуле образуется полость, которая теперь известна как антральный фолликул. Наконец, на пути к овуляции он становится преовуляторным фолликулом. Из-за присутствия 5α-редуктазы преантральные и ранние антральные фолликулы производят больше андростендиона и тестостерона по сравнению с эстрогенами (20). 5α-редуктаза — это фермент, ответственный за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ).Когда уровень тестостерона снижен до 5α, ДГТ не может быть ароматизирован. Однако доминантный фолликул способен секретировать большое количество эстрогена, в первую очередь эстрадиола, из-за высокого уровня CYP19 (ароматазы). Этот переход от андрогенного к эстрогенному фолликулярному микроокружению может сыграть важную роль в выборе доминирующего фолликула из тех фолликулов, которые станут атретичными.

Как упоминалось ранее, развитие фолликула до преантральной стадии не зависит от гонадотропинов, и любой рост фолликула за пределами этой точки потребует взаимодействия гонадотропинов.Секреция гонадотропина регулируется гонадотропин-рилизинг-гормоном (GnRH), стероидными гормонами и различными пептидами, выделяемыми доминантным фолликулом. Кроме того, как упоминалось ранее, уровень ФСГ повышается во время ранней фолликулярной фазы, а затем начинает снижаться до овуляции. Напротив, уровень ЛГ низкий на ранней фолликулярной фазе и начинает расти к середине фолликулярной фазы из-за положительной обратной связи от повышения уровня эстрогена. Чтобы проявился положительный эффект обратной связи от высвобождения ЛГ, уровни эстрадиола должны быть выше 200 пг / мл в течение примерно 50 часов (21).Гонадотропины обычно секретируются пульсирующим образом из передней доли гипофиза, а частота и амплитуда импульсов варьируются в зависимости от фазы менструального цикла (). Во время ранней фолликулярной фазы секреция ЛГ происходит с частотой пульса от 60 до 90 минут с относительно постоянной амплитудой пульса. Во время поздней фолликулярной фазы перед овуляцией частота пульса увеличивается, а амплитуда может начать увеличиваться. У большинства женщин амплитуда пульса ЛГ начинает увеличиваться после овуляции (22).

Таблица 2.

Среднее (SEM) характеристики секреторного выброса лютеинизирующего гормона во время фаз менструального цикла *

Просмотр в собственном окне

*

Записи в каждом столбце, обозначенные символами a, b, c, d, значительно различаются (критерий множественных диапазонов Дункана, P <0,05) . Периодичность - это межсекреторный интервал всплеска. ЛГ, лютеинизирующий гормон.
** Продолжительность разрешенного деконволюцией секреторного выброса ЛГ при половине максимальной амплитуды.
^# Максимальная скорость секреции ЛГ, достигнутая при разрешенном деконволюцией секреторном всплеске ЛГ.Средняя ягодичная фаза подразделяется на небольшие (менее 0,65 мМЕ / мл / мин) и большие (более 0,65 мМЕ / мл / мин) амплитуды секреторного выброса.

Данные Sollenberger MJ, Carlsen EC, Johnson ML, et al. Специфическая физиологическая регуляция секреторных процессов ЛГ в течение менструального цикла человека. Новое понимание пульсирующего режима выброса гонадотропина. J Neuroendocrinol 2: 845, 1990.

В фолликулярной жидкости содержится множество веществ, таких как стероиды, гормоны гипофиза, белки плазмы, протеогликаны и нестероидные факторы яичников, которые регулируют микроокружение яичников и регулируют стероидогенез у них. гранулезные клетки.Считается, что факторы роста, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 (IGF1, IGF2) и эпидермальный фактор роста (EGF), играют важную роль в развитии и созревании ооцитов (23-25). Концентрация стероидов яичников в фолликулярной жидкости намного выше по сравнению с концентрацией в плазме. Есть 2 популяции антральных фолликулов: (1) большие фолликулы, которые больше 8 мм в диаметре, и (2) маленькие фолликулы, которые меньше 8 мм. В крупных фолликулах концентрация ФСГ, эстрогена и прогестерона высока, а концентрация пролактина низкая.В небольших фолликулах уровни пролактина и андрогенов выше по сравнению с большими антральными фолликулами (26).

ОВУЛЯЦИЯ

Овуляция происходит примерно через 10–12 часов после пика ЛГ () (27). Всплеск ЛГ инициируется резким повышением уровня эстрадиола, вырабатываемого преовуляторным фолликулом (). Для получения критической концентрации эстрадиола, необходимой для инициирования положительной обратной связи, доминантный фолликул почти всегда имеет диаметр> 15 мм на УЗИ (28). Начало всплеска ЛГ происходит примерно за 34–36 часов до овуляции и является относительно точным предиктором времени овуляции (29).Всплеск ЛГ стимулирует лютеинизацию клеток гранулезы и стимулирует синтез прогестерона, ответственного за выброс ФСГ в середине цикла. Также выброс ЛГ стимулирует возобновление мейоза и завершение редукционного деления в ооците с высвобождением первого полярного тельца. На культивируемых клетках гранулезы было продемонстрировано, что спонтанная лютеинизация может происходить в отсутствие ЛГ. Предполагается, что ингибирующие эффекты таких факторов, как ингибитор созревания ооцитов или ингибитор лютеинизации, преодолеваются при овуляции (30).

Рис. 5.

Начало выброса ЛГ обычно предшествует овуляции на 36 часов. Пик же, напротив, предшествовал овуляции на 10-12 часов.

Рис. 6.

Изменения гонадотропинов и яичниковых стероидов в середине цикла, непосредственно перед овуляцией. Начало выброса ЛГ — в момент времени 0.

Сокращения: E2, эстроген; P, прогестерон (от Hoff JD, Quigley ME, Yen SCC. Гормональная динамика в середине цикла: переоценка. J. Clin Endocrinol Metab. 57: 792, 1983.

Простагландины и протеолитические ферменты, такие как коллагеназа и плазмин, повышаются в ответ на ЛГ и прогестерон. Хотя точный механизм неизвестен, протеолитические ферменты и простагландины активируются и переваривают коллаген в стенке фолликула, что приводит к взрывному высвобождению комплекса ооцит-кумулюс (31). Простагландины могут также стимулировать высвобождение яйцеклетки за счет стимуляции гладкой мускулатуры яичника. Точка доминантного фолликула, ближайшая к поверхности яичника, где происходит это пищеварение, называется стигмой.Нет никаких доказательств, подтверждающих теорию о том, что разрыв фолликула происходит в результате повышения фолликулярного давления, хотя точные измерения точно при разрыве не проводились (32). В недавнем отчете была задокументирована лапароскопическая визуализация овуляции человека во время оперативной процедуры. Авторы сообщают о визуализации фолликулярной области, называемой стигмой, которая выступала как пузырек с поверхности и содержала вязкую желтую жидкость, выходящую в брюшную полость (33).У людей овуляция, вероятно, происходит случайным образом из любого яичника в течение любого заданного цикла. Интересно, что некоторые исследования показали, что овуляция чаще происходит из правого яичника, а правосторонняя овуляция имеет более высокий потенциал для беременности (34). Концентрации простагландинов серии E и F и гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (HETE) достигают пикового уровня в фолликулярной жидкости непосредственно перед овуляцией (35, 36). Простагландины могут стимулировать протеолитические ферменты, в то время как HETE могут стимулировать ангиогенез и гиперемию (37).Пациенты, получавшие высокие дозы ингибиторов простагландинсинтетазы, такие как индоцин, могут блокировать выработку простагландинов и эффективно блокировать разрыв фолликулов (38-40). Это приводит к так называемому синдрому лютеинизированного неразорвавшегося фолликула и в равной степени проявляется как у фертильных, так и у бесплодных пациентов (41). Поэтому пациентам с бесплодием рекомендуется избегать приема ингибиторов простагландинсинтетазы, а также ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ), особенно во время овуляции (40).Схематическая диаграмма, иллюстрирующая предложенные механизмы, участвующие в разрыве фолликулов, представлена ​​на рис.

Рисунок 7.

Предлагаемые механизмы, участвующие в разрыве фолликулов.

из Цафрири А, Чун S-Y. Овуляция. В: Адаши Э., Рок Дж. А., Розенвакс З. Репродуктивная эндокринология, хирургия и технологии. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1996: 236-249.

Уровень эстрадиола резко падает непосредственно перед пиком ЛГ. Это может быть связано с подавлением ЛГ его собственного рецептора или прямым ингибированием синтеза эстрадиола прогестероном.Прогестерон также отвечает за стимуляцию повышения уровня ФСГ в середине цикла. Считается, что повышенные в это время уровни ФСГ освобождают ооцит от прикрепления фолликулов, стимулируют активатор плазминогена и увеличивают рецепторы ЛГ гранулезных клеток. Механизм, вызывающий постовуляторное падение ЛГ, неизвестен. Снижение ЛГ может быть связано с потерей эффекта положительной обратной связи эстрогена, из-за усиления ингибирующего эффекта обратной связи прогестерона или из-за истощения содержания ЛГ в гипофизе из-за подавления рецепторов ГнРГ (42).

СТАЛЬНАЯ ФАЗА

У большинства женщин эта фаза обычно длится 14 дней. После овуляции оставшиеся клетки гранулезы, которые не высвобождаются вместе с ооцитом, продолжают увеличиваться, становятся вакуолизированными и начинают накапливать желтый пигмент, называемый лютеином. Лютеинизированные гранулезные клетки соединяются с вновь образованными тека-лютеиновыми клетками и окружающей стромой в яичнике, образуя то, что известно как желтое тело. Желтое тело — это временный эндокринный орган, который преимущественно секретирует прогестерон, и его основная функция заключается в подготовке эндометрия, примированного эстрогеном, для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.Базальная пластинка растворяется, и капилляры проникают в слой гранулезы клеток в ответ на секрецию ангиогенных факторов клетками гранулезы и тека (43). Через восемь или девять дней после овуляции, примерно во время ожидаемой имплантации, достигается пиковая васкуляризация. демонстрирует желтое тело на трансвагинальном УЗИ. Обратите внимание на усиление кровотока вокруг желтого тела при допплеровской оценке. Это время также соответствует пиковым уровням прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови.Центральная полость желтого тела может также накапливаться с кровью и превращаться в геморрагическое желтое тело. Продолжительность жизни желтого тела зависит от постоянной поддержки ЛГ. Функция желтого тела снижается к концу лютеиновой фазы, если во время беременности не вырабатывается хорионический гонадотропин человека. Если беременность не наступает, желтое тело подвергается лютеолизу под влиянием эстрадиола и простагландинов и образует рубцовую ткань, называемую альбикансным телом.

Рисунок 8.

Желтое тело при трансвагинальном УЗИ. На правом изображении обратите внимание на доплеровский поток, указывающий на сосудистый кровоток, окружающий структуру.

Уровень эстрогена повышается и понижается дважды во время менструального цикла. Уровень эстрогена повышается в середине фолликулярной фазы, а затем резко падает после овуляции. За этим следует вторичное повышение уровня эстрогена в середине лютеиновой фазы с понижением в конце менструального цикла. Вторичное повышение уровня эстрадиола происходит параллельно с повышением уровня прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона в сыворотке крови.Исследования яичниковой вены подтверждают, что желтое тело является местом выработки стероидов во время лютеиновой фазы (44).

Механизм, с помощью которого желтое тело регулирует секрецию стероидов, полностью не изучен. Регуляция может частично определяться секреторным паттерном ЛГ и рецепторами ЛГ или вариациями уровней ферментов, регулирующих продукцию стероидных гормонов, таких как 3β-HSD, CYP17, CYP19 или фермент расщепления боковой цепи. Количество гранулезных клеток, образующихся во время фолликулярной фазы, и количество легко доступного холестерина ЛПНП также могут играть роль в регуляции стероидов желтым телом.Популяция лютеиновых клеток состоит как минимум из двух типов клеток: больших и малых (45). Считается, что мелкие клетки произошли от текальных клеток, а большие — из клеток гранулезы. Крупные клетки более активны в стероидогенезе и на них влияют различные аутокринные / паракринные факторы, такие как ингибин, релаксин и окситоцин (46, 47).

В исследованиях механизмов, регулирующих менструальный цикл, установлено, что ЛГ является основным лютеотропным агентом в группе женщин, подвергшихся гипофизэктомии (48).После индукции овуляции количество секретируемого прогестерона и продолжительность лютеиновой фазы зависят от повторных инъекций ЛГ. Введение ЛГ или ХГЧ во время лютеиновой фазы может продлить функцию желтого тела еще на две недели (49).

Секреция прогестерона и эстрадиола во время лютеиновой фазы носит эпизодический характер и тесно коррелирует с импульсами секреции ЛГ () (50). Частота и амплитуда секреции ЛГ во время фолликулярной фазы регулирует последующую функцию лютеиновой фазы и согласуется с регулирующей ролью ЛГ во время лютеиновой фазы (51).Снижение уровня ФСГ во время фолликулярной фазы может привести к укорочению лютеиновой фазы и развитию желтого тела меньшего размера (52). Кроме того, продолжительность жизни желтого тела может быть сокращена путем непрерывного введения ЛГ во время фолликулярной или лютеиновой фазы, снижения концентрации ЛГ, уменьшения частоты импульсов ЛГ или уменьшения амплитуды импульсов ЛГ (53-55). Роль других лютеотропных факторов, таких как пролактин, окситоцин, ингибин и релаксин, до сих пор неясна (56, 57).

Рисунок 9.

Эпизодическая секреция ЛГ (вверху) и прогестерона (внизу) во время лютеиновой фазы у женщины.

Сокращения: ЛГ, лютеинизирующий гормон: Р, прогестерон E2, эстрадиол; ЛГ + 8, всплеск ЛГ плюс 8 дней. (Из Filicori M, Butler JP, Crowley WF Jr. Нейроэндокринная регуляция желтого тела у человека. J Clin Invest. 73: 1638 1984.

Функция желтого тела начинает снижаться через 9-11 дней после овуляции. Точный механизм неизвестно, как происходит гибель желтого тела. Считается, что эстроген играет роль в лютеолизе желтого тела (58). Эстрадиол, вводимый в яичник, несущий желтое тело, вызывает лютеолиз, в то время как после введения эстрадиола в желтое тело не наблюдается никакого эффекта. контралатеральный яичник (56).Однако отсутствие рецепторов эстрогена в лютеиновых клетках человека не подтверждает роль эндогенного эстрогена в регрессии желтого тела (59). Простагландин F2α оказался лютеолитическим у нечеловеческих приматов и в исследованиях на женщинах (60, 61). Простагландин F2α проявляет свои эффекты через синтез эндотелина-1, который ингибирует стероидогенез и стимулирует высвобождение фактора роста, фактора некроза опухоли альфа (TNFα), который индуцирует апоптоз клеток (62). Окситоцин и вазопрессин оказывают лютеотропное действие через аутокринный / паракринный механизм (63).Способность лютеинизирующего гормона подавлять собственный рецептор также может играть роль в завершении лютеиновой фазы. Наконец, матриксные металлопротеиназы, по-видимому, также играют роль в лютеолизе (64).

Не все гормоны претерпевают заметные колебания во время нормального менструального цикла. Андрогены, глюкокортикоиды и гормоны гипофиза, за исключением ЛГ и ФСГ, подвержены лишь минимальным колебаниям (65–68). Из-за внеадреналового 21-гидроксилирования прогестерона уровни дезоксикортикостерона в плазме повышаются во время лютеиновой фазы (69, 70).

ГОРМОНАЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ НА РЕПРОДУКТИВНЫЕ ПУТИ

Эндометрий

Эффекты различных концентраций эстрогена и прогестерона в течение менструального цикла имеют характерные эффекты на эндометрий () (71). Происходящие изменения эндометрия можно визуализировать с помощью сонографии (). Характерные изменения эндометрия также позволяют проводить гистологическое исследование. Гистологическое датирование наиболее точно выполняется путем выполнения биопсии эндометрия за 2-3 дня до предполагаемой менструации.Пролиферативную фазу труднее точно датировать по сравнению с лютеиновой фазой. Железы во время фазы пролиферации узкие, трубчатые, с некоторым митозом и псевдостратификацией. Толщина эндометрия обычно составляет от 0,5 до 5 мм. При классическом 28-дневном менструальном цикле овуляция происходит на 14-й день. На 16-й день цикла железы приобретают более псевдостратифицированный вид, гликоген накапливается в базальной части железистого эпителия, а некоторые ядра смещаются в среднюю часть клеток. .В фиксированном формалином образце гликоген солюбилизируется, что приводит к характерной базальной вакуолизации у основания клеток эндометрия. Это открытие подтверждает формирование функционального желтого тела, вырабатывающего прогестерон. В лютеиновой фазе прогестерон снижает биологическую активность эстрадиола в эндометрии за счет: (1) уменьшения концентрации рецепторов эстрадиола, (2) увеличения ферментативной активности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы II типа, фермента, ответственного за превращение эстрадиола. к эстрону и (3) за счет увеличения активности эстронсульфотрансферазы (72, 73).

Рисунок 10.

Датирование эндометрия.

From Noyes RW, Hertig AW, Rock J. Датирование биопсии эндометрия. Fertil Steril 1950; 1: 3.

Рисунок 11.

Характерные сонографические изменения эндометрия, наблюдаемые на протяжении менструального цикла.

На 17-й день цикла железы эндометрия становятся более извитыми и расширенными. На 18-й день цикла вакуоли в эпителии уменьшаются в размерах и часто располагаются рядом с ядрами. Кроме того, гликоген теперь находится на вершине клеток эндометрия.К 19 дню цикла псевдостратификация и вакуолизация почти полностью исчезают, и появляются внутрипросветные выделения. На 21 или 22 день цикла строма эндометрия начинает отёкаться. На 23-й день цикла стромальные клетки, окружающие спиральные артериолы, начинают увеличиваться, и становятся очевидными стромальные митозы. На 24-й день цикла вокруг спиральных артериол появляются преддецидуальные клетки, и стромальные митозы становятся более очевидными. На 25-й день цикла предцидуальная оболочка начинает дифференцироваться под поверхностным эпителием.На 27-й день цикла наблюдается выраженная лимфоцитарная инфильтрация, и верхняя строма эндометрия выглядит как сплошной слой хорошо развитых децидуоподобных клеток. На 28 день цикла начинается менструация.

В 2004 г. Чан и др. Первыми подтвердили наличие стволовых клеток в эндометрии человека (74). Последующие исследования включали характеристику различных типов стволовых клеток эндометрия (75). Важно отметить, что менструальная жидкость может быть легкодоступным источником определенных типов стволовых клеток эндометрия (76).Это может привести к прогрессу в лечении многих гинекологических заболеваний, включая эндометриоз и синдром Ашермана, а также негинекологических заболеваний, таких как неврологические и сердечные нарушения (75).

Шейка матки

На слизистые секретирующие железы эндоцервикса влияют изменения концентрации стероидных гормонов. Сразу после менструации слизистая шейки матки скудная и вязкая. Во время поздней фолликулярной фазы под влиянием повышения уровня эстрадиола слизистая шейки матки становится прозрачной, обильной и эластичной.Количество слизистой шейки матки увеличивается в 30 раз по сравнению с ранней фолликулярной фазой (77). Растяжимость или эластичность слизистой шейки матки можно оценить между двумя предметными стеклами и записать как spinnbarkeit. При исследовании под микроскопом слизистая шейки матки будет иметь характерный вид папоротника или ветвления пальмовых листьев. После овуляции по мере повышения уровня прогестерона слизистая шейки матки снова становится густой, вязкой и непрозрачной, а количество, продуцируемое эндоцервикальными клетками, уменьшается.

Вагина

Изменения гормонального фона эстрогена и прогестерона также оказывают характерное воздействие на эпителий влагалища. Во время ранней фолликулярной фазы слущенные вагинальные эпителиальные клетки имеют везикулярные ядра и являются базофильными. Во время поздней фолликулярной фазы и под влиянием повышения уровня эстрадиола вагинальные эпителиальные клетки проявляют пикнотические ядра и являются ацидофильными (78). Поскольку прогестерон повышается во время лютеиновой фазы, количество ацидофильных клеток уменьшается и их количество заменяется увеличивающимся количеством лейкоцитов.

МЕНСТРУАЦИЯ

При отсутствии беременности уровень стероидных гормонов начинает падать из-за снижения функции желтого тела. Отмена прогестерона приводит к усилению свертывания и сужению спиральных артериол. В конечном итоге это приводит к ишемии тканей из-за снижения притока крови к поверхностным слоям эндометрия, спонгиозам и компактам. Эндометрий выделяет простагландины, которые вызывают сокращение гладких мышц матки и отслаивание разрушенной ткани эндометрия.Высвобождение простагландинов может быть связано со снижением стабильности лизосомальных мембран в клетках эндометрия (79). Было показано, что инфузия простагландина F2α женщинам во время лютеиновой фазы вызывает некроз эндометрия и кровотечение (80). Использование ингибиторов простагландинсинтетазы уменьшает количество менструальных кровотечений и может использоваться в качестве терапии у женщин с обильным менструальным кровотечением или меноррагией. Менструальная жидкость состоит из слущенной ткани эндометрия, красных кровяных телец, воспалительного экссудата и протеолитических ферментов.В течение двух дней после начала менструации и пока происходит отхождение эндометрия, эстроген, вырабатываемый растущими фолликулами, начинает стимулировать регенерацию поверхностного эпителия эндометрия. Эстроген, секретируемый растущими фолликулами яичников, вызывает длительное сужение сосудов, что приводит к образованию сгустка над обнаженными эндометриальными сосудами (81). Кроме того, регенерация и ремоделирование соединительной ткани матки частично регулируется системой матриксных металлопротеиназ (ММП) (82).

Средняя продолжительность менструального цикла составляет от четырех до шести дней, но нормальный диапазон у женщин может составлять от двух до восьми дней. Как упоминалось ранее, средний объем менструальной кровопотери составляет 30 мл, а более 80 мл считается ненормальным [4].

МЕНСТРУАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Помимо состояний, связанных с нарушением менструального цикла, некоторые расстройства чаще встречаются у женщин по сравнению с мужчинами. Считается, что эти состояния связаны с гормональными различиями, а также с гормональными изменениями в течение менструального цикла.Считается, что усиление аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит или системная красная волчанка, связано с повышением гуморального иммунитета эстрогенами (83). Другие исследователи также описывают более высокую уязвимость к злоупотреблению наркотиками во время фаз менструального цикла, когда уровень эстрадиола высок (84).

РЕЗЮМЕ

Продолжительность менструального цикла — это количество дней между первым днем ​​менструального кровотечения одного цикла до начала менструации следующего цикла.Средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней, при этом максимальная продолжительность цикла составляет от 25 до 30 дней. Менструальный цикл можно разделить на две фазы: (1) фолликулярная или пролиферативная фаза и (2) лютеиновая или секреторная фаза. Фолликулярная фаза начинается с первого дня менструации до овуляции. Эту фазу характеризует развитие фолликулов яичников. Всплеск ЛГ инициируется резким повышением уровня эстрадиола, вырабатываемого преовуляторным фолликулом, и приводит к последующей овуляции. Всплеск ЛГ стимулирует лютеинизацию клеток гранулезы и стимулирует синтез прогестерона, ответственного за выброс ФСГ в середине цикла.Также выброс ЛГ стимулирует возобновление мейоза и завершение редукционного деления в ооците с высвобождением первого полярного тельца. Лютеиновая фаза у большинства женщин длится 14 дней. Если желтое тело не спасет беременность, оно подвергнется атрезии. Возникающая в результате отмена прогестерона приводит к менструации. Средняя продолжительность менструального цикла составляет от четырех до шести дней, но нормальный диапазон у женщин может составлять от двух до восьми дней. Среднее количество менструальной крови составляет 30 мл, а более 60 мл считается ненормальным.

ССЫЛКИ

1.

Treloar A.E., et al. Изменение менструального цикла человека в репродуктивной жизни. Int J Fertil. 1967; 12 (1 Pt 2): 77–126. [PubMed: 5419031]

2.

Фоллман Р.Ф. Менструальный цикл. 1977, У. Б. Сондерс: Филадельфия. [PubMed: 836520]

3.

Presser, H.B., Временные данные, относящиеся к менструальному циклу человека, в Biorhythms and Human Reproduction, M. Ferin, et al., Editors. 1974, Джон Уайли и сыновья: Нью-Йорк.п. 145-160.

4.

Hallberg L., et al. Менструальная кровопотеря — популяционное исследование. Вариация в разном возрасте и попытки определить нормальность. Acta Obstet Gynecol Scand. 1966. 45 (3): 320–351. [PubMed: 5922481]

,

, 5.

,

, Apter D., et al. Рост фолликулов в зависимости от гормонального фона сыворотки у подростков по сравнению с менструальными циклами взрослых. Fertil Steril. 1987. 47 (1): 82–88. [PubMed: 3098586]

6.

Fraser I.S., et al. Гонадотропины гипофиза и функция яичников при дисфункциональных маточных кровотечениях у подростков.J Clin Endocrinol Metab. 1973; 37 (3): 407–414. [PubMed: 4785428]

7.

Lenton E.A., et al. Нормальные колебания продолжительности фолликулярной фазы менструального цикла: влияние хронологического возраста. Br J Obstet Gynaecol. 1984. 91 (7): 681–684. [PubMed: 6743609]

8.

Groome N.P., et al. Измерение димерного ингибина B в течение менструального цикла человека. J Clin Endocrinol Metab. 1996. 81 (4): 1401–1405. [PubMed: 8636341]

9.

Welt C.K., et al. Контроль фолликулостимулирующего гормона эстрадиолом и ингибинами: критическая роль эстрадиола в гипоталамусе во время лютеин-фолликулярного перехода. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88 (4): 1766–1771. [PubMed: 12679471]

10.

Цафрири А., Местные нестероидные регуляторы функции яичников, в Физиологии репродукции, Э. Нобил, Дж. Д. Нил и др., Редакторы. 1994, Рэйвен: Нью-Йорк. п. 817-860.

11.

Sawetawan C., и другие. Ингибин и активин по-разному регулируют продукцию андрогенов и экспрессию 17-альфа-гидроксилазы в опухолевых клетках яичников человека, подобных текалю. J Endocrinol. 1996. 148 (2): 213–221. [PubMed: 8699135]

12.

Welt C.K., et al. Частотная модуляция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) во время лютеин-фолликулярного перехода: данные о контроле ФСГ ингибина B у нормальных женщин. J Clin Endocrinol Metab. 1997. 82 (8): 2645–2652. [PubMed: 9253348]

13.

Дурлингер А.L., et al. Контроль за рекрутированием примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мышей. Эндокринология. 1999. 140 (12): 5789–96. [PubMed: 10579345]

14.

Хэмпл Р., Снайдерова М., Мардесич Т. Антимуллеровый гормон (АМГ) не только маркер для прогнозирования овариального резерва. Physiol Res. 2011; 60 (2): 217–23. [PubMed: 21114374]

15.

Амстердам А., Ротменш С. Взаимосвязи между структурой и функцией во время дифференцировки гранулезных клеток. Endocr.Rev. 1987. 8 (3): 309–337.[PubMed: 2820706]

16.

Нимрод А., Эриксон Г.Ф., Райан К.Дж. Специфический рецептор ФСГ в клетках гранулезы крысы: свойства связывания in vitro. Эндокринология. 1976; 98 (1): 56–64. [PubMed: 174895]

17.

Финк, Г., Секреция гонадотропина и ее контроль, в Физиологии репродукции, Э. Кнобил, Дж. Д. Нил и др., Редакторы. 1988, Рэйвен: Нью-Йорк. п. 1349-1377.

18.

Зелезник А.Дж., Мидгли А.Р. Младший, Райхерт Л. МладшийСозревание клеток гранулезы у крыс: повышенное связывание хорионического гонадотропина человека после лечения фолликулостимулирующим гормоном in vivo. Эндокринология. 1974. 95 (3): 818–825. [PubMed: 4368756]

19.

Эриксон Г.Ф., Ван К., Сюэ А.Дж. Индукция ФСГ функциональных рецепторов ЛГ в клетках гранулезы, культивируемых в среде определенного химического состава. Природа. 1979. 279 (5711): 336–338. [PubMed: 221826]

20.

McNatty K.P., et al. Метаболизм андростендиона тканями яичников человека in vitro с особым упором на активность редуктазы и ароматазы.Стероиды. 1979. 34 (4): 429–443. [PubMed: 516112]

21.

Young J.R., Jaffe R.B. Сила-продолжительность действия эстрогена на реакцию гонадотропина на гонадотропин-рилизинг-гормон у женщин. II. Эффекты различных концентраций эстрадиола. J Clin Endocrinol Metab. 1976. 42 (3): 432–442. [PubMed: 767352]

22.

Reame N., et al. Пульсирующая секреция гонадотропина во время менструального цикла человека: данные об изменении частоты секреции гонадотропин-рилизинг-гормона.J Clin Endocrinol Metab. 1984. 59 (2): 328–337. [PubMed: 6429184]

23.

Чжоу Дж., Бонди С. Анатомия системы инсулиноподобного фактора роста яичников человека. Биол Репрод. 1993. 48 (3): 467–482. [PubMed: 7680905]

24.

Maruo T., et al. Экспрессия эпидермального фактора роста и его рецептора в яичнике человека во время роста и регрессии фолликулов. Эндокринология. 1993. 132 (2): 924–931. [PubMed: 8425504]

25.

Thierry van Dessel H.J., et al.Уровни инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), IGF-II и IGF-связывающих белков-1 и -3 в сыворотке и фолликулярной жидкости во время нормального менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1996. 81 (3): 1224–31. [PubMed: 8772603]

26.

Hillier S.G., et al. Внутриовариальные взаимодействия половых стероидных гормонов и регуляция созревания фолликулов: ароматизация андрогенов клетками гранулезы человека in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1980. 50 (4): 640–647. [PubMed: 6767736]

27.

Пауэрштейн К.J., et al. Временные отношения уровней эстрогена, прогестерона и лютеинизирующего гормона с овуляцией у женщин и приматов нижнего уровня. Am J Obstet Gynecol. 1978. 130 (8): 876–886. [PubMed: 416719]

28.

Cahill D.J., et al. Начало преовуляторного выброса лютеинизирующего гормона: суточное время и критические фолликулярные предпосылки. Fertil Steril. 1998. 70 (1): 56–59. [PubMed: 9660421]

29.

Хофф Дж. Д., Куигли М. Е., Йен С. С. Гормональная динамика в середине цикла: переоценка.J Clin Endocrinol Metab. 1983. 57 (4): 792–796. [PubMed: 6411753]

30.

Ченнинг, К.П. и др., Фолликулярная и лютеиновая физиология яичников, в International Review of Physiology, R.O. Греп, редактор. 1980, University Park Press: Балтимор. п. 117.

31.

Эспи, Л.Л. и Х. Липнер, Овуляция, в физиологии репродукции, Э. Нобил и Дж. Д. Нил, редакторы. 1994, Рэйвен: Нью-Йорк. п. 725.

32.

Эспи Л.L. Протеолитические ферменты яичников и овуляция. Биол Репрод. 1974. 10 (2): 216–235. [PubMed: 4462824]

33.

Lousse J.C., Donnez J. Лапароскопическое наблюдение спонтанной овуляции человека. Fertil Steril. 2008. 90 (3): 833–834. [PubMed: 18440526]

34.

Fukuda M., et al. Правосторонняя овуляция благоприятствует беременности больше, чем левосторонняя овуляция. Hum Reprod. 2000. 15 (9): 1921–1926. [PubMed: 10966987]

,

, 35,

,

, Lumsden M.A., et al. Изменение концентрации простагландинов в преовуляторных фолликулах человека после введения ХГЧ.J Reprod Fertil. 1986. 77 (1): 119–124. [PubMed: 3459888]

36.

Espey L.L., et al. Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты яичников по сравнению с простаноидами и стероидами во время овуляции у крыс. Am J Physiol. 1991; 260 (2, часть 1): E163 – E169. [PubMed: 1996618]

37.

Шерман Б.М., Вест Дж. Х., Коренман С. Г. Менопаузальный переход: анализ концентраций ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона во время менструальных циклов у пожилых женщин. J Clin Endocrinol Metab. 1976. 42 (4): 629–636.[PubMed: 1262439]

38.

O’Grady J.P., et al. Влияние ингибитора синтеза простагландина (индометацина) на овуляцию, беременность и псевдобеременность у кролика. Простагландины. 1972. 1 (2): 97–106. [PubMed: 4660072]

39.

Киллик С., Эльштейн М. Фармакологическое производство лютеинизированных неразрушенных фолликулов ингибиторами простагландинсинтетазы. Fertil Steril. 1987. 47 (5): 773–777. [PubMed: 3552753]

40.

Пол М., Фриден Б.Э., Браннстром М. Индукция замедленного разрыва фолликулов у человека с помощью селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба: рандомизированное двойное слепое исследование. Hum Reprod. 2001. 16 (7): 1323–1328. [PubMed: 11425807]

41.

Дуди, К.Дж. и Б. Карр, Диагностика и лечение лютеиновой дисфункции, в Эндокринологии яичников, С.Г. Хиллер, редактор. 1991, Blackwell Scientific: Лондон. п. 260.

42.

Katt J.A., et al. Частота стимуляции гонадотропин-рилизинг-гормона определяет количество рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона гипофиза.Эндокринология. 1985. 116 (5): 2113–2115. [PubMed: 2985372]

43.

Коос Р. Д. Потенциальное значение ангиогенных факторов для физиологии яичников. Семин Репрод Эндокринол. 1989; 7: 29.

44.

Niswender, G.D. and T.M. Нетт, Желтое тело и его контроль у инфраприматических видов, в Физиологии размножения, Э. Кнобил и Дж. Д. Нил, редакторы. 1994, Рэйвен: Нью-Йорк. п. 781.

45.

Retamales I., et al. Морфофункциональное исследование субпопуляций лютеиновых клеток человека.Hum Reprod. 1994. 9 (4): 591–596. [PubMed: 8046008]

46.

Khan-Dawood F.S., et al. Секреция релаксина, окситоцина и прогестерона желтым телом человека. J Clin Endocrinol Metab. 1989. 68 (3): 627–631. [PubMed: 20]

47.

Carr B.R., et al. Влияние трансформации фактора роста бета на стероидогенез и экспрессию ключевых стероидогенных ферментов на модели опухолевых клеток яичников, подобных текалю. Am J Obstet Gynecol. 1996. 174 (4): 1109–1116. [PubMed: 8623837]

48.

Vande Wiele R.L., et al. Механизмы, регулирующие менструальный цикл у женщин. Recent.Prog.Horm.Res. 1970; 26: 63–103. [PubMed: 46]

49.

Сегалофф А., Штернберг В.Х., Гаскилл С.Дж. Эффекты лютеотропной дозы хорионического гонадотропина у женщин. J Clin Endocrinol Metab. 1951; 11 (9): 936–944. [PubMed: 14873766]

50.

Filicori M., Butler J.P., Crowley W.F. Младший Нейроэндокринная регуляция желтого тела человека. Доказательства пульсирующей секреции прогестерона.J Clin Invest. 1984. 73 (6): 1638–1647. [Бесплатная статья PMC: PMC437074] [PubMed: 6427277]

51.

Макнили М.Дж., Соулз М.Р. Диагноз дефицита лютеиновой фазы: критический обзор. Fertil Steril. 1988. 50 (1): 1–15. [PubMed: 3289975]

52.

Stouffer R.L., Hodgen G.D. Вызвание дефектов лютеиновой фазы у макак-резусов путем введения фолликулярной жидкости в начале менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1980. 51 (3): 669–671. [PubMed: 6773981]

53.

Шихан К.Л., Каспер Р.Ф., Йен С.С. Дефекты лютеиновой фазы, вызванные агонистом фактора высвобождения лютеинизирующего гормона: модель для контроля фертильности. Наука. 1982. 215 (4529): 170–172. [PubMed: 6797068]

54.

Keyes P.L., Wiltbank M.C. Эндокринная регуляция желтого тела. Annu.Rev Physiol. 1988. 50: 465–482. [PubMed: 3288101]

55.

Cooke I.D. Желтое тело. Hum Reprod. 1988. 3 (2): 153–156. [PubMed: 3281962]

56.

Аулетта Ф.Дж., Флинт А.П. Механизмы, контролирующие функцию желтого тела у овец, коров, нечеловеческих приматов и женщин, особенно в зависимости от времени лютеолиза. Endocr.Rev. 1988. 9 (1): 88–105. [PubMed: 3286237]

57.

Hodgen G.D. Перенос суррогатного эмбриона в сочетании с терапией эстроген-прогестероном у обезьян. Имплантация, беременность и роды без яичников. ДЖАМА. 1983; 250 (16): 2167–2171. [PubMed: 6620521]

58.

Гор Б.З., Колдуэлл Б.В., Сперофф Л. Лютеолиз человека, индуцированный эстрогеном.J Clin Endocrinol Metab. 1973; 36 (3): 615–617. [PubMed: 4685397]

59.

Iwai T., et al. Иммуногистохимическая локализация рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона в яичниках человека на протяжении менструального цикла. Арка Вирхова Патол Анат Гистопатол. 1990. 417 (5): 369–375. [PubMed: 2122584]

60.

Вентц А.К., Джонс Г.С. Преходящий лютеолитический эффект простагландина F2альфа у человека. Obstet Gynecol. 1973; 42 (2): 172–181. [PubMed: 4721404]

61.

Schoonmaker J.N., et al. Эстрадиол-индуцированная лютеиновая регрессия у макак-резусов: доказательства экстраовариального сайта действия. Эндокринология. 1982. 110 (5): 1708–1715. [PubMed: 6804210]

62.

Shikone T., et al. Апоптоз желтого тела человека при циклической регрессии лютеиновой кислоты и на ранних сроках беременности. J Clin Endocrinol Metab. 1996. 81 (6): 2376–2380. [PubMed: 8964880]

63.

Khan-Dawood F.S., Huang J.C., Dawood M.Y. Окситоцин желтого тела бабуина: внутригонадный пептидный модулятор лютеиновой функции.Am J Obstet Gynecol. 1988. 158 (4): 882–891. [PubMed: 3364500]

64.

Young K.A., Hennebold J.D., Stouffer R.L. Динамическая экспрессия мРНК и белков матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в желтом теле приматов во время менструального цикла. Мол Хум Репрод. 2002. 8 (9): 833–840. [PubMed: 12200461]

65.

Джадд Х.Л., Йен С.С. Уровни андростендиона и тестостерона в сыворотке во время менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1973; 36 (3): 475–481.[PubMed: 4685386]

66.

Genazzani A.R., et al. Характер содержания АКТГ, чГР и кортизола в плазме во время менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1975. 41 (3): 431–437. [PubMed: 169283]

67.

Carr B.R., et al. Уровни адренокортикотропина и кортизола в плазме у женщин, получающих лечение оральными контрацептивными стероидами. J Clin Endocrinol Metab. 1979. 49 (3): 346–349. [PubMed: 224073]

68.

Carr, B.R. и Дж.Д. Уилсон, Заболевания яичников и женских репродуктивных трактов, в Принципах внутренней медицины Харрисона, E.Браунвальд и др., Редакторы. 1987, МакГроу-Хилл: Нью-Йорк. п. 1818.

69.

Кейси М.Л., Макдональд П.С. Внеадреналовое образование минералокортикостероидов: биосинтез и метаболизм дезоксикортикостерона и сульфата дезоксикортикостерона. Endocr.Rev. 1982. 3 (4): 396–403. [PubMed: 6759106]

70.

Parker C.R. Jr, et al. Концентрации 11-дезоксикортикостерона в плазме у женщин во время менструального цикла. Obstet Gynecol. 1981; 58 (1): 26–30. [PubMed: 6454093]

71.

Нойес Р.В., Хертиг А.Т., Рок Дж. Датирование биопсии эндометрия. Am J Obstet Gynecol. 1975. 122 (2): 262–263. [PubMed: 1155504]

72.

Lessey B.A., et al. Иммуногистохимический анализ рецепторов эстрогена и прогестерона в матке человека на протяжении менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1988. 67 (2): 334–340. [PubMed: 2455728]

73.

Ценг Л., Лю Х.С. Стимуляция активности арилсульфотрансферазы прогестинами в эндометрии человека in vitro.J Clin Endocrinol Metab. 1981; 53 (2): 418–421. [PubMed: 6454696]

74.

Chan RWS, Schwab KE, Gargett CE. Клоногенность эпителиальных и стромальных клеток эндометрия человека. Биол Репрод. 2004; 70: 1738–50. [PubMed: 14766732]

75.

76.

Патель А.Н., Парк Е., Кузман М., Бенетти Ф., Сильва Ф. Дж., Алликсон Дж. Г. Мультипотентные стромальные стволовые клетки менструальной крови: выделение, характеристика и дифференциация. Cell Transplant 2008 [цитировано 13 марта 2018 г.]; 17: 303–11.[PubMed: 18522233]

77.

Rebar, R.E., Практическая оценка гормонального статуса, Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое управление, S.S.C. Йен и Р. Б. Яффе, редакторы. 1991, У. Б. Сондерс: Филадельфия. п. 830.

78.

Gaudefroy M. Цитологические критерии действия эстрогенов. Acta Cytol. 1958; (2): 347.

79.

Henzl M.R., et al. Лизосомная концепция менструального кровотечения у человека.J Clin Endocrinol Metab. 1972: 34 (5): 860–875. [PubMed: 5012496]

80.

Turksoy R.N., Safaii H.S. Немедленное действие простагландина F2alpha во время лютеиновой фазы менструального цикла. Fertil Steril. 1975. 26 (7): 634–637. [PubMed: 168099]

81.

Edman C.D. Влияние стероидов на эндометрий. Семин Репрод Эндокринол. 1983; 1 (3): 179.

82.

Curry T.E. Младший, Остин К. Циклические изменения в системе матриксных металлопротеиназ в яичнике и матке.Биол Репрод. 2001. 64 (5): 1285–1296. [PubMed: 11319131]

83.

Кутоло М. Пол и ревматические заболевания: эпидемиологические данные и возможные биологические механизмы. Анналы ревматических болезней. 2003; 62: 3–3.

84.

Anker J.J., Carroll M.E. Женщины более уязвимы к злоупотреблению наркотиками, чем мужчины: данные доклинических исследований и роль гормонов яичников. Curr Top Behav Neurosci. 2011; 8: 73–96. [PubMed: 21769724]

Нормальный менструальный цикл и контроль овуляции — Endotext

РЕЗЮМЕ

Менструация — это циклическое, упорядоченное отслаивание слизистой оболочки матки в ответ на взаимодействие гормонов, вырабатываемых гипоталамусом, гипофизом и гипофизом. и яичники.Менструальный цикл можно разделить на две фазы: (1) фолликулярная или пролиферативная фаза и (2) лютеиновая или секреторная фаза. Продолжительность менструального цикла — это количество дней между первым днем ​​менструального кровотечения одного цикла до начала менструации следующего цикла. Средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней, при этом наибольшая продолжительность цикла составляет от 25 до 30 дней (1-3. Пациентов, у которых менструальные циклы происходят с интервалами менее 21 дня, называют полименореями, тогда как пациентов, у которых продолжительность менструального цикла превышает 35 дней называются олигоменорее.Типичный объем крови, теряемой во время менструации, составляет примерно 30 мл (4). Любое количество, превышающее 80 мл, считается ненормальным (4). Менструальный цикл, как правило, наиболее нерегулярен в крайние периоды репродуктивной жизни (менархе и менопауза) из-за ановуляции и недостаточного развития фолликулов (5-7). Лютеиновая фаза цикла относительно постоянна у всех женщин и длится 14 дней. Вариабельность продолжительности цикла обычно зависит от продолжительности фолликулярной фазы цикла, которая может составлять от 10 до 16 дней.Для полного освещения этой и связанных тем посетите www.endotext.org.

ОБЩАЯ ФАЗА ()

Рис. 1.

Гормональная, яичниковая, эндометриальная и базальная изменения температуры тела и взаимосвязи в течение нормального менструального цикла.

(Из Carr BR, Wilson JD. Заболевания яичников и женских половых путей. In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 11th ed. New York: McGraw-Hill , 1987: 1818-1837.

Фолликулярная фаза начинается с первого дня менструации до овуляции. Эту фазу характеризуют более низкие температуры на графике базальной температуры тела и, что более важно, развитие фолликулов яичников. Фолликулогенез начинается в течение последних нескольких дней предыдущего менструального цикла до высвобождения зрелого фолликула во время овуляции.

Снижение продукции стероидов желтым телом и резкое падение ингибина А позволяет фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) повышаться в течение последних нескольких дней менструального цикла () (8).Другой фактор, влияющий на уровень ФСГ в поздней лютеиновой фазе, связан с увеличением пульсирующей секреции гонадолиберина, вторичным по отношению к снижению уровней как эстрадиола, так и прогестерона (9). Это повышение уровня ФСГ позволяет задействовать когорту фолликулов яичников в каждом яичнике, один из которых предназначен для овуляции во время следующего менструального цикла. Как только наступает менструация, уровень ФСГ начинает снижаться из-за отрицательной обратной связи эстрогена и отрицательных эффектов ингибина B, вырабатываемого развивающимся фолликулом (8, 10-12).ФСГ активирует фермент ароматазу в клетках гранулезы, который превращает андрогены в эстроген. Снижение уровня ФСГ приводит к образованию более андрогенного микроокружения внутри фолликулов, прилегающих к растущему доминантному фолликулу. Кроме того, клетки гранулезы растущего фолликула секретируют различные пептиды, которые могут играть аутокринную / паракринную роль в подавлении развития соседних фолликулов.

Рисунок 2.

Уровень ингибина изменяется на протяжении менструального цикла.

Ингибин B доминирует в фолликулярной фазе цикла, в то время как ингибин A доминирует в лютеиновой фазе.

Развитие доминантного фолликула было описано в три этапа: (1) рекрутирование, (2) отбор и (3) доминирование (). Этап набора происходит с 1 по 4 день менструального цикла. На этой стадии ФСГ приводит к привлечению когорты фолликулов из пула непролиферирующих фолликулов. Между 5 и 7 днями цикла происходит отбор фолликула, при котором только один фолликул выбирается из когорты рекрутированных фолликулов для овуляции, а остальные фолликулы подвергаются атрезии.Считается, что антимюллеров гормон (АМГ), продукт гранулезных клеток, играет роль в отборе доминантного фолликула (13, 14). К 8 дню цикла один фолликул проявляет свое доминирование, способствуя собственному росту и подавляя созревание других фолликулов яичников, становясь, таким образом, доминирующим фолликулом.

Рисунок 3.

Динамика набора, отбора и овуляции доминантного фолликула яичника (DF) с началом атрезии среди других фолликулов когорты (N-1).

(Из Hodgen GD. Доминантный фолликул яичника. Fertil Steril 1982; 38: 281-300).

Во время фолликулярной фазы уровень эстрадиола в сыворотке повышается параллельно с увеличением размера фолликула, а также с увеличением количества клеток гранулезы. Рецепторы ФСГ существуют исключительно на мембранах гранулезных клеток. Повышение уровня ФСГ во время поздней лютеиновой фазы приводит к увеличению количества рецепторов ФСГ и, в конечном итоге, к увеличению секреции эстрадиола клетками гранулезы.Важно отметить, что увеличение количества рецепторов ФСГ происходит из-за увеличения популяции клеток гранулезы, а не из-за увеличения концентрации рецепторов ФСГ на клетку гранулезы. Каждая гранулезная клетка имеет примерно 1500 рецепторов ФСГ на вторичной стадии развития фолликулов, и количество рецепторов ФСГ остается относительно постоянным до конца развития (15). Повышение секреции эстрадиола, по-видимому, увеличивает общее количество рецепторов эстрадиола на клетках гранулезы (16).В присутствии эстрадиола ФСГ стимулирует образование рецепторов ЛГ на клетках гранулезы, обеспечивая секрецию небольших количеств прогестерона и 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР), которые могут оказывать положительную обратную связь на гипофиз, примированный эстрогеном, для увеличения лютеинизирующего гормона. (LH) выпуск (17). ФСГ также стимулирует несколько стероидогенных ферментов, включая ароматазу и 3β-гидроксистероиддегидрогеназу (3β-HSD) (18, 19). В представлены показатели выработки половых стероидов во время фолликулярной фазы, лютеиновой фазы и во время овуляции.

Таблица 1.

Скорость выработки половых стероидов у женщин на разных этапах менструального цикла

Просмотр в собственном окне

от Baird DT.Фрейзер И.С. Скорость продуцирования крови и секреции яичниками эсуадиола-17β и эстрона у женщин на протяжении менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab 38: l009-1017. 1974. @ The Endocrine Society.

*

Значения выражены в миллиграммах или микрограммах за 24 часа.

В отличие от клеток гранулезы, рецепторы ЛГ расположены на клетках теки на всех стадиях менструального цикла. ЛГ в основном стимулирует выработку андростендиона и, в меньшей степени, выработку тестостерона в клетках теки.У человека андростендион затем транспортируется к клеткам гранулезы, где он ароматизируется до эстрона и, наконец, превращается в эстрадиол 17-β-гидроксистероиддегидрогеназой типа I. Это известно как гипотеза двухклеточной и двухгонадотропной регуляции эстрогена. синтез в яичнике человека ().

Рисунок 4.

Гипотеза двух клеток и двух гонадотропинов регуляции синтеза эстрогена в яичниках человека.

Адаптировано Carr, BR. Заболевания яичников и репродуктивного тракта.В Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, eds. Учебник эндокринологии Вильямса, 9-е издание. У. Б. Сондерс, Филадельфия, стр. 751-817.

В яичнике примордиальные фолликулы окружены одним слоем гранулезных клеток и задерживаются на стадии диплотены первого деления мейоза. После полового созревания каждый примордиальный фолликул увеличивается в размерах и превращается в преантральный фолликул. Преантральный фолликул теперь окружен несколькими слоями клеток гранулезы, а также клетками теки.Преантральный фолликул — это первая стадия восприимчивости к ФСГ, так как теперь фолликул приобрел рецепторы ФСГ. Затем в преантральном фолликуле образуется полость, которая теперь известна как антральный фолликул. Наконец, на пути к овуляции он становится преовуляторным фолликулом. Из-за присутствия 5α-редуктазы преантральные и ранние антральные фолликулы производят больше андростендиона и тестостерона по сравнению с эстрогенами (20). 5α-редуктаза — это фермент, ответственный за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ).Когда уровень тестостерона снижен до 5α, ДГТ не может быть ароматизирован. Однако доминантный фолликул способен секретировать большое количество эстрогена, в первую очередь эстрадиола, из-за высокого уровня CYP19 (ароматазы). Этот переход от андрогенного к эстрогенному фолликулярному микроокружению может сыграть важную роль в выборе доминирующего фолликула из тех фолликулов, которые станут атретичными.

Как упоминалось ранее, развитие фолликула до преантральной стадии не зависит от гонадотропинов, и любой рост фолликула за пределами этой точки потребует взаимодействия гонадотропинов.Секреция гонадотропина регулируется гонадотропин-рилизинг-гормоном (GnRH), стероидными гормонами и различными пептидами, выделяемыми доминантным фолликулом. Кроме того, как упоминалось ранее, уровень ФСГ повышается во время ранней фолликулярной фазы, а затем начинает снижаться до овуляции. Напротив, уровень ЛГ низкий на ранней фолликулярной фазе и начинает расти к середине фолликулярной фазы из-за положительной обратной связи от повышения уровня эстрогена. Чтобы проявился положительный эффект обратной связи от высвобождения ЛГ, уровни эстрадиола должны быть выше 200 пг / мл в течение примерно 50 часов (21).Гонадотропины обычно секретируются пульсирующим образом из передней доли гипофиза, а частота и амплитуда импульсов варьируются в зависимости от фазы менструального цикла (). Во время ранней фолликулярной фазы секреция ЛГ происходит с частотой пульса от 60 до 90 минут с относительно постоянной амплитудой пульса. Во время поздней фолликулярной фазы перед овуляцией частота пульса увеличивается, а амплитуда может начать увеличиваться. У большинства женщин амплитуда пульса ЛГ начинает увеличиваться после овуляции (22).

Таблица 2.

Среднее (SEM) характеристики секреторного выброса лютеинизирующего гормона во время фаз менструального цикла *

Просмотр в собственном окне

*

Записи в каждом столбце, обозначенные символами a, b, c, d, значительно различаются (критерий множественных диапазонов Дункана, P <0,05) . Периодичность - это межсекреторный интервал всплеска. ЛГ, лютеинизирующий гормон.
** Продолжительность разрешенного деконволюцией секреторного выброса ЛГ при половине максимальной амплитуды.
^# Максимальная скорость секреции ЛГ, достигнутая при разрешенном деконволюцией секреторном всплеске ЛГ.Средняя ягодичная фаза подразделяется на небольшие (менее 0,65 мМЕ / мл / мин) и большие (более 0,65 мМЕ / мл / мин) амплитуды секреторного выброса.

Данные Sollenberger MJ, Carlsen EC, Johnson ML, et al. Специфическая физиологическая регуляция секреторных процессов ЛГ в течение менструального цикла человека. Новое понимание пульсирующего режима выброса гонадотропина. J Neuroendocrinol 2: 845, 1990.

В фолликулярной жидкости содержится множество веществ, таких как стероиды, гормоны гипофиза, белки плазмы, протеогликаны и нестероидные факторы яичников, которые регулируют микроокружение яичников и регулируют стероидогенез у них. гранулезные клетки.Считается, что факторы роста, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 (IGF1, IGF2) и эпидермальный фактор роста (EGF), играют важную роль в развитии и созревании ооцитов (23-25). Концентрация стероидов яичников в фолликулярной жидкости намного выше по сравнению с концентрацией в плазме. Есть 2 популяции антральных фолликулов: (1) большие фолликулы, которые больше 8 мм в диаметре, и (2) маленькие фолликулы, которые меньше 8 мм. В крупных фолликулах концентрация ФСГ, эстрогена и прогестерона высока, а концентрация пролактина низкая.В небольших фолликулах уровни пролактина и андрогенов выше по сравнению с большими антральными фолликулами (26).

ОВУЛЯЦИЯ

Овуляция происходит примерно через 10–12 часов после пика ЛГ () (27). Всплеск ЛГ инициируется резким повышением уровня эстрадиола, вырабатываемого преовуляторным фолликулом (). Для получения критической концентрации эстрадиола, необходимой для инициирования положительной обратной связи, доминантный фолликул почти всегда имеет диаметр> 15 мм на УЗИ (28). Начало всплеска ЛГ происходит примерно за 34–36 часов до овуляции и является относительно точным предиктором времени овуляции (29).Всплеск ЛГ стимулирует лютеинизацию клеток гранулезы и стимулирует синтез прогестерона, ответственного за выброс ФСГ в середине цикла. Также выброс ЛГ стимулирует возобновление мейоза и завершение редукционного деления в ооците с высвобождением первого полярного тельца. На культивируемых клетках гранулезы было продемонстрировано, что спонтанная лютеинизация может происходить в отсутствие ЛГ. Предполагается, что ингибирующие эффекты таких факторов, как ингибитор созревания ооцитов или ингибитор лютеинизации, преодолеваются при овуляции (30).

Рис. 5.

Начало выброса ЛГ обычно предшествует овуляции на 36 часов. Пик же, напротив, предшествовал овуляции на 10-12 часов.

Рис. 6.

Изменения гонадотропинов и яичниковых стероидов в середине цикла, непосредственно перед овуляцией. Начало выброса ЛГ — в момент времени 0.

Сокращения: E2, эстроген; P, прогестерон (от Hoff JD, Quigley ME, Yen SCC. Гормональная динамика в середине цикла: переоценка. J. Clin Endocrinol Metab. 57: 792, 1983.

Простагландины и протеолитические ферменты, такие как коллагеназа и плазмин, повышаются в ответ на ЛГ и прогестерон. Хотя точный механизм неизвестен, протеолитические ферменты и простагландины активируются и переваривают коллаген в стенке фолликула, что приводит к взрывному высвобождению комплекса ооцит-кумулюс (31). Простагландины могут также стимулировать высвобождение яйцеклетки за счет стимуляции гладкой мускулатуры яичника. Точка доминантного фолликула, ближайшая к поверхности яичника, где происходит это пищеварение, называется стигмой.Нет никаких доказательств, подтверждающих теорию о том, что разрыв фолликула происходит в результате повышения фолликулярного давления, хотя точные измерения точно при разрыве не проводились (32). В недавнем отчете была задокументирована лапароскопическая визуализация овуляции человека во время оперативной процедуры. Авторы сообщают о визуализации фолликулярной области, называемой стигмой, которая выступала как пузырек с поверхности и содержала вязкую желтую жидкость, выходящую в брюшную полость (33).У людей овуляция, вероятно, происходит случайным образом из любого яичника в течение любого заданного цикла. Интересно, что некоторые исследования показали, что овуляция чаще происходит из правого яичника, а правосторонняя овуляция имеет более высокий потенциал для беременности (34). Концентрации простагландинов серии E и F и гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (HETE) достигают пикового уровня в фолликулярной жидкости непосредственно перед овуляцией (35, 36). Простагландины могут стимулировать протеолитические ферменты, в то время как HETE могут стимулировать ангиогенез и гиперемию (37).Пациенты, получавшие высокие дозы ингибиторов простагландинсинтетазы, такие как индоцин, могут блокировать выработку простагландинов и эффективно блокировать разрыв фолликулов (38-40). Это приводит к так называемому синдрому лютеинизированного неразорвавшегося фолликула и в равной степени проявляется как у фертильных, так и у бесплодных пациентов (41). Поэтому пациентам с бесплодием рекомендуется избегать приема ингибиторов простагландинсинтетазы, а также ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ), особенно во время овуляции (40).Схематическая диаграмма, иллюстрирующая предложенные механизмы, участвующие в разрыве фолликулов, представлена ​​на рис.

Рисунок 7.

Предлагаемые механизмы, участвующие в разрыве фолликулов.

из Цафрири А, Чун S-Y. Овуляция. В: Адаши Э., Рок Дж. А., Розенвакс З. Репродуктивная эндокринология, хирургия и технологии. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1996: 236-249.

Уровень эстрадиола резко падает непосредственно перед пиком ЛГ. Это может быть связано с подавлением ЛГ его собственного рецептора или прямым ингибированием синтеза эстрадиола прогестероном.Прогестерон также отвечает за стимуляцию повышения уровня ФСГ в середине цикла. Считается, что повышенные в это время уровни ФСГ освобождают ооцит от прикрепления фолликулов, стимулируют активатор плазминогена и увеличивают рецепторы ЛГ гранулезных клеток. Механизм, вызывающий постовуляторное падение ЛГ, неизвестен. Снижение ЛГ может быть связано с потерей эффекта положительной обратной связи эстрогена, из-за усиления ингибирующего эффекта обратной связи прогестерона или из-за истощения содержания ЛГ в гипофизе из-за подавления рецепторов ГнРГ (42).

СТАЛЬНАЯ ФАЗА

У большинства женщин эта фаза обычно длится 14 дней. После овуляции оставшиеся клетки гранулезы, которые не высвобождаются вместе с ооцитом, продолжают увеличиваться, становятся вакуолизированными и начинают накапливать желтый пигмент, называемый лютеином. Лютеинизированные гранулезные клетки соединяются с вновь образованными тека-лютеиновыми клетками и окружающей стромой в яичнике, образуя то, что известно как желтое тело. Желтое тело — это временный эндокринный орган, который преимущественно секретирует прогестерон, и его основная функция заключается в подготовке эндометрия, примированного эстрогеном, для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.Базальная пластинка растворяется, и капилляры проникают в слой гранулезы клеток в ответ на секрецию ангиогенных факторов клетками гранулезы и тека (43). Через восемь или девять дней после овуляции, примерно во время ожидаемой имплантации, достигается пиковая васкуляризация. демонстрирует желтое тело на трансвагинальном УЗИ. Обратите внимание на усиление кровотока вокруг желтого тела при допплеровской оценке. Это время также соответствует пиковым уровням прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови.Центральная полость желтого тела может также накапливаться с кровью и превращаться в геморрагическое желтое тело. Продолжительность жизни желтого тела зависит от постоянной поддержки ЛГ. Функция желтого тела снижается к концу лютеиновой фазы, если во время беременности не вырабатывается хорионический гонадотропин человека. Если беременность не наступает, желтое тело подвергается лютеолизу под влиянием эстрадиола и простагландинов и образует рубцовую ткань, называемую альбикансным телом.

Рисунок 8.

Желтое тело при трансвагинальном УЗИ. На правом изображении обратите внимание на доплеровский поток, указывающий на сосудистый кровоток, окружающий структуру.

Уровень эстрогена повышается и понижается дважды во время менструального цикла. Уровень эстрогена повышается в середине фолликулярной фазы, а затем резко падает после овуляции. За этим следует вторичное повышение уровня эстрогена в середине лютеиновой фазы с понижением в конце менструального цикла. Вторичное повышение уровня эстрадиола происходит параллельно с повышением уровня прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона в сыворотке крови.Исследования яичниковой вены подтверждают, что желтое тело является местом выработки стероидов во время лютеиновой фазы (44).

Механизм, с помощью которого желтое тело регулирует секрецию стероидов, полностью не изучен. Регуляция может частично определяться секреторным паттерном ЛГ и рецепторами ЛГ или вариациями уровней ферментов, регулирующих продукцию стероидных гормонов, таких как 3β-HSD, CYP17, CYP19 или фермент расщепления боковой цепи. Количество гранулезных клеток, образующихся во время фолликулярной фазы, и количество легко доступного холестерина ЛПНП также могут играть роль в регуляции стероидов желтым телом.Популяция лютеиновых клеток состоит как минимум из двух типов клеток: больших и малых (45). Считается, что мелкие клетки произошли от текальных клеток, а большие — из клеток гранулезы. Крупные клетки более активны в стероидогенезе и на них влияют различные аутокринные / паракринные факторы, такие как ингибин, релаксин и окситоцин (46, 47).

В исследованиях механизмов, регулирующих менструальный цикл, установлено, что ЛГ является основным лютеотропным агентом в группе женщин, подвергшихся гипофизэктомии (48).После индукции овуляции количество секретируемого прогестерона и продолжительность лютеиновой фазы зависят от повторных инъекций ЛГ. Введение ЛГ или ХГЧ во время лютеиновой фазы может продлить функцию желтого тела еще на две недели (49).

Секреция прогестерона и эстрадиола во время лютеиновой фазы носит эпизодический характер и тесно коррелирует с импульсами секреции ЛГ () (50). Частота и амплитуда секреции ЛГ во время фолликулярной фазы регулирует последующую функцию лютеиновой фазы и согласуется с регулирующей ролью ЛГ во время лютеиновой фазы (51).Снижение уровня ФСГ во время фолликулярной фазы может привести к укорочению лютеиновой фазы и развитию желтого тела меньшего размера (52). Кроме того, продолжительность жизни желтого тела может быть сокращена путем непрерывного введения ЛГ во время фолликулярной или лютеиновой фазы, снижения концентрации ЛГ, уменьшения частоты импульсов ЛГ или уменьшения амплитуды импульсов ЛГ (53-55). Роль других лютеотропных факторов, таких как пролактин, окситоцин, ингибин и релаксин, до сих пор неясна (56, 57).

Рисунок 9.

Эпизодическая секреция ЛГ (вверху) и прогестерона (внизу) во время лютеиновой фазы у женщины.

Сокращения: ЛГ, лютеинизирующий гормон: Р, прогестерон E2, эстрадиол; ЛГ + 8, всплеск ЛГ плюс 8 дней. (Из Filicori M, Butler JP, Crowley WF Jr. Нейроэндокринная регуляция желтого тела у человека. J Clin Invest. 73: 1638 1984.

Функция желтого тела начинает снижаться через 9-11 дней после овуляции. Точный механизм неизвестно, как происходит гибель желтого тела. Считается, что эстроген играет роль в лютеолизе желтого тела (58). Эстрадиол, вводимый в яичник, несущий желтое тело, вызывает лютеолиз, в то время как после введения эстрадиола в желтое тело не наблюдается никакого эффекта. контралатеральный яичник (56).Однако отсутствие рецепторов эстрогена в лютеиновых клетках человека не подтверждает роль эндогенного эстрогена в регрессии желтого тела (59). Простагландин F2α оказался лютеолитическим у нечеловеческих приматов и в исследованиях на женщинах (60, 61). Простагландин F2α проявляет свои эффекты через синтез эндотелина-1, который ингибирует стероидогенез и стимулирует высвобождение фактора роста, фактора некроза опухоли альфа (TNFα), который индуцирует апоптоз клеток (62). Окситоцин и вазопрессин оказывают лютеотропное действие через аутокринный / паракринный механизм (63).Способность лютеинизирующего гормона подавлять собственный рецептор также может играть роль в завершении лютеиновой фазы. Наконец, матриксные металлопротеиназы, по-видимому, также играют роль в лютеолизе (64).

Не все гормоны претерпевают заметные колебания во время нормального менструального цикла. Андрогены, глюкокортикоиды и гормоны гипофиза, за исключением ЛГ и ФСГ, подвержены лишь минимальным колебаниям (65–68). Из-за внеадреналового 21-гидроксилирования прогестерона уровни дезоксикортикостерона в плазме повышаются во время лютеиновой фазы (69, 70).

ГОРМОНАЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ НА РЕПРОДУКТИВНЫЕ ПУТИ

Эндометрий

Эффекты различных концентраций эстрогена и прогестерона в течение менструального цикла имеют характерные эффекты на эндометрий () (71). Происходящие изменения эндометрия можно визуализировать с помощью сонографии (). Характерные изменения эндометрия также позволяют проводить гистологическое исследование. Гистологическое датирование наиболее точно выполняется путем выполнения биопсии эндометрия за 2-3 дня до предполагаемой менструации.Пролиферативную фазу труднее точно датировать по сравнению с лютеиновой фазой. Железы во время фазы пролиферации узкие, трубчатые, с некоторым митозом и псевдостратификацией. Толщина эндометрия обычно составляет от 0,5 до 5 мм. При классическом 28-дневном менструальном цикле овуляция происходит на 14-й день. На 16-й день цикла железы приобретают более псевдостратифицированный вид, гликоген накапливается в базальной части железистого эпителия, а некоторые ядра смещаются в среднюю часть клеток. .В фиксированном формалином образце гликоген солюбилизируется, что приводит к характерной базальной вакуолизации у основания клеток эндометрия. Это открытие подтверждает формирование функционального желтого тела, вырабатывающего прогестерон. В лютеиновой фазе прогестерон снижает биологическую активность эстрадиола в эндометрии за счет: (1) уменьшения концентрации рецепторов эстрадиола, (2) увеличения ферментативной активности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы II типа, фермента, ответственного за превращение эстрадиола. к эстрону и (3) за счет увеличения активности эстронсульфотрансферазы (72, 73).

Рисунок 10.

Датирование эндометрия.

From Noyes RW, Hertig AW, Rock J. Датирование биопсии эндометрия. Fertil Steril 1950; 1: 3.

Рисунок 11.

Характерные сонографические изменения эндометрия, наблюдаемые на протяжении менструального цикла.

На 17-й день цикла железы эндометрия становятся более извитыми и расширенными. На 18-й день цикла вакуоли в эпителии уменьшаются в размерах и часто располагаются рядом с ядрами. Кроме того, гликоген теперь находится на вершине клеток эндометрия.К 19 дню цикла псевдостратификация и вакуолизация почти полностью исчезают, и появляются внутрипросветные выделения. На 21 или 22 день цикла строма эндометрия начинает отёкаться. На 23-й день цикла стромальные клетки, окружающие спиральные артериолы, начинают увеличиваться, и становятся очевидными стромальные митозы. На 24-й день цикла вокруг спиральных артериол появляются преддецидуальные клетки, и стромальные митозы становятся более очевидными. На 25-й день цикла предцидуальная оболочка начинает дифференцироваться под поверхностным эпителием.На 27-й день цикла наблюдается выраженная лимфоцитарная инфильтрация, и верхняя строма эндометрия выглядит как сплошной слой хорошо развитых децидуоподобных клеток. На 28 день цикла начинается менструация.

В 2004 г. Чан и др. Первыми подтвердили наличие стволовых клеток в эндометрии человека (74). Последующие исследования включали характеристику различных типов стволовых клеток эндометрия (75). Важно отметить, что менструальная жидкость может быть легкодоступным источником определенных типов стволовых клеток эндометрия (76).Это может привести к прогрессу в лечении многих гинекологических заболеваний, включая эндометриоз и синдром Ашермана, а также негинекологических заболеваний, таких как неврологические и сердечные нарушения (75).

Шейка матки

На слизистые секретирующие железы эндоцервикса влияют изменения концентрации стероидных гормонов. Сразу после менструации слизистая шейки матки скудная и вязкая. Во время поздней фолликулярной фазы под влиянием повышения уровня эстрадиола слизистая шейки матки становится прозрачной, обильной и эластичной.Количество слизистой шейки матки увеличивается в 30 раз по сравнению с ранней фолликулярной фазой (77). Растяжимость или эластичность слизистой шейки матки можно оценить между двумя предметными стеклами и записать как spinnbarkeit. При исследовании под микроскопом слизистая шейки матки будет иметь характерный вид папоротника или ветвления пальмовых листьев. После овуляции по мере повышения уровня прогестерона слизистая шейки матки снова становится густой, вязкой и непрозрачной, а количество, продуцируемое эндоцервикальными клетками, уменьшается.

Вагина

Изменения гормонального фона эстрогена и прогестерона также оказывают характерное воздействие на эпителий влагалища. Во время ранней фолликулярной фазы слущенные вагинальные эпителиальные клетки имеют везикулярные ядра и являются базофильными. Во время поздней фолликулярной фазы и под влиянием повышения уровня эстрадиола вагинальные эпителиальные клетки проявляют пикнотические ядра и являются ацидофильными (78). Поскольку прогестерон повышается во время лютеиновой фазы, количество ацидофильных клеток уменьшается и их количество заменяется увеличивающимся количеством лейкоцитов.

МЕНСТРУАЦИЯ

При отсутствии беременности уровень стероидных гормонов начинает падать из-за снижения функции желтого тела. Отмена прогестерона приводит к усилению свертывания и сужению спиральных артериол. В конечном итоге это приводит к ишемии тканей из-за снижения притока крови к поверхностным слоям эндометрия, спонгиозам и компактам. Эндометрий выделяет простагландины, которые вызывают сокращение гладких мышц матки и отслаивание разрушенной ткани эндометрия.Высвобождение простагландинов может быть связано со снижением стабильности лизосомальных мембран в клетках эндометрия (79). Было показано, что инфузия простагландина F2α женщинам во время лютеиновой фазы вызывает некроз эндометрия и кровотечение (80). Использование ингибиторов простагландинсинтетазы уменьшает количество менструальных кровотечений и может использоваться в качестве терапии у женщин с обильным менструальным кровотечением или меноррагией. Менструальная жидкость состоит из слущенной ткани эндометрия, красных кровяных телец, воспалительного экссудата и протеолитических ферментов.В течение двух дней после начала менструации и пока происходит отхождение эндометрия, эстроген, вырабатываемый растущими фолликулами, начинает стимулировать регенерацию поверхностного эпителия эндометрия. Эстроген, секретируемый растущими фолликулами яичников, вызывает длительное сужение сосудов, что приводит к образованию сгустка над обнаженными эндометриальными сосудами (81). Кроме того, регенерация и ремоделирование соединительной ткани матки частично регулируется системой матриксных металлопротеиназ (ММП) (82).

Средняя продолжительность менструального цикла составляет от четырех до шести дней, но нормальный диапазон у женщин может составлять от двух до восьми дней. Как упоминалось ранее, средний объем менструальной кровопотери составляет 30 мл, а более 80 мл считается ненормальным [4].

МЕНСТРУАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Помимо состояний, связанных с нарушением менструального цикла, некоторые расстройства чаще встречаются у женщин по сравнению с мужчинами. Считается, что эти состояния связаны с гормональными различиями, а также с гормональными изменениями в течение менструального цикла.Считается, что усиление аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит или системная красная волчанка, связано с повышением гуморального иммунитета эстрогенами (83). Другие исследователи также описывают более высокую уязвимость к злоупотреблению наркотиками во время фаз менструального цикла, когда уровень эстрадиола высок (84).

РЕЗЮМЕ

Продолжительность менструального цикла — это количество дней между первым днем ​​менструального кровотечения одного цикла до начала менструации следующего цикла.Средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней, при этом максимальная продолжительность цикла составляет от 25 до 30 дней. Менструальный цикл можно разделить на две фазы: (1) фолликулярная или пролиферативная фаза и (2) лютеиновая или секреторная фаза. Фолликулярная фаза начинается с первого дня менструации до овуляции. Эту фазу характеризует развитие фолликулов яичников. Всплеск ЛГ инициируется резким повышением уровня эстрадиола, вырабатываемого преовуляторным фолликулом, и приводит к последующей овуляции. Всплеск ЛГ стимулирует лютеинизацию клеток гранулезы и стимулирует синтез прогестерона, ответственного за выброс ФСГ в середине цикла.Также выброс ЛГ стимулирует возобновление мейоза и завершение редукционного деления в ооците с высвобождением первого полярного тельца. Лютеиновая фаза у большинства женщин длится 14 дней. Если желтое тело не спасет беременность, оно подвергнется атрезии. Возникающая в результате отмена прогестерона приводит к менструации. Средняя продолжительность менструального цикла составляет от четырех до шести дней, но нормальный диапазон у женщин может составлять от двух до восьми дней. Среднее количество менструальной крови составляет 30 мл, а более 60 мл считается ненормальным.

ССЫЛКИ

1.

Treloar A.E., et al. Изменение менструального цикла человека в репродуктивной жизни. Int J Fertil. 1967; 12 (1 Pt 2): 77–126. [PubMed: 5419031]

2.

Фоллман Р.Ф. Менструальный цикл. 1977, У. Б. Сондерс: Филадельфия. [PubMed: 836520]

3.

Presser, H.B., Временные данные, относящиеся к менструальному циклу человека, в Biorhythms and Human Reproduction, M. Ferin, et al., Editors. 1974, Джон Уайли и сыновья: Нью-Йорк.п. 145-160.

4.

Hallberg L., et al. Менструальная кровопотеря — популяционное исследование. Вариация в разном возрасте и попытки определить нормальность. Acta Obstet Gynecol Scand. 1966. 45 (3): 320–351. [PubMed: 5922481]

,

, 5.

,

, Apter D., et al. Рост фолликулов в зависимости от гормонального фона сыворотки у подростков по сравнению с менструальными циклами взрослых. Fertil Steril. 1987. 47 (1): 82–88. [PubMed: 3098586]

6.

Fraser I.S., et al. Гонадотропины гипофиза и функция яичников при дисфункциональных маточных кровотечениях у подростков.J Clin Endocrinol Metab. 1973; 37 (3): 407–414. [PubMed: 4785428]

7.

Lenton E.A., et al. Нормальные колебания продолжительности фолликулярной фазы менструального цикла: влияние хронологического возраста. Br J Obstet Gynaecol. 1984. 91 (7): 681–684. [PubMed: 6743609]

8.

Groome N.P., et al. Измерение димерного ингибина B в течение менструального цикла человека. J Clin Endocrinol Metab. 1996. 81 (4): 1401–1405. [PubMed: 8636341]

9.

Welt C.K., et al. Контроль фолликулостимулирующего гормона эстрадиолом и ингибинами: критическая роль эстрадиола в гипоталамусе во время лютеин-фолликулярного перехода. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88 (4): 1766–1771. [PubMed: 12679471]

10.

Цафрири А., Местные нестероидные регуляторы функции яичников, в Физиологии репродукции, Э. Нобил, Дж. Д. Нил и др., Редакторы. 1994, Рэйвен: Нью-Йорк. п. 817-860.

11.

Sawetawan C., и другие. Ингибин и активин по-разному регулируют продукцию андрогенов и экспрессию 17-альфа-гидроксилазы в опухолевых клетках яичников человека, подобных текалю. J Endocrinol. 1996. 148 (2): 213–221. [PubMed: 8699135]

12.

Welt C.K., et al. Частотная модуляция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) во время лютеин-фолликулярного перехода: данные о контроле ФСГ ингибина B у нормальных женщин. J Clin Endocrinol Metab. 1997. 82 (8): 2645–2652. [PubMed: 9253348]

13.

Дурлингер А.L., et al. Контроль за рекрутированием примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мышей. Эндокринология. 1999. 140 (12): 5789–96. [PubMed: 10579345]

14.

Хэмпл Р., Снайдерова М., Мардесич Т. Антимуллеровый гормон (АМГ) не только маркер для прогнозирования овариального резерва. Physiol Res. 2011; 60 (2): 217–23. [PubMed: 21114374]

15.

Амстердам А., Ротменш С. Взаимосвязи между структурой и функцией во время дифференцировки гранулезных клеток. Endocr.Rev. 1987. 8 (3): 309–337.[PubMed: 2820706]

16.

Нимрод А., Эриксон Г.Ф., Райан К.Дж. Специфический рецептор ФСГ в клетках гранулезы крысы: свойства связывания in vitro. Эндокринология. 1976; 98 (1): 56–64. [PubMed: 174895]

17.

Финк, Г., Секреция гонадотропина и ее контроль, в Физиологии репродукции, Э. Кнобил, Дж. Д. Нил и др., Редакторы. 1988, Рэйвен: Нью-Йорк. п. 1349-1377.

18.

Зелезник А.Дж., Мидгли А.Р. Младший, Райхерт Л. МладшийСозревание клеток гранулезы у крыс: повышенное связывание хорионического гонадотропина человека после лечения фолликулостимулирующим гормоном in vivo. Эндокринология. 1974. 95 (3): 818–825. [PubMed: 4368756]

19.

Эриксон Г.Ф., Ван К., Сюэ А.Дж. Индукция ФСГ функциональных рецепторов ЛГ в клетках гранулезы, культивируемых в среде определенного химического состава. Природа. 1979. 279 (5711): 336–338. [PubMed: 221826]

20.

McNatty K.P., et al. Метаболизм андростендиона тканями яичников человека in vitro с особым упором на активность редуктазы и ароматазы.Стероиды. 1979. 34 (4): 429–443. [PubMed: 516112]

21.

Young J.R., Jaffe R.B. Сила-продолжительность действия эстрогена на реакцию гонадотропина на гонадотропин-рилизинг-гормон у женщин. II. Эффекты различных концентраций эстрадиола. J Clin Endocrinol Metab. 1976. 42 (3): 432–442. [PubMed: 767352]

22.

Reame N., et al. Пульсирующая секреция гонадотропина во время менструального цикла человека: данные об изменении частоты секреции гонадотропин-рилизинг-гормона.J Clin Endocrinol Metab. 1984. 59 (2): 328–337. [PubMed: 6429184]

23.

Чжоу Дж., Бонди С. Анатомия системы инсулиноподобного фактора роста яичников человека. Биол Репрод. 1993. 48 (3): 467–482. [PubMed: 7680905]

24.

Maruo T., et al. Экспрессия эпидермального фактора роста и его рецептора в яичнике человека во время роста и регрессии фолликулов. Эндокринология. 1993. 132 (2): 924–931. [PubMed: 8425504]

25.

Thierry van Dessel H.J., et al.Уровни инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), IGF-II и IGF-связывающих белков-1 и -3 в сыворотке и фолликулярной жидкости во время нормального менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1996. 81 (3): 1224–31. [PubMed: 8772603]

26.

Hillier S.G., et al. Внутриовариальные взаимодействия половых стероидных гормонов и регуляция созревания фолликулов: ароматизация андрогенов клетками гранулезы человека in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 1980. 50 (4): 640–647. [PubMed: 6767736]

27.

Пауэрштейн К.J., et al. Временные отношения уровней эстрогена, прогестерона и лютеинизирующего гормона с овуляцией у женщин и приматов нижнего уровня. Am J Obstet Gynecol. 1978. 130 (8): 876–886. [PubMed: 416719]

28.

Cahill D.J., et al. Начало преовуляторного выброса лютеинизирующего гормона: суточное время и критические фолликулярные предпосылки. Fertil Steril. 1998. 70 (1): 56–59. [PubMed: 9660421]

29.

Хофф Дж. Д., Куигли М. Е., Йен С. С. Гормональная динамика в середине цикла: переоценка.J Clin Endocrinol Metab. 1983. 57 (4): 792–796. [PubMed: 6411753]

30.

Ченнинг, К.П. и др., Фолликулярная и лютеиновая физиология яичников, в International Review of Physiology, R.O. Греп, редактор. 1980, University Park Press: Балтимор. п. 117.

31.

Эспи, Л.Л. и Х. Липнер, Овуляция, в физиологии репродукции, Э. Нобил и Дж. Д. Нил, редакторы. 1994, Рэйвен: Нью-Йорк. п. 725.

32.

Эспи Л.L. Протеолитические ферменты яичников и овуляция. Биол Репрод. 1974. 10 (2): 216–235. [PubMed: 4462824]

33.

Lousse J.C., Donnez J. Лапароскопическое наблюдение спонтанной овуляции человека. Fertil Steril. 2008. 90 (3): 833–834. [PubMed: 18440526]

34.

Fukuda M., et al. Правосторонняя овуляция благоприятствует беременности больше, чем левосторонняя овуляция. Hum Reprod. 2000. 15 (9): 1921–1926. [PubMed: 10966987]

,

, 35,

,

, Lumsden M.A., et al. Изменение концентрации простагландинов в преовуляторных фолликулах человека после введения ХГЧ.J Reprod Fertil. 1986. 77 (1): 119–124. [PubMed: 3459888]

36.

Espey L.L., et al. Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты яичников по сравнению с простаноидами и стероидами во время овуляции у крыс. Am J Physiol. 1991; 260 (2, часть 1): E163 – E169. [PubMed: 1996618]

37.

Шерман Б.М., Вест Дж. Х., Коренман С. Г. Менопаузальный переход: анализ концентраций ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона во время менструальных циклов у пожилых женщин. J Clin Endocrinol Metab. 1976. 42 (4): 629–636.[PubMed: 1262439]

38.

O’Grady J.P., et al. Влияние ингибитора синтеза простагландина (индометацина) на овуляцию, беременность и псевдобеременность у кролика. Простагландины. 1972. 1 (2): 97–106. [PubMed: 4660072]

39.

Киллик С., Эльштейн М. Фармакологическое производство лютеинизированных неразрушенных фолликулов ингибиторами простагландинсинтетазы. Fertil Steril. 1987. 47 (5): 773–777. [PubMed: 3552753]

40.

Пол М., Фриден Б.Э., Браннстром М. Индукция замедленного разрыва фолликулов у человека с помощью селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба: рандомизированное двойное слепое исследование. Hum Reprod. 2001. 16 (7): 1323–1328. [PubMed: 11425807]

41.

Дуди, К.Дж. и Б. Карр, Диагностика и лечение лютеиновой дисфункции, в Эндокринологии яичников, С.Г. Хиллер, редактор. 1991, Blackwell Scientific: Лондон. п. 260.

42.

Katt J.A., et al. Частота стимуляции гонадотропин-рилизинг-гормона определяет количество рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона гипофиза.Эндокринология. 1985. 116 (5): 2113–2115. [PubMed: 2985372]

43.

Коос Р. Д. Потенциальное значение ангиогенных факторов для физиологии яичников. Семин Репрод Эндокринол. 1989; 7: 29.

44.

Niswender, G.D. and T.M. Нетт, Желтое тело и его контроль у инфраприматических видов, в Физиологии размножения, Э. Кнобил и Дж. Д. Нил, редакторы. 1994, Рэйвен: Нью-Йорк. п. 781.

45.

Retamales I., et al. Морфофункциональное исследование субпопуляций лютеиновых клеток человека.Hum Reprod. 1994. 9 (4): 591–596. [PubMed: 8046008]

46.

Khan-Dawood F.S., et al. Секреция релаксина, окситоцина и прогестерона желтым телом человека. J Clin Endocrinol Metab. 1989. 68 (3): 627–631. [PubMed: 20]

47.

Carr B.R., et al. Влияние трансформации фактора роста бета на стероидогенез и экспрессию ключевых стероидогенных ферментов на модели опухолевых клеток яичников, подобных текалю. Am J Obstet Gynecol. 1996. 174 (4): 1109–1116. [PubMed: 8623837]

48.

Vande Wiele R.L., et al. Механизмы, регулирующие менструальный цикл у женщин. Recent.Prog.Horm.Res. 1970; 26: 63–103. [PubMed: 46]

49.

Сегалофф А., Штернберг В.Х., Гаскилл С.Дж. Эффекты лютеотропной дозы хорионического гонадотропина у женщин. J Clin Endocrinol Metab. 1951; 11 (9): 936–944. [PubMed: 14873766]

50.

Filicori M., Butler J.P., Crowley W.F. Младший Нейроэндокринная регуляция желтого тела человека. Доказательства пульсирующей секреции прогестерона.J Clin Invest. 1984. 73 (6): 1638–1647. [Бесплатная статья PMC: PMC437074] [PubMed: 6427277]

51.

Макнили М.Дж., Соулз М.Р. Диагноз дефицита лютеиновой фазы: критический обзор. Fertil Steril. 1988. 50 (1): 1–15. [PubMed: 3289975]

52.

Stouffer R.L., Hodgen G.D. Вызвание дефектов лютеиновой фазы у макак-резусов путем введения фолликулярной жидкости в начале менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1980. 51 (3): 669–671. [PubMed: 6773981]

53.

Шихан К.Л., Каспер Р.Ф., Йен С.С. Дефекты лютеиновой фазы, вызванные агонистом фактора высвобождения лютеинизирующего гормона: модель для контроля фертильности. Наука. 1982. 215 (4529): 170–172. [PubMed: 6797068]

54.

Keyes P.L., Wiltbank M.C. Эндокринная регуляция желтого тела. Annu.Rev Physiol. 1988. 50: 465–482. [PubMed: 3288101]

55.

Cooke I.D. Желтое тело. Hum Reprod. 1988. 3 (2): 153–156. [PubMed: 3281962]

56.

Аулетта Ф.Дж., Флинт А.П. Механизмы, контролирующие функцию желтого тела у овец, коров, нечеловеческих приматов и женщин, особенно в зависимости от времени лютеолиза. Endocr.Rev. 1988. 9 (1): 88–105. [PubMed: 3286237]

57.

Hodgen G.D. Перенос суррогатного эмбриона в сочетании с терапией эстроген-прогестероном у обезьян. Имплантация, беременность и роды без яичников. ДЖАМА. 1983; 250 (16): 2167–2171. [PubMed: 6620521]

58.

Гор Б.З., Колдуэлл Б.В., Сперофф Л. Лютеолиз человека, индуцированный эстрогеном.J Clin Endocrinol Metab. 1973; 36 (3): 615–617. [PubMed: 4685397]

59.

Iwai T., et al. Иммуногистохимическая локализация рецепторов эстрогена и рецепторов прогестерона в яичниках человека на протяжении менструального цикла. Арка Вирхова Патол Анат Гистопатол. 1990. 417 (5): 369–375. [PubMed: 2122584]

60.

Вентц А.К., Джонс Г.С. Преходящий лютеолитический эффект простагландина F2альфа у человека. Obstet Gynecol. 1973; 42 (2): 172–181. [PubMed: 4721404]

61.

Schoonmaker J.N., et al. Эстрадиол-индуцированная лютеиновая регрессия у макак-резусов: доказательства экстраовариального сайта действия. Эндокринология. 1982. 110 (5): 1708–1715. [PubMed: 6804210]

62.

Shikone T., et al. Апоптоз желтого тела человека при циклической регрессии лютеиновой кислоты и на ранних сроках беременности. J Clin Endocrinol Metab. 1996. 81 (6): 2376–2380. [PubMed: 8964880]

63.

Khan-Dawood F.S., Huang J.C., Dawood M.Y. Окситоцин желтого тела бабуина: внутригонадный пептидный модулятор лютеиновой функции.Am J Obstet Gynecol. 1988. 158 (4): 882–891. [PubMed: 3364500]

64.

Young K.A., Hennebold J.D., Stouffer R.L. Динамическая экспрессия мРНК и белков матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в желтом теле приматов во время менструального цикла. Мол Хум Репрод. 2002. 8 (9): 833–840. [PubMed: 12200461]

65.

Джадд Х.Л., Йен С.С. Уровни андростендиона и тестостерона в сыворотке во время менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1973; 36 (3): 475–481.[PubMed: 4685386]

66.

Genazzani A.R., et al. Характер содержания АКТГ, чГР и кортизола в плазме во время менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1975. 41 (3): 431–437. [PubMed: 169283]

67.

Carr B.R., et al. Уровни адренокортикотропина и кортизола в плазме у женщин, получающих лечение оральными контрацептивными стероидами. J Clin Endocrinol Metab. 1979. 49 (3): 346–349. [PubMed: 224073]

68.

Carr, B.R. и Дж.Д. Уилсон, Заболевания яичников и женских репродуктивных трактов, в Принципах внутренней медицины Харрисона, E.Браунвальд и др., Редакторы. 1987, МакГроу-Хилл: Нью-Йорк. п. 1818.

69.

Кейси М.Л., Макдональд П.С. Внеадреналовое образование минералокортикостероидов: биосинтез и метаболизм дезоксикортикостерона и сульфата дезоксикортикостерона. Endocr.Rev. 1982. 3 (4): 396–403. [PubMed: 6759106]

70.

Parker C.R. Jr, et al. Концентрации 11-дезоксикортикостерона в плазме у женщин во время менструального цикла. Obstet Gynecol. 1981; 58 (1): 26–30. [PubMed: 6454093]

71.

Нойес Р.В., Хертиг А.Т., Рок Дж. Датирование биопсии эндометрия. Am J Obstet Gynecol. 1975. 122 (2): 262–263. [PubMed: 1155504]

72.

Lessey B.A., et al. Иммуногистохимический анализ рецепторов эстрогена и прогестерона в матке человека на протяжении менструального цикла. J Clin Endocrinol Metab. 1988. 67 (2): 334–340. [PubMed: 2455728]

73.

Ценг Л., Лю Х.С. Стимуляция активности арилсульфотрансферазы прогестинами в эндометрии человека in vitro.J Clin Endocrinol Metab. 1981; 53 (2): 418–421. [PubMed: 6454696]

74.

Chan RWS, Schwab KE, Gargett CE. Клоногенность эпителиальных и стромальных клеток эндометрия человека. Биол Репрод. 2004; 70: 1738–50. [PubMed: 14766732]

75.

76.

Патель А.Н., Парк Е., Кузман М., Бенетти Ф., Сильва Ф. Дж., Алликсон Дж. Г. Мультипотентные стромальные стволовые клетки менструальной крови: выделение, характеристика и дифференциация. Cell Transplant 2008 [цитировано 13 марта 2018 г.]; 17: 303–11.[PubMed: 18522233]

77.

Rebar, R.E., Практическая оценка гормонального статуса, Репродуктивная эндокринология: физиология, патофизиология и клиническое управление, S.S.C. Йен и Р. Б. Яффе, редакторы. 1991, У. Б. Сондерс: Филадельфия. п. 830.

78.

Gaudefroy M. Цитологические критерии действия эстрогенов. Acta Cytol. 1958; (2): 347.

79.

Henzl M.R., et al. Лизосомная концепция менструального кровотечения у человека.J Clin Endocrinol Metab. 1972: 34 (5): 860–875. [PubMed: 5012496]

80.

Turksoy R.N., Safaii H.S. Немедленное действие простагландина F2alpha во время лютеиновой фазы менструального цикла. Fertil Steril. 1975. 26 (7): 634–637. [PubMed: 168099]

81.

Edman C.D. Влияние стероидов на эндометрий. Семин Репрод Эндокринол. 1983; 1 (3): 179.

82.

Curry T.E. Младший, Остин К. Циклические изменения в системе матриксных металлопротеиназ в яичнике и матке.Биол Репрод. 2001. 64 (5): 1285–1296. [PubMed: 11319131]

83.

Кутоло М. Пол и ревматические заболевания: эпидемиологические данные и возможные биологические механизмы. Анналы ревматических болезней. 2003; 62: 3–3.

84.

Anker J.J., Carroll M.E. Женщины более уязвимы к злоупотреблению наркотиками, чем мужчины: данные доклинических исследований и роль гормонов яичников. Curr Top Behav Neurosci. 2011; 8: 73–96. [PubMed: 21769724]

Менструальный цикл — фазы, гормоны и их функции