Гормоны щитовидной железы и их значение: Клиника Ито

Содержание

Сдать анализ на гормоны щитовидной железы

Щитовидная железа является важным регулятором обменных процессов в человеческом организме. Гормональный сбой ведет к цепочке нарушений, затрагивающей многие органы и их системы. Анализы на гормоны являются неотъемлемой и самой информативной частью диагностики состояния железы.

Показаниями к исследованию являются:

  • подозрение на нарушение функции железы (гипертиреоз или гипотиреоз), диффузный токсический зоб;
  • регулярный контроль уровня гормонов при выявленных патологиях;
  • сердечная аритмия;
  • задержка полового и умственного развития в детском возрасте;
  • аменорея;
  • бесплодие;
  • импотенция.

Исследование функции щитовидной железы необходимо при планировании беременности, так как уровень гормонов влияет на зачатие и вынашивание плода.

Исследуемые показатели

Сдать анализы на гормоны щитовидной железы можно в клинике «Она». Для оценки работы железы оцениваются следующие показатели:

  • Т4 (тироксин) — гормон щитовидной железы, регулирующий энергетический обмен и обмен веществ. Снижение уровня общего тироксина наблюдается при гипотиреозе, повышение — при тиреотоксикозе, токсическом зобе, гипертиреозе. Свободный тироксин отклоняется от нормы вследствие повышенного или пониженного обмена веществ.
  • Т3 (трийодинтиронин) — гормон щитовидной железы, образующийся из Т4. Исследование проводится для выявления гипертиреоза, для контроля лечения зоба и заместительной терапии L-тироксином.
  • ТТГ (тиреотропный гормон гипофиза) — стимулирует выработку гормонов Т3 и Т4 щитовидной железой. Концентрация гормона тем выше, чем более снижена функция щитовидной железы, и наоборот.
  • Антитела к ТПО (тиреоидной пероксидазе) — аутоантитела к ферменту, выполняющему роль катализатора в синтезе гормонов Т3 и Т4. Повышенный показатель характерен для аутоиммунных процессов в щитовидной железе. К ним относятся аутоиммунный тиреоидит и диффузный токсический зоб.
  • Антитела к ТГ (тиреоглобулину) — антитела к белку, синтезируемому щитовидной железой и находящемуся в ее фолликулах. Повышенный уровень антител характерен для состояния аутоиммунного дефицита, диффузного токсического зоба, опухолях щитовидной железы, различных аутоиммунных болезней и хромосомных нарушений.
  • Антитела к рецепторам ТТГ — вырабатываются против рецепторов к тиреотропному гормону, находящихся на поверхности клеток щитовидной железы. Эти антитела усиливают синтез тиреоидных гормонов щитовидной железой. Повышенный показатель характерен для диффузного токсического зоба.

Подготовка к сдаче анализов

Кровь на анализ берется из вены, как правило, с 8 до 10 часов утра, натощак. В течение 30 минут до забора крови пациент должен находиться в состоянии покоя. Накануне рекомендуется исключить повышенные физические нагрузки, воздержаться от приема алкоголя и курения. За 2-4 недели до первичной проверки уровня тиреоидных гормонов необходимо отменить прием препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы. При контроле лечения исключают их прием в день исследования перед забором крови. За 3 дня до анализа прекращают прием йодосодержащих препаратов.

Значения концентрации гормонов могут варьироваться в зависимости от лабораторного метода, возраста и пола пациента, поэтому специалист ориентируется на референсные значения, указываемые на бланке лаборатории. Результаты анализов являются объективными данными, которыми руководствуется врач эндокринолог при оценке состояния и функции щитовидной железы. Постановка диагноза и назначение лечения осуществляются только в результате комплексного обследования пациента.

25 мая — Всемирный день щитовидной железы

Всемирный день щитовидной железы отмечается ежегодно 25 мая. Он был учрежден в 2008 году по инициативе Европейской тиреоидологической ассоциации (European Thyroid Association, ETA), занимающейся изучением вопросов, связанных со щитовидной железой и ее заболеваниями.

Идея получила широкую поддержку в профессиональном сообществе и распространилась во многих государствах. В этот день в разных странах мира проводятся мероприятия, цель которых — повысить уровень информированности населения о заболеваниях щитовидной железы (ЩЖ), методах их лечения и профилактики. Лучших врачей награждают почетными грамотами, дипломами за успехи в лечении заболеваний щитовидной железы. Устраиваются просветительские лекции, конференции, семинары. Участники выступают с докладами об актуальных проблемах эндокринных заболеваний. Благотворительные фонды собирают средства на помощь страждущим. Эксперты дают советы по сохранению здоровья. Документальные ленты рассказывают об открытиях ученых.

Заболевания щитовидной желез встречаются очень часто!

Так, снижение функции ЩЖ развивается у 2% людей и 8% лиц старше 60 лет, узловые образования ЩЖ выявляются современными методами практически у 30% взрослых людей, зоб — увеличение размера ЩЖ в регионах йодного дефицита, к которым, к сожалению, относится вся Россия, встречается у 10 — 30% населения. Аналогичная ситуация складывается в большинстве стран мира и число пациентов с заболеваниями ЩЖ измеряется десятками миллионов. Различными заболеваниями щитовидной железы страдает не менее 1/3 населения Земного шара.

Всемирный День Щитовидной Железы преследует пять основных целей:
1. Повышение общественной информированности о проблемах, связанных с ЩЖ и об их медико-социальном значении.
2. Повышение информированности о распространенности заболеваний ЩЖ и методах их раннего выявления.
3. Пропаганда программ профилактики и образовательных программ в области патологии ЩЖ.
4. Пропаганда современных методов лечения заболеваний ЩЖ.
5. Повышение доступности медицинской помощи в области заболеваний ЩЖ.

В первую очередь, Всемирный день щитовидной железы принадлежит не врачам, а пациентам с заболеваниями ЩЖ.

На сегодняшний день подавляющее большинство заболеваний ЩЖ излечимо, а в части случаев — предотвратимо!

Последнее касается заболеваний, связанных с дефицитом йода в питании. Йодный дефицит, вопреки популярным представлениям, приводит не только к увеличению размера ЩЖ, но, воздействуя, например, на организм беременной женщины, может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы плода, крайним проявлением которых является кретинизм, сопровождающийся тяжелой умственной отсталостью. Благодаря программам всеобщего йодирования пищевой соли, йодный дефицит ликвидирован во многих странах, но сохраняется в Российской Федерации.
Широкая информированность населения о щитовидной железе отчасти оказала ей «медвежью услугу», поскольку привела к широкому распространению биодобавок «для щитовидки» и кустарных, не имеющих аналогов в мировой медицинской практики, методов «лечения» её заболеваний. 

Немного о щитовидной железе

Щитовидная железа считается одним из самых больших органов эндокринной системы. Она вырабатывает гормоны, регулирующие обмен веществ в организме, влияющие на рост и развитие организма. Гормоны щитовидной железы способствуют урегулированию потребления кислорода тканями организма, они отвечают за нормальную работу иммунной системы: стимулируют её клетки, с помощью которых организму приходится бороться с инфекциями. Таким образом, щитовидная железа оказывает влияние на все стороны жизни человека, в том числе даже на его настроение и внешний вид.

Щитовидная железа полностью формируется к 8 — 9-му месяцу внутриутробного развития ребенка. А гормоны в ней начинают вырабатываться еще раньше — на пятой неделе развития плода. К концу первого года жизни человека масса железы удваивается, а особенно интенсивно она растет в период полового созревания и к 18 -20 годам ее масса увеличивается в 20 раз! Масса щитовидной железы составляет 30-40 грамм, при этом масса и объем железы у женщин больше, чем у мужчин. Для выработки некоторых гормонов щитовидной железы необходим йод.

Заболевания щитовидной железы опасны тем, что нарушения в ее работе часто маскируются под симптомы заболевания других органов. Поэтому, ничего не подозревающий человек отправляется за помощью не к эндокринологу, а к другим специалистам.

Пониженная выработка гормонов ЩЖ проявляется в увеличении веса и повышении содержания холестерина, слабости, сонливости, повышенной утомляемости, отеках лица и конечностей, депрессивных состояниях, нарушении сна, менструального цикла, снижении потенции (мужчины). Сухость кожи, ломкость ногтей и волос, запоры, слабая пульсация, ухудшение памяти и внимания могут быть признаками нарушений функционирования щитовидной железы.

При повышенной выработке гормонов ЩЖ возникают жалобы на общую слабость, недомогание, бессонницу и раздражительность. Отмечаются повышение артериального давления, дрожь в конечностях или всем теле, снижение веса даже при условии полноценного питания, нарушение менструального цикла (женщины) и снижение потенции (мужчины). Кроме того, наблюдаются повышенная потливость, непереносимость жары, жидкий стул, нарушения в работе сердца, тахикардия. Возможны нарушения зрения, проявляющиеся в неприятных ощущениях в глазах, двоении, выпячивании глазных яблок.

При появлении подобных симптомов требуется безотлагательная консультация эндокринолога!

 

АМИОДАРОН-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ — «ИнфоМедФармДиалог»

У всех пациентов, принимающих амиодарон, наблюдается эффект Вольфа–Чайкова. Он проявляется в ранних (до 3 мес) изменениях функции щитовидной железы. Прием амиодарона повышает уровень неорганического йода в плазме в 40 раз. За счет эффекта Вольфа–Чайкова снижается продукция тиреоидных гормонов, что приводит к транзиторному повышению ТТГ. В дальнейшем происходит ускользание от эффекта Вольфа–Чайкова и восстановление нормального уровня ТТГ и Т4.

Клинически симптомы АИГ не отличаются от симп­томов гипотиреоза другой этиологии, но тяжелый гипотиреоз может способствовать повышению чувствительности желудочков к жизнеугрожающим аритмиям. По данным ряда исследований, у 26% пациентов, получающих амиодарон, может развиваться субклинический гипотиреоз, у 5% – манифестный гипотиреоз.

У пациентов с АИГ не следует прекращать терапию амиодароном. При субклиническом гипотиреозе необходима периодическая оценка функции ЩЖ – желательно раз в 3 месяца контролировать ТТГ для выявления возможного прогрессирования гипотиреоза и назначения левотироксина натрия.

Что касается АИТ, то различают следующие его типы. АИТ 1‑го типа – это форма йод‑индуцированного гипертиреоза, обусловленная повышенным синтезом гормонов ЩЖ, приводит к возникновению узлового/многоузлового токсического зоба или диффузного токсического зоба. АИТ 2‑го типа – деструктивный тиреоидит, который развивается при отсутствии гиперфункции ЩЖ. Когда у пациента присутствуют черты обоих типов АИТ, диагностируется смешанная/неуточненная (недифференцированная) форма АИТ.

Диагноз АИТ обычно предусматривает повышение уровней одного или обеих свободных фракций тиреоидных гормонов и снижение уровня ТТГ. Антитиреоидные антитела, так же как и антитела к антитиреоидной тиреопероксидазе, обычно положительные при АИТ 1 и отрицательные при АИТ 2, хотя их наличие необязательно для установления диагноза АИТ 1‑го типа.

АИТ может быть опасным состоянием и обуславливать повышенную заболеваемость и смертность, особенно у пожилых пациентов с нарушенной функцией левого желудочка.

их образование, транспорт, метаболизм и регуляция через ТТГ. Йод в организме человека

Гормоны щитовидной железы (т3, т4, кальцитонин): их образование, транспорт, метаболизм и регуляция через ттг. йод в организме человека

 

Нормальная функция щитовидной железы направлена на секрецию L-тироксина (Т4) и 3,5,3′-трийод-L-тиронина (Т3) — йодированных аминокислот, которые представляют собой активные тиреоидные гормоны и влияют на разнообразные метаболические процессы (рис. 1.). Заболевания щитовидной железы проявляются качественными или количественными изменениями секреции гормонов, увеличением размеров органа (зоб) или тем и другим вместе. Недостаточность секреции гормонов приводит к развитию синдрома гипотиреоза, или микседемы, главной особенностью которого служит снижение калорических затрат (гипометаболизм). Напротив, чрезмерная секреция активных гормонов вызывает появление гиперметаболизма и других признаков синдрома, называемого гипертиреозом, или тиреотоксикозом. Увеличение массы щитовидной железы (составляющей у взрослого человека в норме 15-25 г) может быть диффузным или очаговым. Диффузное увеличение необязательно должно быть полностью симметричным. Обычно правая доля железы увеличивается больше, чем левая. Такое увеличение может сопровождаться повышенной, нормальной или сниженной секрецией гормонов, что определяется причиной заболевания. Истинно очаговое увеличение отражает, как правило, наличие новообразований, будь то добро- или злокачественных. Первые иногда обусловливают гиперсекрецию тиреоидных гормонов и гипертиреоз, тогда как при злокачественных опухолях это наблюдается очень редко. Зоб любого типа может привести к сдавлению соседних структур шеи и средостения.

 

 

Рис. 1. Структурные формулы тироксина, его предшественников и некоторых метаболитов.

 

Гормоны щитовидной железы (T3, T4, кальцитонин): Эмбриология, анатомия и гистология

Щитовидная железа человека развивается в эмбриогенезе из выпячивания глоточного эпителия и клеток латеральных глоточных карманов. Постепенно опускаясь по средней линии, зародышевая щитовидная железа формирует щитоязычный проток, который тянется от слепого отверстия у основания языка до перешейка железы. По ходу этого тракта могут сохраняться остатки ткани в виде «язычной щитовидной железы», щитоязычных кист и узлов или структуры, прилегающей к перешейку щитовидной железы и называемой пирамидальной долей. Последняя обычно видна только в случае увеличения остатка железы. У некоторых людей единственной функционирующей тиреоидной тканью может быть «язычная щитовидная железа», секреция которой бывает либо достаточной, либо недостаточной для сохранения нормального метаболического (эутиреоидного) статуса. Аплазия щитовидной железы и функциональная недостаточность эктопической тиреоидной ткани служат причиной спорадического неонатального гипотиреоза, имеющего важное значение для здравоохранения вследствие частоты встречаемости (1 случай на 4000-5000 новорожденных) и способности отвечать на своевременно начатое лечение.

Щитовидная железа плода приобретает способность концентрировать и органи-фицировать йод примерно к 10-й неделе беременности. Вскоре после этого в крови уже удается определять как Т4, так и тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), концентрации которых на протяжении II триместра беременности непрерывно возрастают. Увеличение уровня Т4 в сыворотке крови плода обусловлено как усилением секреторной активности щитовидной железы и появлением в плазме тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), так и повышением уровня ТТГ, отражающим созревание гипоталамуса плода и секрекцию им тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). Материнский ТРГ легко проникает через плаценту и, по-видимому, играет роль в развитии гипофизарно-тиреоидной системы плода. Напротив, материнский ТТГ через плаценту не проникает. Т3 появляется в крови плода позднее, но также в течение II триместра, и его концентрация в крови и амниотической жидкости остается низкой вплоть до начала послеродового периода. В отличие от этого концентрация его аналога (реверсивного Т3, рТ3) (рис. 1) в крови плода и амниотической жидкости превышает таковую в крови матери. Эти различия отражают качественные особенности метаболизма ‘T4 у плода, которые рассматриваются ниже. Низкая концентрация Т3 в крови плода и амниотическое жидкости на фоне его высокой концентрации у матери свидетельствует о минимальном переносе Т3 от матери к плоду, что характерно и для Т4. Следовательно, основным тиреоидным гормоном, получаемым плодом, является Т4, продуцируемый собственной щитовидной железой плода. Таким образом, за исключением возможного влияния материнского ТРГ, гипофизарно-тиреоидная ось плода представляет собой функциональную систему, независимую от таковой у матери.

Нормальная щитовидная железа у взрослого человека состоит из соединенных перешейком двух долей и располагается кпереди и книзу от хрящей гортани. Фиброзные перегородки делят железу на псевдодольки, которые в свою очередь состоят из везикул, называемых фолликулами, или ацинусами, окруженных сетью капилляров. В норме стенки фолликула выстланы эпителиальными фолликулярными клетками кубической формы. Просвет фолликула заполнен белковым материалом, получившим название коллоид, который содержит специфический для щитовидной железы белок — тиреоглобулин, ответственный за синтез и накопление Т4 и Т3. В щитовидной железе присутствует и другая популяция клеток — С-клетки. Они служат источником кальцитонина, а их злокачественное перерождение приводит к медуллярному раку щитовидной железы.

Динамика тиреоидных гормонов: нормальная физиология

Понятие «динамика тиреоидных гормонов» означает комплекс процессов синтеза гормонов в щитовидной железе, их транспорта в крови, действия и метаболизма в периферических тканях, а также комплекс регуляторных механизмов, определяющих нормальное обеспечение тканей тиреоидными гормонами.

 

 

Рис. 2. Схема путей синтеза и секреции тиреоидных гормонов и механизмов супра- и интратиреоидной регуляции функции щитовидной железы. Тонкими стрелками показаны пути метаболизма йода; жирными стрелками — стимулирующие влияния; пунктиром — ингибирующие влияния. Обозначен и я: ТРГ — тиреотропин-рилнзинг гормон, ТТГ — тиреотропный гормон, И ПО — йодид-пероксидаза, Протиреоидная протеаза, Пепт — тиреоидная пептидаза, МИТ — монойодтирозин, ДИТ — динодтирозин, T4 — тироксин, Т3 — 3, 5, 3′ — трийодтиронин.

 

Гормоны щитовидной железы (T3, T4, кальцитонин):Синтез и секреция гормонов.

Синтез тиреоидных гормонов зависит от поступления в щитовидную железу достаточного количества йода — составной части активных гормонов (Т4 и Т3), интактности путей метаболизма йода в железе и одновременного синтеза нормального белка, рецептирующего йод, — тиреоглобулина. Секреция достаточного количества гормонов требует в свою очередь, как нормальной скорости их синтеза, так и интеграции с протекающими в железе процессами гидролиза тиреоглобулина, в результате которых активные гормоны высвобождаются. Йод проникает в щитовидную железу из крови в форме неорганического или органического йодида. Существует два источника его поступления: первый — при дейодировании тиреоидных гормонов или насыщенных йодом агентов, попавших в организм человека; и второй — с пищей, водой или лекарственными препаратами. Раньше для населения континентальной части США считалось нормой потребление с пищей примерно 200 мкг йода; этого было достаточно для поддержания концентрации йодида в плазме па уровне приблизительно 0,5 мкг/дл (5 мкг/л). Однако из-за присутствия йода в некоторых пищевых продуктах и широкого распространения йодсодержащих лекарственных средств, витаминных препаратов и антисептиков среднее потребление йода возросло до 1000 мкг в сутки, что привело к соответствующему повышению концентрации йодида в плазме крови. Йодид извлекается из плазмы щитовидной железой, почками, а также слюнными железами и в желудочно-кишечном тракте, но, поскольку йодид, выделяющийся в просвет кишечника, подвергается реабсорбции, чистый его клиренс осуществляется только щитовидной железой и почками. В сущности, щитовидная железа и почки конкурируют друг с другом за йодид плазмы. Почечный клиренс зависит в основном от скорости клубочковой фильтрации, и на него не влияют гуморальные факторы или концентрация йодида в плазме. Поэтому почки в норме являются пассивными участниками этой конкуренции. Отсюда следует, что соотношение между скоростью поступления йодида в щитовидную железу и скоростью его экскреции с мочой определяется активностью именно щитовидной железы, а не почек.

Процессы синтеза и секреции активных тиреоидных гормонов можно разделить на четыре последовательных этапа (рис. 2). Первый включает активный транс-порт йодида из плазмы в клетку щитовидной железы и в просвет фолликула. Скорость этого процесса превышает скорость пассивной днффузии йода из железы. В результате щитовидная железа оказывается способной удерживать градиент концентрации для йодида (отношение концентраций щитовидная железа/плазма) на весьма высоком уров-не (до 500 и более в определенных условиях). Энергия для транспорта йодида черпается из фосфатных связей и поэтому зависит от окислительного фосфорилирования в железе. Второй этап биосинтеза гормонов включает окисление йодида в более реакционноспособную форму, способную йодировать тирозиновые остатки в молекуле тиреоглобулина — гликопротеида с мол. массой около 650 000, который синтезируется клетками фолликулов. Окисление йодида осуществляется йодид-пероксидазой, использующей перекись водорода, которая образуется но ходу окислительного обмена в железе. Йодирование органических структур происходит на границе между клеткой и коллоидом, где этому процессу подвергается в основном свежесинтезированный тиреоглобулин, поступающий путем экзоцитоза в просвет фолликула. В результате в составе пептида образуются неактивные предшественники гормонов — монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Затем эти йодтирозины вступают в реакцию окислительной конденсации опять-таки с помощью пероксидазы. Данная реакция протекает внутри молекулы тиреоглобулина и приводит к образованию различных йодтиронинов, включая Т4 и Т3 Хотя в крови и присутствуют небольшие количества тиреоглобулина, большая его часть некоторое время хранится в железе, играя роль запасной формы тиреоидных гормонов, или «прогормона». Высвобождение активных гормонов в кровь происходит путем пиноцитоза фолликулярного коллоида на апикальном краю клетки с образованием коллоидных капелек. Для этого процесса необходимо функционирование микротрубочек. Коллоидные капельки сливаются с тиреоидными лизосомами, образуя «фаголизосомы», в которых тиреоглобулин гидролизуется протеазами и пептидазами. Конечный этап заключается в выделении свободных йодтиронинов — Т4 и Т3 — в кровь. Единственным источником эндогенного Т4 служит щитовидная железа. В отличие от этого только около 20% образующегося в норме Т3 поступает из щитовидной железы; остальная его часть образуется во внетиреоидных тканях путем ферментативного отщепления 5′-йода от наружного кольца молекулы Т. Неактивные йодтирозины, высвобождающиеся при гидролизе тиреоглобулина, отдают свой йод под действием внутритиреоидного фермента — дегалогеназы йодтирозинов. В норме высвобождающийся таким образом йод в основном реутилизируется в синтезе гормонов, но небольшая его доля все же теряется, поступая в кровоток («утечка йода»). В патологических условиях эта доля может возрастать.

Щитовидная железа способна концентрировать и другие одновалентные анионы, такие как пертехнетат, который имеется в виде радиоактивного изотопа — натрий пертехнетат. В отличие от йодида пертехнетат очень мало связывается органическими соединениями. Поэтому он присутствует в щитовидной железе только короткое время. Это свойство наряду с его коротким физическим периодом полураспада делает пертехнетат ценным радионуклидом для получения изображения щитовидной железы с помощью методов сцинтилляционного сканирования.

Перечисленные выше реакции служат объектом торможения различными химическими соединениями. Их обычно называют зобогенными веществами, поскольку в силу своей способности ингибировать синтез гормонов и косвенно стимулировать секрецию ТТГ они вызывают образование зоба. Некоторые неорганические анионы, в том числе перхлорат и тиоцианат, ингибируют механизм транспорта йодида и тем самым уменьшают доступность субстрата для образования гормонов. Однако развивающиеся в результате этого зоб и гипотиреоз можно предотвратить или ликвидировать достаточно большими дозами йодида, которые обеспечивают поступление нужных его количеств в железу за счет простой диффузии. Широко используемые антитиреоидные средства, такие как производные тиомочевины и меркаптоимидазола, оказывают на биосинтез гормонов более сложное воздействие. Эти вещества, равно как и некоторые производные анилина, ингибируют первоначальное окисление (органическое связывание) йодида, снижая долю образующегося ДИТ относительно МИТ и блокируя конденсацию йодтирозинов в гормонально-активные йодтиронины. Последняя реакция наиболее чувствительна. Таким образом, синтез гормонально-активных йодтиронинов может быть резко заторможен в условиях лишь небольшого снижения общего захвата йода щитовидной железой. В отличие от эффекта одновалентных анионов зобогенное действие ингибиторов органического связывания йода не преодолевается большими его количествами. Действительно, некоторые слабые зобогенные вещества, такие как сульфонамиды и антипирин, при введении вместе с йодидом становятся почему-то даже более активными. Острое введение больших доз самого йода тоже может приводить к блока-дезорганического связывания и реакции конденсации. В норме это действие (эффект Вольфа — Чайкова) транзиторно, но у некоторых здоровых лиц, длительно получающих йод, имеет место постоянное торможение синтеза гормонов, сопровождающееся развитием зоба с гипотиреозом (йодная микседема) или без него. Большинство больных с болезнью Грейвса, особенно перенесшие радиойодтерапию или хирургическую операцию, а также больные с болезнью Хашимото чрезвычайно чувствительны к блокирующему действию йодида, и при хроническом приеме йодидов у них развивается гипотиреоз. Точно так же высокую чувствительность обнаруживает и щитовидная железа плода, и поэтому во избежание зобного гипотиреоза у плода беременные женщины не должны получать больших доз йодида. Йодид в больших дозах может ингибировать и протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение гормонов. Этот эффект легче всего проявляется в условиях гиперфункции щитовидной железы, и именно он определяет быстрое терапевтическое действие йодидов у большинства больных гипертиреозом. Литий, вводимый ряду больных с депрессивными состояниями в виде карбонатной соли. оказывает несколько эффектов на внутритиреоидный обмен йода, один из которых заключается в торможении секреции гормонов. Большие дозы дексаметазона также ингибируют секрецию гормонов и в сочетании с йодидом могут быстро уменьшать выраженность тиреотоксикоза.

Гормоны щитовидной железы ( T3, T4, кальцитонин): Транспорт и метаболизм гормонов

Транспорт гормонов. В крови Т4 и Т3 почти полностью связаны с белками плазмы. В порядке уменьшения интенсивности связывания Т4 эти белки располагаются следующим образом: альфа-глобулин, называемый тироксин- или тиронин-связывающим глобулином (ТСГ), Т4-связывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин. Из-за своего высокого сродства к Т4 СТГ в норме является главной детерминантой общей связывающей активности плазмы. Взаимодействие между Т4 и его связывающими белками формирует обратимое равновесное состояние, при котором большая часть гормона оказывается связанной, а очень малая его доля (в норме около 0,03%) — свободной. Т3 связывается с ТСПА в незначительной степени, а с ТСГ- менее прочно, чем Т4. Вследствие этого доля свободного Т3 в норме (примерно 0,3%) в 8-10 раз превышает таковую свободного Т4. Ткани используют только свободный, или несвязанный, гормон. Поэтому метаболический статус теснее коррелирует с концентрацией именно свободного гормона, чем с общей его концентрацией в плазме, а гомеостатическая регуляция тиреоидной функции тоже направлена на поддержание нормальной концентрации свободного, а не общего гормона. Кроме того, относительно слабое связывание Т3 обусловливает незначительность его вклада в общую концентрацию белково-связанного гормонального йода в крови и, возможно, более быстрое начало и окончание его действия. Нарушения взаимодействия между тиреоидными гормонами и белками плазмы бывают двух общих типов (табл. 1). В первом случае ось щитовидная железа — гипофиз не нарушена, и гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов сохраняется. В таких условиях нарушение взаимодействия обусловливается изменением связывания тиреоидных гормонов. Например, увеличение уровня ТСГ вначале снижает концентрацию свободного гормона и тем самым уменьшает его доступность для тканей. Затем общая концентрация гормона в сыворотке возрастает до тех пор, пока концентрация свободного гормона не восстановится до нормы. При этом доли свободных Т4 и Т3 снижаются. Увеличение общей концентрации гормона уравновешивает снижение доли свободной его формы и в результате абсолютная концентрация свободного гормона остается нормальной, что определяет и нормальный метаболический статус. При снижении концентрации ТСГ происходят противоположные изменения. Первичные нарушения связывания тиреотропных гормонов происходят при увеличении содержания в плазме и других связывающих белков, а также при появлении патологических связывающих белков. Эти вопросы обсуждаются ниже.

 

Тип нарушения

Уровень Т4 и Т3 в сыворотке крови

Процент СТ4 и СТ3 или ПТ3С

СТ4 и СТ3 или ИСТ4 и СТ3

I. Первичное изменение ТСГ

 

 

 

Повышенная концентрация

повышается

снижается

Н

Повышенная концентрация

снижается

повышается

Н

II. Первичное нарушение функции щитовидной железы

 

 

 

Гипотиреоз

снижается

 

 

Гипертиреоз

повышается

повышается

повышается

 

Таблица 1. Классификация различных нарушений взаимодействия тиреоидных гормонов с белками плазмы

Обозначения: СТ4 — свободный Т4; СТ3- свободный Т3; ИСТ4- индекс свободного Т4; ИСТ3-индекс свободного Т3; ПТ3С-поглощение Т3 смолой; ТСГ-тироксинсвязывающий глобулин.

 

Во втором случае нарушение связывания тиреоидных гормонов обусловлено первичными изменениями их концентрации в крови, как это характерно для гипотиреоза или тиреотоксикоза. При этом нормальная гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов теряется либо из-за нарушения самих регуляторных механизмов, либо потому, что интактные регуляторные механизмы оказываются неспособными преодолеть эффекты какой-либо патологии вне гомеостатической системы. В таких условиях концентрация ТСГ почти не меняется, а концентрация свободного гормона оказывается прямо пропорциональной его общей концентрации. Поскольку гомеостатические механизмы не могут восстановить нормальную концентрацию свободного гормона, первичные нарушения функции щитовидной железы сопровождаются постоянными изменениями концентрации общего и свободного гормона и, следовательно, изменениями метаболического статуса. При таких нарушениях доля свободного гормона меняется в том же направлении, что и поступление гормона в кровь.

Гормоны щитовидной железы (T3, T4, кальцитонин): Метаболизм гормонов.

После своего проникновения в клетку Т4 и Т3 вступают в различные реакции, которые в конце концов приводят к их экскреции или инактивации. Метаболизм тиреоидных гормонов сводится главным образом к последовательному удалению каждого атома йода (монодейодирование) с образованием, в конечном счете, полностью лишенного йода тиронинового ядра. Дейодированню подвергаются примерно 70% Т4 и Т3. В случае Т4 наибольшую важность имеет 5′-монодейодирование, которое приводит к образованию Т3 (Т3-неогенез). Поскольку около 30% Т4 превращается в Т3 и поскольку Т3 обладает примерно втрое большей метаболической активностью, чем Т4, практически весь метаболический эффект Т4 может быть отнесен на счет образующегося из него Т3. В нормальных условиях Т3-неогенез определяет примерно 80% присутствующего в крови Т3 и его общей продукции; остальное количество непосредственно секретируется щитовидной железой. Поэтому патологические состояния и фармакологические средства, которые нарушают Т3-неогенез, понижают концентрацию Т3 в сыворотке. Когда больные с гипофункцией щитовидной железы получают такие дозы синтетического Т4 (левотироксина), которые поддерживают его концентрацию в сыворотке на нормальном или слегка повышенном уровне, в крови создается нормальная или почти нормальная концентрация Т3.

Состояния, сопровождающиеся снижением периферической конверсии Т4 в Т3

I. Физиологические

Эмбриональный и ранний неонатальный период. Старческий возраст

II. Патологические

Голодание, нарушение питания, системные заболевания, физическая травма, послеоперационный период. Фармакологические средства (пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол, амиодарон), рентгеноконтрастные средства (ораграфин, телепак)

Положение о том, что щитовидная железа секретирует сравнительно небольшие количества Т3, неприменимо к состояниям, при которых имеет место автономная гиперфункция щитовидной железы, избыточная ее стимуляция ТТГ или сниженное содержание йода в ней. В таких условиях отношение Т3/Т4 в продуктах секреции щитовидной железы и в крови увеличивается. Кроме того, при сниженной продукции Т4, как это наблюдается на ранних стадиях тиреоидной недостаточности или при дефиците йода, отношение концентраций Т3/Т4 в крови возрастает еще больше в результате срабатывания ауторегуляторного механизма, повышающего эффективность Т3-неогенеза.

Примерно 40% Т4 подвергается монодейодированию в положении 5 внутреннего кольца с образованием 3,3′, 5′-трийод-L-тиронина (реверсивный Т3, рТ3). Этот процесс определяет почти всю продукцию рТ3 в организме. Реверсивный Т3 практически не обладает метаболической активностью. Поэтому соотношение между процессами монодейодирования наружного и внутреннего колец детерминирует количество доступного для тканей метаболически активного гормона. Факторы, нарушающие Т3-неогенез, почти всегда увеличивают концентрацию рТ3 в сыворотке. Это увеличение связано не с повышенной продукцией рТ3 из Т4, а с торможением 5′-монодейодирования рТ3, в результате которого образуется 3,3′-дийодтиронин (3,3′-Т3). Иными словами, как снижение конверсии Т4 в Т3, так и снижение деградации рТ3 обусловлено избирательным нарушением 5′-монодейодирования.

Второй главный путь метаболизма Т4, Т3 и их метаболитов заключается в их конъюгировании в основном с глюкуронатом и сульфатом в печени. Эти конъюгаты либо подвергаются дейодированию на месте, либо выделяются в желчь, но размеры энтерогепатического кругооборота у человека неизвестны. Даже в лучшем случае происходит неполная реабсорбция и на долю экскреции Т4, Т3 и их йодсодержащих метаболитов с калом приходится примерно 20% общей элиминации Т4. Небольшая доля Т4 и Т3 (около 20%) подвергается окислительному дезаминированию и декарбоксилированию по боковой цепи аланина с образованием уксуснокислых аналогов — тетрайод- и трийодтироуксусных кислот (тетрак и триак соответственно).

В некоторых условиях изменения скоростей метаболического клиренса Т4 и Т3 определяются в основном сдвигами в накоплении и метаболизме гормонов. Фенобарбитал и фенитоин ускоряют метаболический клиренс тиреоидных гормонов, не увеличивая долю свободных гормонов в крови. Больше того, что касается фенитоина, то он снижает концентрацию общего и свободного Т4. Тем не менее, нормальный метаболический статус поддерживается, вероятно, за счет повышения Т3-неогенеза.

Гормоны щитовидной железы (T3, T4, кальцитонин): Действие гормонов.

Тиреоидные гормоны влияют на рост и созревание тканей, общие энергозатраты и кругооборот практически всех субстратов, витаминов и гормонов, включая и сами тиреоидные гормоны. Первичные механизмы возникновения этих эффектов остаются неясными, но, по-видимому, гормоны действуют координирование на уровне клеточного ядра (изменяя экспрессию генома), на уровне митохондрий (влияя на окислительный обмен) и на уровне плазматической мембраны (регулируя поток субстратов и катионов в клетку и из нее).

 

www.meduniver.com

Репродуктивная система человека — патологии щитовидной железы.

Репродуктивная система человека, является одной из древнейших физиологических систем организма, функционирование которой определяется слаженной работой нейро-эндокринных взаимодействий. Именно эндокринная система, объединяющая в своем составе все железы внутренней секреции (гипофиз, гипоталамус, щитовидную железу, поджелудочную железу, надпочечники, яичники у женщин, яички у мужчин) позволяет синхронизировать и обеспечить оптимальные условия для созревания половых клеток, способных к оплодотворению. В этой связи, любые, даже незначительные отклонения в работе одного из органов эндокринной системы, могут привести к значительным репродуктивным проблемам.

Щитовидная железа обеспечивает организм достаточным количеством тиреоидных гормонов, функция которых многогранна. Тиреодные гормоны, по праву считаются «гормонами жизни». Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) регулируют процессы развития, созревания, обновления тканей и имеют чрезвычайно важное значение для закладки и развития головного мозга плода, формирования интеллекта ребенка, роста и созревания скелета, половой системы, влияют на половое развитие, менструальную функцию и фертильность. Взаимодействия женской репродуктивной системы и щитовидной железы очень тесно переплетены. Состояние репродуктивной системы существенно влияет на работу щитовидной железы, а женские половые гормоны обеспечивают оптимальные условия для транспорта и рецепторного взаимодействия тиреодных гормонов в органах мишенях. В свою очередь, Т4 и Т3 позволяют регулировать процессы синтеза половых гормонов, овуляции, и формирования желтого тела в яичниках. Нарушения функции щитовидной железы могут стать причиной преждевременного или позднего полового созревания, нарушений менструального цикла, ановуляции, бесплодия, невынашивания беременности, патологии плода.

Дефицит тиреоидных гормонов приводит к выраженным изменениям синтеза, транспорта и периферических эффектов половых гормонов. Кроме того, при длительном дефиците гормонов щитовидной железы повышается уровень пролактина, что впоследствии приводит к бесплодию, обусловленному хронической ановуляцией. Избыток гормонов щитовидной железы так же крайне неблагоприятно влияет на репродуктивную систему, стимулируя длительную циркуляцию женских половых гормонов в сыворотке крови, что провоцирует развитие гиперпластических процессов в эндометрии, вторичного поликистоза яичников, маточных кровотечений или аменореи (отсутствие менструаций от 3-х и более месяцев).

Вне зависимости от клинической формы заболевания щитовидной железы, нарушения её функции проявляются увеличением (тиреотоксикоз) или снижением (гипотиреоз) уровня тиреодных гормонов в крови. Частота дисфункции репродуктивной функции при обоих состояниях составляет примерно 20%. Выраженные изменения тиреодной функции имеют яркую клиническую окраску и достаточно быстро диагностируются. Гораздо сложнее дело обстоит с так называемыми субклиническими формами заболевания, когда уровень основных тиреодных гормонов (свободного тироксина и трийодтиронина) в сыворотке крови остается в пределах нормативных значений, а имеются лишь незначительные отклонения в показателях ТТГ. Субклинический гипотиреоз — это не клинический, а лабораторный феномен. Выявить данную форму недостаточности щитовидной железы можно лишь по результатам анализа крови. Частота его — среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 2 до 25 % . Стойкий субклинический гипотиреоз, как правило, является следствием аутоимунного тиреоидита — органоспецифического заболевание, характеризующееся гипотиреозом, наличием антител к ткани щитовидной железы, УЗ-признаками аутоиммунной патологии (диффузная неоднородность ткани щитовидной железы). Данные современных исследований указывают на то, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы могут сочетаться с аутоиммунным повреждением других органов, в том числе и репродуктивной системы. Так, среди женщин с бесплодием и эндометриозом частота выявления повышенного уровня антител к ткани щитовидной железы оказывается максимальной. Почти треть женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью страдает аутоиммунными болезнями щитовидной железы, кроме того риск спонтанного прерывания беременности в первом триместре при наличии у женщины антител к ткани щитовидной железы возрастает в 2-4 раза.

Избыточная продукция тиреодных гормонов – гипертиреоз, как правило, проявляется вегетососудистыми нарушениями (мобильность пульса, АД), нервно-психическими расстройствами (раздражительность, повышенная возбудимость, плаксивость), похуданием. При легкой форме заболевания отмечается тахикардия при сохранении работоспособности и отсутствии других изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также метаболических нарушений. Средняя и тяжелая формы тиреотоксикоза приобретают яркую клиническую окраску и требуют незамедлительного лечения. Субклинические формы заболевания (уровень ТТГ находится на нижней границе нормативных показателей при незначительно повышенном Т4) встречаются гораздо реже чем при гипотиреозе и нередко расцениваются как вегетососудистая дистония.

Принимая во внимание, что патология щитовидной железы широко распространена среди женщин репродуктивного возраста, очень важно вовремя обнаружить даже незначительные отклонения в её функции у больных с нарушениями репродуктивной системы, бесплодием, планирующим беременность, в том числе, проведение стимуляции овуляции или программы ЭКО. Во множестве научных публикаций отмечено, что адекватная функция щитовидной железы имеет большое значение для повышения эффективности лечения бесплодия в программах ЭКО, а проведение скринингового обследования на этапе подготовки должно быть обязательным.

Основными гормонами, позволяющими объективно оценить функциональную активность щитовидной железы являются: ТТГ (тиреотропный гормон), свободная фракция тироксина Т4 и трийодтиронина Т3.

Наиболее оптимальным методом определения ТТГ являются методы третьего поколения, которые позволяют выявить очень низкие концентрации гормона (меньше 0,01 мЕд/л), что имеет большое значение для диагностики тиреотоксикоза. Определение уровня общего Т4 (связанный с транспортными белками + свободный биологически активный гормон) имеет меньшее диагностического значение, поэтому целесообразно исследовать только содержание свободного гормона. Определение уровня Т3 с целью диагностики гипотиреоза не показано, т.к. обычно этот показатель изменяется одновременно с изменением уровня Т4. В норме при эутиреоидном состоянии концентрация в крови ТТГ составляет 0,4-4,0 мЕд/л. Если концентрация ТТГ находится в этих пределах, то одного этого показателя достаточно для исключения у пациента гипер- или гипотериоза. В ряде случаев, для исключения аутоимунного заболевания щитовидной железы, дополнительно определяют антитела к рецептору ТТГ и тиреопероксидазе (ТПО). Повышенные титры этих анутоантител могут указывать на наличие аутоимунного поражения щитовидной железы (болезнь Грейвса или аутоимунный тиреоидит Хошимото). Однако нарушение функциональной активности ЩЖ не коррелирует с титром аутоантител в сыворотке крови (при АИТ), поэтому нет никакой необходимости их динамического, многократного определения. Следует отметить, что существует, так называемое носительство антител к ткани щитовидной железы, когда при нормальной структуре и функции щитовидной железы они определяются в крови в диагностически значимых титрах. Наличие антител к ткани щитовидной железы не сопровождающееся нарушением ее функции не требует какого-либо лечения.

В любом случае, даже при незначительных отклонениях в анализах крови необходимо обратиться к эндокринологу для более тщательного обследования и подбора терапии. Нередко в ходе дополнительного обследования (УЗИ щитовидной железы) обнаруживаются т.н. «немые» узловые образования, которые являются гормонально-неактивными, но могут сопровождаться быстрым ростом во время беременности. Следует отметить, что гипотиреоз в большинстве случаев является хроническим заболеванием, требующим постоянной заместительной терапии препаратами аналогами гормонов щитовидной железы. Дозировку подбирает врач эндокринолог. В течение первого года после выявления гипотиреоза для большинства пациенток удаётся подобрать постоянную заместительную дозу левотироксина натрия. В дальнейшем необходим регулярный контроль уровня ТТГ.

Таким образом, обязательным условием при планировании беременности и обследовании перед программой ЭКО является комплексная оценка функции щитовидной железы, как одного из важнейших органов, обеспечивающих оптимальные условия для повышения эффективности лечебного протокола.


Комплексное исследование «Щитовидная железа: расширенное обследование»

Описание

Развёрнутое лабораторное исследование функции щитовидной железы.

Щитовидная железа — один из важнейших органов эндокринной системы человека. Основная функция щитовидной железы — выработка тиреоидных гормонов. Они регулируют большинство процессов обмена веществ в организме.

Почему важно обследовать щитовидную железу?

Щитовидная железа оказывает влияние на весь организм в целом, и даже самые незначительные, на первый взгляд, отклонения от норм оказывают влияние на обмен веществ в организме, сердечную, нервную и репродуктивную системы. Чем раньше выявлена патология щитовидной железы, тем легче она поддается лечению.

Почему лучше пройти комплексное обследование?

Щитовидной железе синтезируются 2 основных гормона: Т3 и Т4, образование которых регулируется ТТГ (синтезируется в гипофизе), важно увидеть картину в целом. Кроме того, в ЩЖ в образовании гормонов участвуют ТГ и ТПО, к которым при некоторых формах патологии в ЩЖ образуются антитела, поэтому, для оценки функции ЩЖ необходимо проведение комплексного обследования. Ценность лабораторных исследований увеличивается при одновременном ультразвуковом обследовании (УЗИ).

Симптомы нарушения работы щитовидной железы (у детей и взрослых):

  • Резкие изменения веса.
  • Нестабильный менструальный цикл у женщин и у девочек подростков.
  • Изменение внешнего вида: проблемы с кожей, волосами, ногтями.
  • Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно — сосудистой систем
  • Ухудшение памяти, замедление мышления и речи.
  • Повышенное потоотделение, тремор рук и повышение температуры тела.
  • Слабость, раздражительность, плаксивость.
  • Снижение иммунитета, склонность к простудным заболеваниям.

Кому показано обследование щитовидной железы?

Всем без исключения: женщинам и мужчинам, детям.

В целях профилактики и при проявлении одного или нескольких из вышеперечисленных симптомов рекомендуется пройти комплексное обследование щитовидной железы: сдать анализы, пройти УЗИ и по результату обследования, обратиться к врачу.

Подготовка

Желательно утром натощак.

Содержание

В комплекс «Щитовидная железа: расширенное обследование» входят следующие анализы:

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин)

Гликопротеидный гормон, стимулирующий образование и секрецию гормонов щитовидной железы (Т3, Т4).

Поступают в организм с пищей, а также синтезируются клетками жировой ткани, печени, кишечника. Не циркулируют в свободном виде, а связаны с белками и переносятся в виде макромолекулярных комплексов — липопротеидов. Являются основными липидами жировых отложений и пищевых продуктов. Молекула триглицерида содержит трехатомный глицерин и 3 остатка высших жирных кислот, преимущественно пальмитиновой, стеариновой, линолевой и олеиновой.

Вырабатывается базофилами передней доли гипофиза под контролем тиреотропного гипоталамического рилизинг-фактора, а также соматостатина, биогенных аминов и тиреоидных гормонов. Усиливает васкуляризацию щитовидной железы. Увеличивает поступление йода из плазмы крови в клетки щитовидной железы, стимулирует синтез тиреоглобулина и выщепление из него Т3 и Т4, а также прямо стимулирует синтез указанных гормонов. Усиливает липолиз.

Между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная логарифмическая зависимость.

Для ТТГ характерны суточные колебания секреции: наивысших величин ТТГ крови достигает к 2 — 4 часам ночи, высокий уровень в крови определяется также в 6 — 8 часов утра, минимальные значения ТТГ приходятся на 17 — 18 часов вечера. Нормальный ритм секреции нарушается при бодрствовании ночью. Во время беременности концентрация гормона повышается. С возрастом концентрация ТТГ незначительно повышается, уменьшается количество выбросов гормона в ночное время.

Пределы определения: 0,0025 мЕд/л — 100 мЕд/л.

Тироксин свободный (Т4 свободный)

Важнейший стимулятор синтеза белков.

Вырабатывается фолликулярными клетками щитовидной железы под контролем ТТГ (тиреотропного гормона). Является предшественником Т3. Повышая скорость основного обмена, увеличивает теплопродукцию и потребление кислорода всеми тканями организма, за исключением тканей головного мозга, селезёнки и яичек. Увеличивает потребность организма в витаминах. Стимулирует синтез витамина А в печени. Снижает концентрацию холестерина и триглицеридов в крови, ускоряет обмен белка. Повышает экскрецию кальция с мочой, активирует обмен костной ткани, но в большей степени — резорбцию кости. Обладает положительным хроно- и инотропным действием на сердце. Стимулирует ретикулярную формацию и корковые процессы в центральной нервной системе.

В течение дня максимальная концентрация тироксина определяется с 8 до 12 часов, минимальная — с 23 до 3 часов. В течение года максимальные величины Т4 наблюдаются в период между сентябрём и февралём, минимальные — в летнее время. У женщин концентрация тироксина ниже, чем у мужчин. Во время беременности концентрация тироксина нарастает, достигая максимальных величин в III триместре. Уровень гормона у мужчин и женщин остается относительно постоянным в течение всей жизни, снижаясь только после 40 лет.

Концентрация свободного тироксина, как правило, остаётся в пределах нормы при тяжёлых заболеваниях, не связанных с щитовидной железой (концентрация общего Т4 может быть пониженной!).

Повышению уровня Т4 способствуют высокие концентрации билирубина в сыворотке, ожирение, наложение жгута при взятии крови.

Пределы определения: 5,1 пмоль/л — 77,2 пмоль/л.

Трийодтиронин свободный (Т3 свободный)

Гормон щитовидной железы, стимулирует обмен и поглощение кислорода тканями (активнее Т4).

Вырабатывается фолликулярными клетками щитовидной железы под контролем ТТГ (тиреотропного гормона). В периферических тканях образуется при дейодировании Т4. Свободный Т3 является активной частью общего Т3, составляя 0,2 — 0,5%.

Т3 более активен, чем Т4, но находится в крови в меньшей концентрации. Увеличивает теплопродукцию и потребление кислорода всеми тканями организма, за исключением тканей головного мозга, селезёнки и яичек. Стимулирует синтез витамина А в печени. Снижает концентрацию холестерина и триглицеридов в крови, ускоряет обмен белка. Повышает экскрецию кальция с мочой, активирует обмен костной ткани, но в большей степени — резорбцию кости. Обладает положительным хроно- и инотропным действием на сердце. Стимулирует ретикулярную формацию и корковые процессы в центральной нервной системе.

К 11 — 15 годам концентрация свободного Т3 достигает уровня взрослых. У мужчин и женщин старше 65 лет наблюдается снижение свободного Т3 в сыворотке и плазме. При беременности T3 снижается от I к III триместру. Через неделю после родов показатели свободного Т3 в сыворотке нормализуются. У женщин отмечаются более низкие концентрации свободного T3, чем у мужчин в среднем на 5 — 10%. Для свободного T3 характерны сезонные колебания: максимальный уровень свободного Т3 приходится на период с сентября по февраль, минимальный — на летний период.

Пределы определения: 1,5 пмоль/л — 46,1пмоль/л.

Антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО, микросомальные антитела)

Аутоантитела к ферменту клеток щитовидной железы.

Антитела к тиреоидной пероксидазе — показатель агрессии иммунной системы по отношению к собственному организму. Тиреоидная пероксидаза обеспечивает образование активной формы йода, которая способна включаться в процесс иодификации тиреоглобулина. Антитела к ферменту блокируют его активность, вследствие чего снижается секреция тиреоидных гормонов (T4, T3). Однако АТ-ТПО могут быть только «свидетелями» аутоиммунного процесса.

Антитела к тиреопероксидазе — наиболее чувствительный тест для обнаружения аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Обычно их появление является первым сдвигом, который наблюдается в ходе развивающегося гипотиреоза вследствие тиреоидита Хашимото. При использовании достаточно чувствительных методов АТ-ТПО обнаруживаются у 95% людей с тиреоидитом Хашимото, и примерно 85% пациентов с болезнью Грейвса. Обнаружение АТ-ТПО во время беременности говорит о риске развития у матери послеродового тиреоидита и возможном влиянии на развитие ребёнка.

Референсные границы в значительной степени зависят от применяемого метода исследования. Низкие уровни АТ-ТПО могут быть иногда обнаружены у практически здоровых людей. Остаётся неясным, может ли это отражать физиологическую норму, либо является предвестником аутоиммунного тиреоидита, либо является проблемой специфичности метода.

Пределы определения: 3 Ед/мл — 1000,0 Ед/мл.

Антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ)

Антитела к белку-предшественнику тиреоидных гормонов.

Тиреоглобулин — йодированный белок, из которого образуются тиреоидные гормоны (T4 и T3). В процессе синтеза тиреоглобулин покидает основные клетки щитовидной железы и запасается в фолликуле в виде коллоида. Антитела к тиреоглобулину являются важным параметром для выявления аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, таких как болезнь Хашимото, атрофический аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб. Сочетание определения АТ-ТГ и АТ-ТПО позволяет обнаружить большинство случаев болезни Хашимото и установить природу первичного идиопатического гипотиреоза.

У больных тиреоидитом Хaшимото титр АТ-ТГ в процессе лечения, как правило, снижается, но встречаются больные, у которых они персистируют или обнаруживаются волнообразно с периодом около 2 — 3 лет. Титр АТ-ТГ в крови коррелирует больше с содержанием тиреотропного гормона, чем с концентрацией тиреоглобулина. Использование АТ-ТГ для выявления аутоиммунных заболеваний щитовидной железы особенно оправдано в йоддефицитных регионах.

Определение АТ-ТГ, как и АТ-ТПО, даёт возможность прогнозировать нарушение функции щитовидной железы у больных с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями и у членов семей с наследственными органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями. У детей, рождённых от матерей с высокими титрами АТ-ТГ, в течение жизни могут развиться аутоиммунные тиреоидные заболевания, что требует отнесения таких детей к группе риска.

Пределы определения: 3 Ед/мл-1000,0 Ед/мл.

По материалам сайта Инвитро

Топ-10 мифов о гипотиреозе | Семейный медицинский центр в Солнцево, Ново-Переделкино, Переделкино Ближнее, Солнцево Парк, г. Московском, пос. Западный

Миф. При любом заболевании щитовидной железы, в том числе при гипотиреозе, лучше избегать солнца и отказаться от физиотерапевтических процедур и массажа в области шеи.

Правда. Если Вы принимаете правильно подобранную дозу тироксина, и уровень ТТГ поддерживается на нормальном уровне, то Вам не противопоказаны любые виды спорта и деятельности, климат и еда.

 

Миф. Если у человека выявлен гипотиреоз, то он постоянно плохо себя чувствует.

Правда. Человек, получающий заместительную терапию тироксином, практически ничем не отличается от других здоровых людей. Если ТТГ в норме (даже на фоне приема заместительной терапии), следует продолжить обследование для поиска других причин плохого самочувствия.

 

Миф. При любом заболевании щитовидной железы, в том числе и при гипотиреозе, лучше употреблять больше йода и йодсодержащих продуктов.

Правда. Йод – всего лишь строительный материал для гормонов щитовидной железы. При гипотиреозе функция выработки этих гормонов организмом утрачена, поэтому препараты йода будут в этом случае неэффективны.

 

Миф. Женщине с гипотиреозом категорически противопоказана беременность, а при ее наступлении необходимо выполнить прерывание.

Правда. Если дозировка препаратов для лечения гипотиреоза подобрана правильно, то женщины могут спокойно планировать беременность, вынашивать и рожать детей.

 

Миф. Если у беременной женщины гипотиреоз, то ее ребенок родится умственно отсталым.

Правда. Правильно подобранная терапия гипотиреоза не оказывает отрицательного влияния на развитие плода.

 

Миф. Если женщина получает заместительную терапию при гипотиреозе (тироксин), то ей нельзя кормить грудью.

Правда. Лекарственное вещество, попадающее в грудное молоко, не влияет на самочувствие ребенка и не вызывает у него развитие каких-либо нежелательных реакций.

 

Миф. Избыточный вес чаще всего связан с нарушением функции щитовидной железы.

Правда. В 95-98% случаев причиной избыточного веса становится неправильный образ жизни (несоответствие между поступлением в организм и расходами энергии). В то же время играют роль генетические факторы и в небольшом проценте случаев — эндокринные заболевания. Несмотря на частое отсутствие первичного эндокринного заболевания в основе избыточного веса и ожирения, лечением данных состояний и их осложнений (метаболического синдрома, сахарного диабета) занимается эндокринолог.

Миф. Прием тироксина приводит к увеличению веса или агрессивности.

Правда. Если дозировка препарата подобрана правильно, то подобных побочных эффектов возникать не должно.

 

Миф. Препараты тироксина при длительном приеме способны вызвать поражение печени, желудка и других органов.

Правда. Поскольку тироксин, который синтезирован и облечен в форму таблетки, совершенно не отличается по структуре от собственного гормона, своих побочных эффектов он не имеет.

 

Миф. Поводом для увеличения дозы тироксина являются жалобы на слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, а не уровень ТТГ.

Правда. Для коррекции дозы тироксина необходимо ориентироваться только на уровень ТТГ, который (за исключением редких ситуаций) не следует определять чаще, чем раз в 6-8 недель. На фоне стойко компенсированного гипотиреоза контроль ТТГ проводится ежегодно.

 

Вы можете записаться на прием к эндокринологу Ольге Сергеевне Федоровой по телефону +7 (495) 644-44-66 или на сайте.

Молекулярные функции гормонов щитовидной железы и их клиническое значение при заболеваниях печени

Гормоны щитовидной железы (ТГ) являются мощными медиаторами нескольких физиологических процессов, включая эмбриональное развитие, клеточную дифференциацию, метаболизм и рост клеток. Трийодтиронин (Т 3 ) — наиболее биологически активная форма ТГ. Рецепторы тироидных гормонов (TR) принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов и опосредуют биологические функции T 3 посредством регуляции транскрипции.TR обычно образуют гетеродимеры с рецептором ретиноида X (RXR) и регулируют гены-мишени при стимуляции T 3 . Исследования последних нескольких десятилетий показали, что нарушение клеточной передачи сигналов TH вызывает хронические заболевания печени, включая алкогольную или неалкогольную жировую болезнь печени и гепатоцеллюлярную карциному (HCC). Эксперименты на животных моделях и эпидемиологические исследования на сегодняшний день предполагают тесную связь между высокими уровнями TH и профилактикой заболеваний печени. Более того, несколько исследований, охватывающих четыре десятилетия, сообщили о терапевтическом потенциале аналогов T 3 в снижении липидов, предотвращении хронических заболеваний печени и в качестве противоопухолевых агентов.Таким образом, выяснение нижестоящих генов / сигнальных путей и молекулярных механизмов действия TH имеет решающее значение для лечения серьезных проблем общественного здравоохранения. Здесь мы рассмотрели недавние исследования, посвященные роли TH и TR при некоторых расстройствах, в частности, заболеваниях печени. Мы также обсуждаем потенциальное терапевтическое применение TH и лежащие в основе молекулярные механизмы.

1. Введение

Гормоны щитовидной железы (ТГ), в частности трийодтиронин (T 3 ), являются мощными регуляторами множества физиологических процессов, включая скорость клеточного метаболизма, функции сердца и пищеварения, функцию мышц, развитие мозга и поддержание костей [ 1, 2].Помимо своей решающей роли в поддержании клеточного гомеостаза, ТГ могут вызывать множественные расстройства, включая сердечно-сосудистые заболевания [3, 4], сахарный диабет [5, 6] и хронические заболевания печени [7-9], когда их уровни в организме не сбалансированы. Печень является типичным органом-мишенью для TH. В гепатоцитах человека экспрессируются равные количества белков рецептора тироидного гормона α 1 и β 1 (TR α 1 и TR β 1) [10]. В более ранних исследованиях сообщалось, что лечение аналогами Т 3 предотвращает стеатоз печени и гепатит [11–16].Кроме того, ТГ имеют потенциальное терапевтическое применение при гепатитах В и С [17, 18]. Интересно, что T 3 и TR также играют важную роль в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы (HCC). Например, v-erbA, мутантная форма TR, лишенная способности связывать лиганд, запускает развитие HCC у трансгенных мышей [19, 20]. Более того, наша группа и другие исследователи показали, что клонированные гены TR α и TR β усечены или мутируют с высокой частотой в ГЦК человека [21–23].Несколько групп, в том числе наша, сосредоточили свое внимание на роли T 3 и TR в заболеваниях печени, особенно раке печени. ДНК-микрочипы широко используются для идентификации генов, регулируемых T 3 в клеточных линиях гепатомы, и обеспечивают эффективные средства для выяснения роли T 3 / TR в ГЦК человека. Полученные к настоящему времени результаты в совокупности указывают на то, что T 3 и TR влияют на рост клеток гепатомы, метаболизм, апоптоз и метастазирование [23–28], что указывает на мощный терапевтический потенциал в клинических применениях [29].

В текущем отчете мы рассматриваем исследования нашей исследовательской группы и других исследователей о роли TH и TR в заболеваниях печени, особенно ГЦК. Выяснение молекулярной основы эффектов T 3 / TR на гепатоциты и гепатому может облегчить разработку улучшенных стратегий профилактики или лечения заболеваний, связанных с печенью, от стеатоза до HCC.

2. Действия гормонов щитовидной железы и рецепторов гормонов щитовидной железы

Физиологические действия TH влияют почти на все системы органов.Клинически эти эффекты наблюдаются в виде изменений скорости метаболизма, изменения липидного обмена и характерных эффектов на развитие сердечно-сосудистой системы [30–32]. В физиологических условиях T 4 является основным гормоном, секретируемым в кровоток щитовидной железой. Превращение T 4 в более активную форму, T 3 , регулируется в экстратироидной ткани через ферментную систему селенопротеина. Уровни экспрессии и активности дейодиназ типа I и типа II (D1 и D2) различаются между тканями, что приводит к тканеспецифическим различиям в уровнях циркулирующего T 3 и активного гормона, доступного для связывания с ядерными рецепторами.Напротив, дейодиназа III типа (D3), которая превращает T 4 и T 3 в сравнительно неактивные формы, обратный трийодтиронин (rT 3 ) и 3,3′-дийодтиронин (T 2 ), соответственно, отвечает за подавление активности гормонов [33]. Оба T 3 и T 4 действуют через TR. Однако аффинность связывания TR у T 4 значительно ниже, чем у T 3 . Согласно геномному действию тироидного гормона, связывание T 3 с TR, локализованными на элементах ответа на тироидный гормон (TRE) промоторных областей, индуцирует экспрессию целевого гена на уровне транскрипции [20, 34, 35].

2.1. Рецепторы тироидных гормонов

TR относятся к суперсемейству ядерных рецепторов и действуют как T 3 -индуцибельные факторы транскрипции. TR кодируются двумя генами, THRA и THRB, расположенными в разных локусах [36]. Ген THRA, расположенный на хромосоме 17, кодирует один функциональный T 3 -связывающий TR α 1 и два доминантно-отрицательных варианта сплайсинга, TR α 2 и TR α 3 [37], в которых отсутствует T . 3 связывающая способность [38]. TRΔ α 1 и TRΔ α 2 представляют собой усеченные варианты, транскрибируемые с внутреннего промотора, расположенного в интроне 7.Эти усеченные формы лишены ДНК-связывающих доменов, но сохраняют способность связывания T 3 [39]. TR α 1 и TR α 2 высоко экспрессируются в головном мозге, с меньшим количеством в почках, скелетных мышцах, легких, сердце и семенниках [40]. Гены

THRB расположены на хромосоме 3 и кодируют три функциональные T 3 -связывающие изоформы TR β ( β 1, β 2 и β 3) [37]. Интересно, что усеченный вариант TR β , TR Δ β 3, лишен ДНК-связывающего домена, но сохраняет активность связывания T 3 и действует как доминантно-отрицательный антагонист [37].TR β 1 широко экспрессируется во всех тканях, но особенно заметно в мозге, щитовидной железе, печени и почках, тогда как TR β 2 преимущественно экспрессируется тканеспецифическим образом в передней доле гипофиза, гипоталамусе, сетчатке и т.д. развивающийся мозг и внутреннее ухо [36, 37, 41, 42]. Недавно был клонирован новый сплайсированный с карбокси-концом человеческий вариант TR β 1, который не обладает способностью связывать T 3 и действует как доминантно-отрицательная изоформа, обозначенный TR β 4.TR β 4 широко экспрессируется во всех тканях человека, но очень распространен в семенниках и скелетных мышцах [43]. Интересно, что в то время как TR α 1 человека, TR α 2 и TR β 1 широко распространены в различных тканях, ни один из них не экспрессируется в высокой степени в печени, главном органе-мишени TH [38].

2.2. Транскрипционная активность T
3 / TR

Белковая структура TR, аналогичная структуре других ядерных рецепторов, содержит модульные функциональные домены, включая N-концевой A / B-домен, ДНК-связывающий домен, который распознает TRE в пределах промотор гена-мишени, шарнирная область (D) и C-концевой лиганд-связывающий домен (E), ответственные за димеризацию с другими ядерными рецепторами или взаимодействия с корегуляторами транскрипции [36, 44–47].TR проявляет свою транскрипционную активность как гомодимер или как гетеродимер с другими ядерными рецепторами, включая рецептор ретиноида X (RXR) и другие подтипы рецепторов ретиноевой кислоты, а также рецепторы витамина D (VDR). RXR является генеральным партнером нескольких ядерных рецепторов в регуляции генов-мишеней [48]. TR обычно гетеродимеризуются с RXR и локализуются в TRE в промоторных областях генов-мишеней (рис. 1 (а)). Гетеродимер TR / RXR проявляет наивысшую аффинность связывания T 3 и остается стабильным во время связывания лиганда.Известная потребность в RXR для максимальной активации транскрипции с помощью TR подчеркивает решающую роль этих взаимодействий [49, 50].


TRE в промоторных областях генов-мишеней T 3 , как правило, содержат консенсусный «полусайт» ядра с последовательностью (A / G) GGT (C / A / G) A. Типичный TRE содержит две последовательности полусайта в структурах палиндромного, прямого или инвертированного повтора, которые распознаются TR (Рис. 1 (a)) [45].

В отсутствие T 3 TR обычно действуют как репрессоры транскрипции.При связывании T 3 TR претерпевают конформационное изменение, которое вызывает диссоциацию их корепрессоров, таких как корепрессор ядерного рецептора (NCoR) или медиатор молчания его гомологов ретиноевого и тироидного рецепторов (SMRT), что позволяет индуцировать экспрессию целевого гена (Рисунок 1 ( а)). NCoR и SMRT-опосредованные корепрессором функции TR были подробно охарактеризованы [36]. В частности, NCoR и SMRT проявляют активность гистондеацетилазы и служат платформой для опосредованного репрессорным комплексом ремоделирования хроматина.Кроме того, оба корепрессора связаны с гистондеацетилазой 3 (HDAC3) и другими белками, такими как трансдуцин-подобный белок (TBL1), образуя большие репрессорные комплексы [51], которые подавляют транскрипцию посредством активации HDAC3 или TBL1.

Конформационное изменение TR, индуцированное связыванием T 3 , приводит к рекрутированию транскрипционных коактиваторов транскрипции целевого гена. Коактиватор рецептора стероидного гормона (SRC) и члены семейства p160, которые взаимодействуют с лиганд-связанным TR для облегчения активации генов-мишеней T 3 , хорошо охарактеризованы [52].SRC-1 использует свою гистонацетилтрансферазную активность для ослабления структур хроматина, тем самым способствуя трансактивации ядерных рецепторов. Помимо семейств SRC / p300 и p160, семейство TR-ассоциированных белков (TRAP) стимулирует транскрипционную активность TR [53]. Члены этого семейства образуют большой комплекс с TR, который не проявляет внутренней гистонацетилтрансферазной активности, но усиливает способность к трансактивации TR. Комбинаторная ассоциация TR с различными корегуляторами может вносить вклад в дифференциальные ответы, необходимые для соответствующей экспрессии генов-мишеней.Более того, множественные функции T 3 / TR запускаются посредством посттрансляционной модификации либо TR, либо их корегуляторов в ответ на внешние стимулы [45, 54].

2.3. Негеномные эффекты гормонов щитовидной железы

Активности TH, запускаемые в плазматической мембране или цитоплазме, которые передают сигналы T 3 через ядерные TR, называются «негеномными эффектами». Недавно белок плазматической мембраны, интегрин α v β 3, был охарактеризован как связанный с мембраной TR и, как было показано, опосредует сигналы T 3 через связывающий домен для йодтиронина [55].Этот рецептор содержит область узнавания Arg-Gly-Asp (RGD), отвечающую за взаимодействия с лигандами внеклеточного матрикса (ECM) [55]. После связывания с T 3 и T 4 активируется путь митоген-активируемой протеинкиназы / регулируемой внеклеточным сигналом киназы (MAPK / ERK 1/2), регулируя множественные клеточные физиологические эффекты [56] (Рисунок 1 (b) )). TH взаимодействуют с рецептором интегрина α v β 3, чтобы стимулировать активацию и транспортировку активированной ERK 1/2 через фосфолипазу C (PLC) и протеинкиназу C α (PKC α ).Аффинность связывания T 4 с этим сайтом была выше, чем у T 4 -активированной ERK 1/2, модулирующей внутриклеточный перенос белков рецептора эстрогена a (ER α ) и TR β 1 из цитоплазма к ядру. Кроме того, активированный ERK 1/2 индуцирует натриевый протонообменник (Na + / H +) и увеличивает активность натриевого насоса (Na, K-АТФаза). Стимуляция пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt / протеинкиназы B (PKB) является еще одним негеномным действием TH, опосредованным эффектором.T 3 -индуцированная активность PI3K может быть инициирована связыванием с мембраносвязанным интегрином α v β 3 или через механизм, который имеет цитоплазматическое происхождение (рисунки 1 (c) и 1 (d)) [57] . На рисунке 1 (c) биоактивная форма TH, T 3 , но не T 4 , взаимодействует с T 3 -специфическим связывающим доменом интегрина α v β 3 для активации PI3K. сигнальный путь через стимуляцию киназы Src. T 3 -опосредованная активация PI3K также приводит к транспортировке TR α 1 из цитоплазмы в ядро ​​и к повышенной экспрессии целевого гена, такого как HIF-1 α .На рисунке 1 (d) в цитоплазме T 3 быстро индуцирует путь PI3K и инициирует транскрипцию нижестоящего гена. T 3 -связанный TR β 1 в цитоплазме взаимодействует с регуляторной субъединицей PI3K, p85 α , и индуцирует фосфорилирование Akt. Активированный Akt впоследствии фосфорилирует и активирует ядерный mTOR и нижестоящие гены. Кроме того, TR α 1 взаимодействует с субъединицей p85 α PI3K в зависимости от T 3 , что приводит к активации Akt и эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS).T 3 / T 4 связывание с сайтом узнавания интегрина α v β 3 активирует PI3K, стимулируя перемещение TR β 1 из цитоплазмы в ядро ​​и увеличивая экспрессию генов-мишеней, таких как гипоксия индуцибельный фактор-1 α (HIF-1 α ) [58]. TH дополнительно индуцирует фосфорилирование и ядерную транслокацию других мощных факторов, ответственных за некоторые клеточные функции (Рисунок 1 (c)) [59]. Например, TH-активированный ERK1 / 2, как было показано, способствует экспрессии или активности рецептора эстрогена- α (ER α ), преобразователя сигнала и активатора транскрипции-3 и -1 α (STAT3 и STAT1 α ) и несколько TR-ассоциированных белков [60–65].T 3 активирует PI3K-Akt / PKB, что приводит к активации каскада рапамицина (mTOR) -p70S6K у ядерных млекопитающих и последовательной индукции нескольких генов-мишеней HIF-1 α , включая транспортер глюкозы 1 (GLUT1), тромбоциты фосфофруктокиназа -типа (PFKP) и транспортер монокарбоксилата 4 (MCT 4) (рис. 1 (d)) [66–68], которые играют критическую роль в клеточном метаболизме. В эндотелиальных клетках TH-опосредованное фосфорилирование Akt индуцирует активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и тем самым регулирует функцию сосудов [69, 70].Кроме того, было показано, что TR β 1 модулирует активность Na, K-АТФазы посредством стимуляции PI3K или ERK1 / 2. Напр., Передача сигналов PI3K вызывает замедленную дезактивацию KCNh3 (потенциал-зависимый канал калия, подсемейство H, член 2) в плазматической мембране питуицитов [71–73].

3. Роль тироидных гормонов и тироидных рецепторов при заболеваниях печени
3.1. Алкогольная жирная болезнь печени

Злоупотребление алкоголем и вызванные алкоголем болезни печени (ALD) представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире.ALD, возможно, является основной причиной смерти среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, и составляет около 3,8% от общей смертности [74]. Заболевания печени, связанные с употреблением алкоголя, делятся на три категории: ожирение печени, алкогольный гепатит и цирроз [75, 76]. Печень играет важную роль в метаболизме алкоголя и является основным местом повреждения, связанного с этанолом. Печень является основным органом-мишенью для TH, и клеточные уровни этих гормонов тесно связаны с алкогольными заболеваниями [77].Более того, сообщалось о значительном уменьшении объема щитовидной железы у пациентов с алкогольными заболеваниями печени. У этих пациентов низкие значения индекса Т 3 и свободного Т 3 при поступлении, сопровождаемые нормальным уровнем сывороточного Т 4 , индексом свободного Т 4 и уровнями тиреотропного гормона (ТТГ), указывают на тяжелую печень. дисфункция и повышенный риск смертности [78–81]. Дальнейшие исследования подтвердили снижение циркулирующего свободного T 3 (fT 3 ) у субъектов с алкогольным гепатитом и циррозом печени.Отсутствие аномалий у субъектов с дислипидемией, несмотря на потребление этанола, аналогичное таковому в других группах, и корреляция между fT 3 и тестами функции печени предполагают, что изменения fT 3 отражают тяжесть основного заболевания печени [82]. Сообщается, что помимо заболеваний, связанных с алкоголем, острая абстиненция или длительные периоды воздержания после алкогольной зависимости снижают периферические уровни ТГ [83]. Кроме того, снижение уровня свободных TH может быть результатом чрезмерного употребления алкоголя или маркером алкоголизма [77].

3.2. Безалкогольная жировая болезнь печени

С 1845 года, когда впервые было выявлено связанное с алкоголем заболевание печени, жировая болезнь печени (ФЖП) в основном объяснялась чрезмерным употреблением алкоголя. В 1981 году была впервые описана неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), представляющая спектр заболеваний печени от простого стеатоза до стеатогепатита, выраженного фиброза и цирроза. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) описывает заболевание печени, гистологически сходное с алкогольным гепатитом, которое возникает без злоупотребления алкоголем, и относится к стадии в спектре НАЖБП [84, 85].

Несмотря на высокую распространенность НАЖБП и ее потенциал для серьезных последствий, основные этиологические факторы, определяющие прогрессирование заболевания, остаются недостаточно изученными; поэтому эффективные терапевтические стратегии требуют дальнейшего изучения. Недавние метаболические исследования на людях и животных продемонстрировали тесную связь с инсулинорезистентностью и некоторыми особенностями метаболического синдрома. Более того, более 90% пациентов с НАЖБП имеют по крайней мере один признак метаболического синдрома, а диабет или инсулинорезистентность могут ускорить весь спектр патологий [85].НАЖБП может быть вызвана вторичными эффектами лекарств (например, кортикостероидов, тамоксифен), причинами питания (например, быстрой потерей веса) или метаболическими нарушениями (например, липодистрофией или дисбеталипопротеинемией) [86, 87]. Примечательно, что TH, мощный регулятор клеточного метаболизма, имеет потенциальное терапевтическое применение для профилактики НАЖБП (рис. 2 (а)). Perra et al. [12] разработали экспериментальные модели для исследования биохимических изменений при НАЖБП и НАСГ. Диеты с высоким содержанием холин-метионина (CMD) использовались для индукции дислипидемии, повреждения гепатоцитов, фиброза, цирроза, окислительного повреждения ДНК и ГЦК у грызунов [88–90].После 10 недель диеты CMD у крыс введение T 3 или его аналога в течение всего 1 недели привело к резкому снижению накопления триглицеридов (TG) в печени. Более того, пути, связанные с генами, связанными с воспалением, такими как STAT3 и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), были подавлены (рис. 2 (а)), что снизило тяжесть поражения печени, как определено на основании уровней трансаминаз в сыворотке. Примечательно, что терапевтические эффекты T 3 разделялись с GC-1, селективным агонистом TR β [91].Эксперименты на животных показали, что GC-1 вызывает даже большее снижение уровней триглицеридов, чем при эквимолярных дозах T 3 . Более того, эти эффекты проявлялись при дозах, которые не вызывали значительных побочных эффектов на частоту сердечных сокращений, потерю мышечной массы или повышение общего катаболического состояния [91–93]. Эти данные подтверждают потенциальное терапевтическое применение TH для профилактики стеатоза (рис. 2 (а)).

MB07811 является перорально активным пролекарством HepDirect MB07344, нацеленного на печень агониста TR β , который был протестирован на нормальных грызунах и моделях НАЖБП на грызунах [13].MB07811 заметно снижает стеатоз печени, а также уровни свободных жирных кислот в плазме (FFA), TG и аспартаттрансаминазы (ALT); он также может способствовать увеличению скорости метаболизма в печени, в частности, увеличению митохондриальных циклов и циклов окисления жирных кислот β . Уровни экспрессии и активности генов, ответственных за выработку энергии или метаболизм липидов, включая печеночную митохондриальную глицерин-3-фосфатдегидрогеназу (mGPDH), карнитинпальмитоилтрансферазу 1 (CPT-1) и белок-1c, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP-1c) , увеличиваются после обработки MB07811 [13, 94] (рис. 2 (а)).

В дополнение к аналогам TH, таким как GC-1 и MB07811, также были исследованы гены-мишени TR, которые обеспечивают терапевтический эффект для пациентов с гиперлипидемией и сопутствующей НАЖБП. В этих экспериментах были проанализированы сигналы ниже ТГ в печени крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров. Было показано, что

TH регулирует рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, PPAR α , PPAR γ и PPAR δ , которые нацелены на гены таких ферментов, как ацил-КоА-оксидаза, стеароил-КоА и липаза триглицеридов жиров. которые важны для метаболизма липидов и оборота липидных капель (рис. 2 (а)).Более того, было обнаружено, что аполипопротеин B (апо B), основной белковый компонент липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), регулируется TH. Эти находки предполагают, что помимо стимуляции путей окисления липидов, TH подавляет пути, ведущие к накоплению липидов в липидных каплях, и способствует мобилизации липидов из липидных капель и секреции в виде VLDLs [95].

В коричневой жировой ткани активация TH через дейодиназу типа II необходима для адаптивного термогенеза. Однако мыши с нокаутом D2 (D2KO) обнаруживают оба фенотипа — нарушенные термогенные ответы на холод и стеатоз печени.Стеатоз печени мышей D2KO был вызван повышенным поглощением ненасыщенных жирных кислот, нарушением окисления β и снижением секреции ЛПОНП [96].

Фактор роста фибробластов 21 (FGF21), член подсемейства факторов роста эндокринных фибробластов (FGF), обладает способностью улучшать чувствительность к инсулину и клиренс глюкозы, снижать концентрации ТГ в плазме и способствовать устойчивости к увеличению веса у мышей, получавших высокие -жирная диета [97]. Оба эксперимента in vitro и in vivo продемонстрировали, что эффекты T 3 — и TR β -специфических агонистов обусловлены, по крайней мере частично, индукцией печеночного FGF21 и возможным подавлением FGF21 в белом цвете. жировая ткань, обеспечивающая механическую основу активности ТГ при терапии НАЖБП [98].

Помимо экспериментов на животных, были проведены поперечные исследования. Было обнаружено, что субклинический гипотиреоз, даже в диапазоне верхнего нормального уровня ТТГ, имеет дозозависимую связь с НАЖБП [99]. Более того, было обнаружено, что гипотиреоз тесно связан с НАЖБП независимо от известных метаболических факторов риска [99]. Подобные результаты последовательно получали и другие группы. Уровень Т 3 в сыворотке, по-видимому, достоверно коррелировал с сывороточным билирубином, альбумином и протромбиновым временем у пациентов с циррозом печени и хроническим гепатитом [8], тогда как сывороточные концентрации fT 4 были обратно связаны со стеатозом печени [100].Уровни ТТГ в сыворотке крови были значительно выше в группе пациентов с неалкогольной жировой дистрофией, чем в группе пациентов с нормальным ожирением. Функциональные тесты щитовидной железы дополнительно подтвердили наличие нескольких функциональных нарушений щитовидной железы у пациентов с хроническим заболеванием печени. Однако у эутиреоидных пациентов уровень ТТГ не был независимым фактором риска, а изменения уровня ТТГ не влияли на распространенность НАЖБП [8, 9, 101].

Несколько корегуляторов действуют совместно с TR, чтобы контролировать уровни ТГ в печени и поддерживать чувствительность печени к инсулину.Например, нарушение взаимодействий SMRT и ядерных рецепторов приводит к инсулинорезистентности и ожирению печени [102]. Недавнее исследование показало, что лиганд-зависимый корепрессор (LCOR) снижает уровни TG в печени у мышей ob / ob и ожирения, вызванного диетой, совместно с TR [103]. Взаимодействия NCoR-HDAC3 регулируют T 3 -опосредованную аутофагию и метаболизм липидов in vivo [104]. Таким образом, корегуляторы, такие как LCOR, могут представлять потенциальные мишени для эффективного лечения стеатоза печени.

И наоборот, TH / TR оказывает профилактическое действие на стеатогепатит. У мышей с НАЖБП, вызванной диетой с высоким содержанием жиров, TR α -нулевые животные более поджарые и демонстрируют более высокую чувствительность к инсулину всего тела, чем их аналоги дикого типа. Таким образом, потеря TR α защищает от вызванного диетой с высоким содержанием жиров стеатоза печени, а также от печеночной и периферической инсулинорезистентности. Соответственно, ингибирование TR α представляет собой новую фармакологическую стратегию для лечения НАЖБП, ожирения и диабета II типа [105–107].

3.3. Рак печени

Рак печени является одной из наиболее распространенных причин смертности, связанной с опухолями, и пятым по распространенности типом рака во всем мире [108]. ГЦК представляет собой наиболее распространенный гистологический подтип первичных злокачественных новообразований печени и является ведущей причиной смерти от рака в Азии и Африке [109]. Эпидемиологические исследования показывают, что рак печени связан с высоким уровнем смертности от цирроза печени, и большинство (80–90%) ГЦК развиваются из цирроза печени [110].Более того, патогенез ГЦК характеризуется многоступенчатым канцерогенным процессом, возникающим в печени. Во всем мире хроническая инфекция вирусом гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV) является основным фактором риска ГЦК. На инфекцию ВГВ приходится примерно 50% случаев ГЦК в большинстве азиатских стран [111]. Хотя инфекция ВГВ может вызывать ГЦК и в отсутствие цирроза, у большинства (70–80%) пациентов с ГЦК, обусловленным ВГВ, наблюдается цирроз. Пациенты с риском заражения HBV включают пожилых мужчин, инфицированных в течение длительного периода времени.Другие факторы риска включают значительное употребление алкоголя, курение табака, воздействие афлатоксина и коинфекцию ВГС [111, 112]. ВГС является особенно значительным фактором риска ГЦК в Японии, но он также важен и в других странах. Записи показывают, что от 80% до 90% пациентов с ГЦК инфицированы ВГС в Японии, от 44% до 66% в Италии и от 30% до 50% в США. Факторами риска инфицирования ВГС являются пожилой возраст и мужской пол, коинфекция ВГВ и, возможно, метаболические нарушения, такие как ожирение или диабет [111, 113, 114].

Большая часть пациентов с ГЦК страдает тяжелыми метаболическими нарушениями, хроническими заболеваниями печени или инфекциями HBV и HCV. Более того, TH и TR, по-видимому, обладают профилактическим действием против хронического цирроза печени. Предыдущее исследование показало, что сывороточные уровни TH снижены у пациентов, инфицированных HBV и HCV [17]. ГЦК сопровождается значительным повышением уровня rT 3 (неактивная форма T 3 ) в сыворотке у пациентов с циррозом печени низкой степени злокачественности [115].Таким образом, важно определить функции передачи сигналов TH при HCC.

В 1986 г. была идентифицирована v-erbA, мутантная форма TR, лишенная лиганд-связывающей способности, которую несет вирус эритробластоза птиц, вызывающий эритролейкемию, и впоследствии было показано, что она запускает HCC у трансгенных мышей [19, 20]. Далее сообщалось о корреляции между TR и канцерогенезом.

Накапливающиеся данные недавних исследований подтверждают связь между аберрантной регуляцией TR (или мутацией TR) и неоплазией человека [116].Более того, несколько экспериментов нашей группы и других исследователей показали, что мутированные или укороченные формы TR α и TR β экспрессируются с высокой частотой в ГЦК человека [21–23, 117, 118]. Эти мутантные формы TR демонстрируют потерю транскрипционной активности, дефекты высвобождения и связывания управляемого лигандами корепрессора и могут далее действовать как доминантно-отрицательные формы TR.

На моделях ГЦК на крысах, созданных комбинацией диэтилнитрозамина (DEN) и частичной гепатэктомии, 2-ацетиламинофлуореновой (2-AAF) диеты или диеты CMD, было показано, что T 3 / TR подавляет канцерогенный процесс за счет индукции пренеопластического фактора. программа дифференцировки гепатоцитов (рис. 2 (а)).Более того, T 3 действует как митогенный фактор, вызывая пролиферацию гепатоцитов, не вызывая гибели клеток; результирующее ускорение скорости пролиферации связано с противораковыми эффектами, включая регрессию узелков, в модели индуцированной канцерогеном HCC [119–122]. Недавнее эпидемиологическое исследование показало, что длительный гипотиреоз связан с заболеваемостью ГЦК независимо от других факторов риска ГЦК [123]. Гипотиреоз характеризуется недостаточной выработкой гормона щитовидной железы и несоответствующим действием TR.

Вышеупомянутые исследования в совокупности указывают на то, что нарушение передачи сигналов TH вызывает неоплазию, особенно HCC. Следовательно, анализ генов-мишеней T 3 / TR при ГЦК необходим для выяснения действий T 3 / TR, которые влияют либо на частоту рака печени, либо на прогрессирование ГЦК. Ранее мы использовали микроматрицы кДНК для анализа генов-мишеней после обработки T 3 в клетках гепатомы, экспрессирующих TR дикого типа. T 3 , по-видимому, влияет на пролиферацию, метаболизм, апоптоз и метастазирование клеток гепатомы через регуляцию нижестоящих генов [24, 25, 124, 125].Эти гены-мишени T 3 также опосредуют несколько мощных сигнальных путей при прогрессировании HCC.

Среди генов, на которые нацелены TH, есть трансформирующий фактор роста бета (TGF- β ), мощный регулятор роста и пролиферации клеток. Было показано, что TGF- β блокирует рост многих типов клеток, включая клетки гепатомы [126].

Предыдущие эксперименты нашей группы показали, что TGF- β активируется с помощью T 3 на уровне мРНК, что приводит к ингибированию пролиферации клеток [125].Кроме того, T 3 подавляет экспрессию нескольких регуляторов клеточного цикла, включая циклин-зависимую киназу 2 (CDK2), циклин E и фосфорилированный pRb (ppRb). T 3 оказывает анти-ростовой эффект на клетки HCC через стимуляцию TGF- β (рис. 2 (а)). Однако роль передачи сигналов TGF- β в HCC в настоящее время противоречива. Парадоксально, но было показано, что TGF- β как ингибирует рост клеток, так и способствует метастазированию опухолевых клеток, индуцируя эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) [127].Более того, молекулярная классификация ГЦК основана на клинической значимости генов, встроенных в сигнатуру экспрессии TGF [128]. Точные функции передачи сигналов TGF- β при прогрессировании HCC могут отражать различные микроокружения, продуцируемые посредством взаимодействий опухоль-строма.

В другом исследовании мы показали, что TH способствует инвазии клеток гепатомы в сотрудничестве с TGF- β посредством регуляции нескольких генов-мишеней (например, фурина). Фурин, член семейства протеаз пропротеин конвертазы субтилизин / кексинов (PCSKs), активирует белки-предшественники, специфически расщепляя мотив пары основных парных аминокислот, RXK / RR, на карбоксильном конце [129], превращая неактивные факторы роста предшественников в их зрелые формы, которые способствуют росту опухоли.В целом PCSK экспрессируются повсеместно и опосредуют многочисленные патофизиологические процессы [129, 130], такие как превращение неактивных белков-предшественников в биологически активные продукты, которые жизненно важны для нескольких биологических функций. Среди PCSK есть члены семейства матриксных металлопротеиназ (MMP), которые являются критическими медиаторами метастазирования опухолевых клеток [130]. Наши эксперименты продемонстрировали, что T 3 кооперируется с TGF- β и его компонентами, Smad3 / 4, для усиления экспрессии фурина.Кроме того, активация фурина, индуцированная T 3 , опосредована путем ERK. Индукция экспрессии фурина включает перекрестные помехи между путями T 3 , TGF- β и ERK. Активация фурина привела к агрессивному фенотипу в клетках гепатомы, характеризующемуся усиленной инвазией и метастазированием (Рисунки 2 (b) и 2 (c)). На рисунке 2 (b), в отличие от его активности в предотвращении заболеваний, связанных с печенью, включая ГЦК, T 3 / TR может способствовать метастазированию и инвазии клеток гепатомы.В более ранних экспериментах мышей SCID, получавших инъекции клеток J7-TR, случайным образом делили на группы с гипотиреозом, эутиреоидом и гипертиреоидом. Всех животных умерщвляли через 4 недели после инъекции клеток и удаляли легкие для биопсии опухоли. H & E-окрашенные изображения из легких соответствующих групп мышей показаны в нижних левых панелях. Индекс метастазирования (среднее увеличение плотности опухолевых очагов у гипотиреоидных, гипертироидных или эутиреоидных мышей на 2 см площади легкого) указывает на то, что T 3 способствует метастазированию TR-гиперэкспрессирующих клеток гепатомы (нижняя правая панель).Таким образом, это исследование предоставило новые доказательства того, что T 3 влияет на агрессивное метастазирование опухолевых клеток посредством передачи сигналов TGF- β [124].

Были идентифицированы различные протеолитические ферменты, которые играют важную роль в процессах инвазии и метастазирования опухолей. Эти протеазы включают катепсины, плазмин и активаторы плазминогена [131, 132]. Недавно, используя микрочипы кДНК в сочетании с количественным протеомным подходом, мы идентифицировали и охарактеризовали регулируемые T 3 белки, секретируемые клетками HepG2-TR1 [133].Были обнаружены несколько протеолитических ферментов, участвующих в системе активатора плазминогена урокиназы, включая ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), рецептор урокиназы (uPAR) и PRSS22 (серин S-член 22 протеазы). Система активатора плазминогена урокиназы представляет собой семейство сериновых протеаз, которое включает активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), uPAR и PAI [134]. Эта биологическая система участвует в различных физиологических и патологических процессах, включая рост клеток, миграцию, ангиогенез, воспаление и метастазирование [134].Обычно активность сериновой протеазы uPA катализирует превращение плазминогена (неактивного) в плазмин (активный). Этот процесс участвует в деградации ЕСМ и базальной мембраны, что является важным фактором метастазирования раковых клеток. Предыдущие сообщения показали, что эти процессы индуцируются прямо или косвенно через активацию про-ММП [132, 135]. uPAR высоко экспрессируется при многих типах рака, включая рак печени, толстой кишки, груди, легких, желудка и яичников [136], и связывается с uPA, pro-uPA и белком ECM, витронектином, с высоким сродством; это приводит к активации сериновой протеазы uPA, тем самым регулируя протеолитическую активность на поверхности клетки [137].

Активация uPA и тканевого активатора плазминогена (tPA) подавляется ингибиторами сериновых протеиназ, PAI-1 и PAI-2, при этом PAI-1 играет преобладающую роль [138]. PAI-1 быстро связывается как с uPA, так и с tPA, чтобы модулировать фибринолитическую активность в сосудистой сети. В частности, PAI-1 был связан с метастатическим процессом, плохим прогнозом и высокой смертностью [134]. PRSS22, компонент системы активатора плазминогена урокиназы, действует как сериновая протеаза, катализируя активацию uPA.Функциональный анализ показал, что PRSS22 опосредует активацию uPA и усиливает подвижность гладкомышечных клеток за счет деградации ECM, подобных базальной мембране [139]. Таким образом, наши предыдущие результаты в совокупности предполагают, что T 3 / TR усиливает метастазирование клеток гепатомы посредством активации членов системы активатора плазминогена урокиназы [133] (Рисунки 2 (b) и 2 (c)).

Среди протеолитических ферментов катепсин Н, член семейства цистеин-катепсинов, также индуцируется в TR-экспрессирующих клетках гепатомы после обработки T 3 [140].Цистеиновые катепсины представляют собой семейство лизосомных протеаз, участвующих в нормальной клеточной деградации и обмене белков. Большинство катепсинов повсеместно экспрессируется во всех тканях человека. Однако эти протеазы часто активируются при различных раковых заболеваниях человека и участвуют в различных онкогенных процессах, таких как ангиогенез и рост клеток, гибель и метастазирование [141–143]. Учитывая участие ферментативной активности цистеина-катепсина в прогрессировании рака, ингибирование этих белков может быть эффективной противораковой терапевтической стратегией [144].Предыдущие эксперименты показали, что катепсин H активируется с помощью T 3 / TR, что приводит к активации MMP или ERK и увеличению миграции клеток [140], что согласуется с ролью передачи сигналов ERK в миграции, индуцированной T 3 (рисунки 2 ( б) и 2 (в)).

β -катенин участвует во множестве патофизиологических процессов, включая эмбриогенез, гомеостаз тканей и развитие опухолей [145]. β -Катенин также является хорошо известным медиатором в сигнальном пути Wingless / Wnt [146].Белки Wnt проявляют специфические физиологические функции путем связывания с frizzled рецепторами и белками, связанными с рецепторами липопротеинов низкой плотности 5 и 6 (LRP5 / 6), чтобы запускать канонические или неканонические пути Wnt [146]. β -Катенин накапливается на ранних стадиях ГЦК и играет важную роль в стимулировании прогрессирования опухоли, стимулируя пролиферацию опухолевых клеток и снижая активность систем клеточной адгезии. В соответствии с этим, экспрессия β -катенина при ГЦК коррелирует с плохим прогнозом, особенно у пациентов с низкодифференцированными ГЦК [147–149].Недавнее исследование нашей группы показало, что T 3 / TR ингибирует сигнальный путь Wnt посредством активации Dickkopf (DKK) -4 [27], секреторного белка, принадлежащего к семейству DKK, члены которого действуют как антагонисты сигнала Wnt. путь [27, 150]. В частности, DKK4 подавлялся в 67,5% злокачественных тканей ГЦК (79 из 117), и его экспрессия сопровождалась сопутствующим снижением уровней белка TR по сравнению с соседними доброкачественными тканями в совпадающих злокачественных тканях в 31% случаев (35 из 113). .Кроме того, анализ массивов тканей показал, что уровни экспрессии TR и DKK4 в нормальных и злокачественных образцах положительно коррелируют. Эти данные в совокупности указывают на то, что T 3 / TR подавляет путь Wnt / β -катенин посредством индукции DKK4, что приводит к ингибированию пролиферации клеток гепатомы [27] (Рисунок 2 (a)).

TNF-родственный лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), клонированный на основе гомологии гена с ДНК, кодирующей внеклеточный домен фактора некроза опухоли (TNF) и лиганд CD95 (лиганд Fas, FasL), принадлежит к TNF- семейство α [151, 152].На сегодняшний день исследования сосредоточены на способности TRAIL вызывать апоптоз в раковых клетках. Однако несколько исследований дополнительно показали, что TRAIL способствует не только апоптотическим, но и неапоптотическим путям, включая те, которые включают протеинкиназу C (PKC), ядерный фактор каппа B (NF- κ B) и MAPK [153]. Неапоптотические сигнальные пути, запускаемые TRAIL, индуцируют гены, которые способствуют росту клеток, ангиогенезу и метастазированию, что способствует прогрессированию рака. Недавно было показано, что T 3 индуцирует TRAIL в TR-экспрессирующих клетках.Однако TR-экспрессирующие клетки гепатомы, обработанные T 3 , были устойчивыми к апоптозу даже после активации TRAIL. Эта устойчивость к апоптозу может быть связана с одновременной активацией члена семейства Bcl-2 (B-клеточная лимфома 2), Bcl-xL (B-клеточная лимфома-экстра большая), с помощью T 3 . Было высказано предположение, что TR индуцируют экспрессию TRAIL, который действует совместно с одновременно синтезируемым Bcl-xL, способствуя метастазированию посредством неапоптотических сигналов, таких как пути NF- κ B и MAPK [25] (Рисунки 2 (b) и 2 (в)).

Bcl-xL — мощный регулятор гибели и выживания клеток, который не только способствует прогрессированию опухоли, но также придает устойчивость раковых клеток к апоптозу, запускаемому традиционными противораковыми препаратами [154–156]. Таким образом, терапевтические стратегии, направленные на подавление апоптотического аппарата путем нацеливания на члены Bcl-xL, могут иметь потенциал в лечении рака [157, 158]. В соответствии с предыдущими предположениями о том, что Bcl-xL действует как антиапоптотический фактор в контексте химиотерапевтического лечения, T 3 проявляет антиапоптотические характеристики в клетках гепатомы, зараженных химиотерапевтическими препаратами, действие которых связано с индукцией Bcl-xL [25]. (Рисунок 2 (c)).

Ген 1 трансформации опухоли гипофиза (PTTG1) был охарактеризован как человеческий секурин, участвующий в регуляции клеточного цикла и разделении сестринских хроматид во время митоза [159]. Однако PTTG1 очень распространен при некоторых формах рака и вызывает нестабильность генома. Эксперименты Cheng с коллегами с использованием модели мышей, несущей мутант TR β (), показали, что накопленный PTTG1 физически взаимодействует с ДНК-связывающим доменом TR β 1 через N-концевую область.Последующие эксперименты продемонстрировали, что T 3 -связанный TR β 1 способствует опосредованной протеасомным активатору 28c (PA28c) деградации PTTG1 посредством ассоциации с коактиватором 3 стероидного рецептора (SRC-3). Напротив, мутант TR β 1PV лишен лиганд-связывающей способности и не может напрямую взаимодействовать с SRC-3 / PA28c, чтобы активировать опосредованную протеасомами деградацию; в результате PTTG1 накапливается [160]. Другое исследование нашей группы выявило другой механизм супрессии PTTG1 с помощью T 3 / TR, показав, что стимуляция T 3 в TR-экспрессирующих клетках гепатомы ингибировала экспрессию специфического белка 1 (Sp1), тем самым подавляя PTTG1, прямую транскрипционную функцию. цель Sp1.Более того, нокдаун Sp1 или PTTG1 ингибировал пролиферацию TR-экспрессирующих клеток гепатомы [24]. Эти результаты в совокупности предполагают, что T 3 -связанный TR β 1 регулирует экспрессию PTTG1 посредством транскрипционных и посттрансляционных механизмов для поддержания регулярного контроля клеточного цикла, тогда как TR β PV вызывает аберрантное накопление PTTG1, вызывая генетическое нестабильность во время развития рака (рис. 2 (а)).

Помимо перекрестного взаимодействия передачи сигналов TH с другими важными путями, T 3 регулирует гены, связанные с метаболизмом, или белки ECM, которые влияют на прогрессирование рака печени, такие как семейство 1 альдокеторедуктазы, член B1 (AKR1B1), метионин-аденозилтрансфераза Ia (MAT1A) и Spondin 2 [26, 161, 162].

AKR1B1, член суперсемейства AKR, участвует в метаболизме глюкозы и проявляет защитную активность против токсичных альдегидов, полученных в результате перекисного окисления липидов и стероидогенеза, которые влияют на рост клеток при накоплении [163, 164]. MAT1A является важным ферментом печени, который катализирует образование S-аденозилметионина (AdoMet), донора метила в клеточном метаболизме [165, 166]. Спондин 2 (также известный как миндин) является членом семейства миндин-F-спондинов белков ЕСМ и функционирует как молекула распознавания образов для микробных патогенов.В соответствии с этой последней функцией, мыши с дефицитом спондина 2 демонстрируют серьезное нарушение рекрутирования нейтрофилов и макрофагов при микробной стимуляции. Эти результаты подчеркивают важную роль spondin 2 в опосредовании клеточных воспалительных эффектов [167] и вовлекают TH в различные функции, которые влияют на прогрессирование рака печени.

4. Применение аналогов гормонов щитовидной железы в терапии заболеваний печени

ТГ влияют на рост, метаболизм и физиологические функции почти всех органов [36].Некоторые действия TH являются терапевтическими, например, улучшение сердечной функции, снижение веса и снижение уровня холестерина в сыворотке. Однако избыточное производство ТГ щитовидной железой или введение экзогенных ТГ может увеличивать частоту сердечных сокращений, потенциально приводя к предсердной аритмии и сердечной недостаточности, мышечной атрофии и другим симптомам [168]. В течение последних нескольких десятилетий ученые исследовали возможность идентификации производных TH с целью отделения полезных действий TH от его вредных эффектов [29, 168–171].Эти усилия привели к идентификации нескольких производных TH с потенциальным терапевтическим применением в профилактике или терапии заболеваний, связанных с печенью.

GC-1, первый полученный агонист TR β и соединение-каркас для разработки других производных TH, может быть синтезирован с более высокой эффективностью и более легко модифицируется, чем нативный TH [172]. Эксперименты in vitro продемонстрировали, что GC-1 проявляет более высокую аффинность связывания с TR β 1, чем TR α 1.Кроме того, GC-1 связывает все основные изоформы TR β со сродством, аналогичным таковому у T 3 . GC-1 преимущественно накапливается в печени, тогда как его поглощение в других тканях, включая сердце и скелетные мышцы, невелико. Этот агонист избирательно взаимодействует с TR β внутри гепатоцитов и проявляет специфическую для генов активность, сравнимую с активностью нативного TH [168].

В экспериментальной модели НАСГ, индуцированного диетой CMD, на крысах было показано, что лечение T 3 или GC-1 предотвращает стеатогепатит.Более того, GC-1 не оказывал значительных побочных эффектов на частоту сердечных сокращений; предотвратить и обратить вспять накопление жира в печени, вызванное CMD; и облегчение стеатогепатита [12]. Эти исследования Columbano и соавторов предполагают, что TH и аналоги TH играют важную роль в профилактике и лечении НАСГ. Эти исследователи дополнительно сосредоточились на изучении эффектов T 3 и селективного агониста GC-1 на животной модели гепатоканцерогенеза. У крыс, получавших диэтилнитрозамин (DEN) в сочетании с холин-дефицитной (CD) диетой в течение 10 недель, наблюдались множественные пренеопластические поражения, положительные по глутатион-S-трансферазе pi (GSTP).Однако совместное введение T 3 или GC-1 резко снижает GSTP-положительные очаги, вызванные DEN [120–122]. Эти экспериментальные модели предоставляют убедительные доказательства того, что агонисты TR представляют собой эффективные мишени при терапии рака печени (рис. 2 (а)).

KB-141 представляет собой аналог TH, который связывается с TR β человека со сродством, в 14 раз превышающим сродство к TR α . У мышей, крыс и яванских макак, получавших холестерин, KB-141 снижал уровни холестерина в плазме и липопротеинов Lp (a), не вызывая вредных сердечных эффектов [173].У мышей ob / ob, получавших холестерин, KB-141 проявлял аналогичное снижающее действие на сывороточный холестерин, неэтерифицированные жирные кислоты (NEFA) и уровни ТГ в печени. Кроме того, внутрибрюшинные тесты на толерантность к глюкозе показали, что лечение KB-141 улучшает толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину у мышей ob / ob [174]. Таким образом, селективный агонист TR β , KB-141, может быть полезным кандидатом для ослабления признаков метаболического синдрома.

KB2115 (Karo Bio) был описан как селективный агонист TR β , который предпочтительно поглощается печенью.Однако степень, в которой специфическое для печени распределение KB2115 отличается от распределения природных TH, неясна. До недавнего времени были опубликованы только клинические испытания с KB2115 [175, 176]; однако последующие исследования этого соединения были опубликованы (веб-сайт KaroBio). В клинических испытаниях пероральное введение KB2115 ежедневно в течение 2 недель значительно снижало уровни общего холестерина в сыворотке, холестерина ЛПНП и апо B, а также соотношение апо B к апо A-I у людей с умеренно повышенным холестерином по сравнению с плацебо [176].Другое многоцентровое исследование, проведенное для оценки безопасности и эффективности KB2115 в снижении холестерина ЛПНП в сыворотке у пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получали статины, показало, что KB2115 снижает уровни холестерина ЛПНП, ТГ и Лп (а) в сыворотке дозозависимым образом в наличие статинов. Это снижение в присутствии статина, которое было той же степени, что и снижение, достигаемое одним только KB2115, клинически значимо и указывает на то, что KB2115 столь же эффективен у пациентов, которые уже получают терапию статинами, как и у тех, кто этого не делает [175].

Недавно компания Metabasis разработала MB0781, пролекарство, селективное для печени. После экстракции через печень и тканевой селективной активации посредством ферментативного расщепления MB0781 превращается в активную форму MB07344. MB07344 является сильным лигандом TR β и связывает другие TR со значительно более низким сродством. Таким образом, его действие можно охарактеризовать как высокоселективное по отношению к печени и TR β [94].

У животных с ожирением, вызванным диетой, лечение MB07811 в течение всего 2 недель в дозах, которые не влияли на массу тела или гликемию или не вызывали другие побочные эффекты оси TH, приводило к значительному снижению общего холестерина в плазме, а также сыворотки и уровень ТГ в печени [94].MB07811 оказывал сходные эффекты у мышей и крыс с диабетом с ожирением и заметно снижал стеатоз печени, а также уровни FFA и TG в плазме (рис. 2 (а)). Удаление липидов печени с помощью MB07811 может быть связано с изменениями в экспрессии печеночных генов, которые приводят к ускоренному окислению печеночных жирных кислот, о чем свидетельствует увеличение скорости дыхания митохондрий печени [13].

Таким образом, селективное нацеливание с агонистами TR, такими как GC-1, KB-141, KB-2115 и MB07811, может представлять инновационную стратегию лечения заболеваний, связанных с печенью, таких как метаболические заболевания, простой стеатоз печени и ГЦК [12, 13, 94, 120, 175, 176].

5. Выводы

Мультипотентные функции TH и TR изменчивы, но необходимы для нормального роста и пролиферации различных тканей. Физиологические функции TH / TR опосредуются индукцией нижестоящих генов геномными или негеномными действиями (Таблица 1). Нарушение передачи сигналов TH вызывает дисфункцию в нескольких органах и тесно связано с несколькими заболеваниями [1–7, 9]. Печень является одним из основных органов-мишеней TH, и уровни TH тесно коррелируют с множественными заболеваниями, связанными с печенью, в диапазоне от стеатоза печени до HCC [23, 111, 115].Таким образом, сложный механизм действия TH требует дальнейшего изучения. В этой статье мы обсудили растущую сложность передачи сигналов TH и подчеркнули преимущества, связанные с терапевтическими стратегиями на основе TH при заболеваниях печени, а также недавние открытия, которые могут быть использованы для улучшения терапевтических результатов.

9057 9057 9057 9057 9057 68] 9057 9057 9057 9057 GL 9057 9057 Клеточный метаболизм 9057 13, 94] 9576
TRS Клетка 9057 9057 9057 9057 9057 9057 9057 9057 9057 9057 9057 9057 9057

Физиологическая функция Имя гена Повышенная регуляция TH / TR Пониженная регуляция TH / TR Геномное действие Негеномное действие
Контроль гомеостаза Er α [61]
HIF-1 α

Переносчик ионов KCNh3 [71] [68]
PFKP [68]
MCT 4 [68]
[13, 94]
CPT-1 [13, 94]
SREBP-1c
PPAR α [95]
PPAR δ
PPAR γ [95]
ACOX 0576 [95]
SCD [95]
ATGL 9057 [95]
AKR1B1 9057
[25]
Bcl-xL 9057 9057 9057 905 905 -2 [12]
STAT3 ● 9057 1 [12]

Контроль роста клеток TGF- β 9057 9057 9057 9057 9057 9057 ● [125]
PTTG1 [24]


[133]
uPAR [133]
PRSS6 9057 9057 9057 9057 9057 9057 9057 133]
Катепсин H [140]
DKK4 [27]
MAT1A [161]

Значительные данные подтверждают полезность введения ТГ в качестве эффективной стратегии профилактики заболеваний печени, включая стеатоз, гепатит и ГЦК [12, 13, 91 , 92, 94, 171].Однако традиционная терапия рака на основе ТГ сталкивается с рядом проблем, которые отражают изменчивость и сложность процессов, вовлеченных в прогрессирование рака. Более того, отдельные изоформы TR по-разному действуют на разные типы опухолей и стадии развития. Передача сигналов через T 3 и его взаимодействующих партнеров может способствовать переключению от подавления опухоли на предраковых стадиях онкогенеза к стимулированию опухоли на более поздних стадиях рака печени.

Печень взрослого человека — это покоящийся орган, который демонстрирует чрезвычайно низкую скорость репликации (частота митозов <1/20 000 гепатоцитов).Однако после уменьшения массы печени в результате частичной гепатэктомии или химического, пищевого, сосудистого или вирусного поражения печени гепатоциты начинают размножаться относительно синхронизированным образом [120, 177]. Некоторые данные свидетельствуют о том, что состояния, характеризующиеся повреждением печени и ускоренным обновлением гепатоцитов (регенерация печени), положительно связаны с частотой возникновения ГЦК [178–180]. Однако, вместо стимулирования роста печени с типичным паттерном регенерации печени, T 3 , как сообщается, действует как гепатомитогенный фактор для стимуляции роста клеток печени без связанной потери / гибели клеток.Более того, эксперименты с использованием модели животных с DEN-индуцированным HCC показали, что пролиферация гепатоцитов, индуцированная T 3 , связана со снижением развития HCC [119, 121, 122]. Напротив, T 3 не только уменьшал размер предопухолевых узелков в печени крыс, страдающих ГЦК, но также подавлял аберрантный рост клеток, контролируя экспрессию регуляторов клеточного цикла, таких как PTTG1, ppRb, CDK2 и циклин E в организме. клеточные линии гепатомы [24, 125, 160]. Таким образом, TH действует как мощный гормон, контролирующий гомеостаз органов, в том числе печени.Эти исследования также предполагают, что T 3 может способствовать гомеостазу печени, контролируя рост либо взрослых гепатоцитов, либо новообразований печени; однако различные сообщаемые эффекты TH на клеточную пролиферацию предполагают зависимость от конкретного типа клеток и клеточного микроокружения.

Хотя TH / TR, возможно, обладает супрессорными функциями в гепатоцеллюлярном канцерогенезе, в клетках гепатомы, устойчивых к апоптозу, TH / TR способствует метастазированию опухолевых клеток за счет активации нескольких протеаз ECM, таких как фурин, катепсин H и MMP, посредством передачи сигналов TRAIL [25, 124, 140].Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить специфические функции TR в различных процессах развития опухолей.

Гормон щитовидной железы — обзор

Abstract

Гормоны щитовидной железы обладают глубоким действием и контролируют многие «важные» физиологические процессы, такие как белковый, липидный и углеводный обмен, развитие и рост.

Действие гормонов щитовидной железы очень сложное. Они действуют на основной обмен веществ и термогенез; скелетная мускулатура; сердечно-сосудистая, центральная нервная и репродуктивная системы; почки; и печень, но не непосредственно в головном мозге.Однако очень важно действие гормонов щитовидной железы на созревание центральной нервной системы и умственное развитие. Их недостаток до рождения ребенка может вызвать дефекты кретинизма и окостенения; после рождения дефицит вызывает задержку роста.

Гормоны щитовидной железы содержат атомы йода и для их нормального баланса и функционирования у млекопитающих, и определенное количество йода, поступающего с пищей в виде ионов йодида I или йодата IO 3-, необходимо для синтеза. и правильное функционирование гормонов щитовидной железы.

Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), которые вырабатываются щитовидной железой, являются единственными двумя эндогенными гормонами, содержащими атомы йода.

Заболевания щитовидной железы — одно из самых распространенных эндокринных заболеваний.

Щитовидная железа вырабатывает два типа гормонов: соединения на основе тирозина Т4 и Т3 и линейный полипептид из 32 аминокислот, кальцитонин.

Гормоны щитовидной железы влияют на каждую клетку и все органы тела. Слишком много гормона щитовидной железы ускоряет процесс, а слишком мало — замедляет.

Заболевания связаны как с недостаточной выработкой, так и с перепроизводством гормонов щитовидной железы.

Гипертиреоз — это состояние, при котором щитовидная железа вырабатывает больше гормонов щитовидной железы, чем необходимо организму. Простые молекулы, называемые тионамидными препаратами, обычно используются для лечения гипертиреоза более 60 лет.

Гипотиреоз — это состояние, при котором щитовидная железа не вырабатывает необходимое количество гормона щитовидной железы. Это состояние часто называют недостаточной активностью щитовидной железы.

Гипотиреоз — наиболее частая патологическая гормональная недостаточность. Это серьезное заболевание, которое часто встречается у пожилых женщин. Тяжелый гипотиреоз может привести к сердечной недостаточности, психозу и коме.

Лечение обычно состоит из замены тироксина искусственным левотироксином, который очень эффективен и безопасен.

Левотироксин входит в список 200 лучших препаратов по продажам за 2010-е годы.

Молекулы, важные для синтеза и действия гормонов щитовидной железы — известные факты и перспективы на будущее | Исследование щитовидной железы

  • 1.

    Kohrle J: Семейство дейодиназ: селеноферменты, регулирующие доступность и действие гормонов щитовидной железы. Cell Mol Life Sci 2000, 57: 1853–1863. 10.1007 / PL00000667

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 2.

    Obregon MJ: Дифференциация тироидных гормонов и адипоцитов. Щитовидная железа 2008, 18: 185–195. 10.1089 / ти.2007.0254

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 3.

    Gartner R: Заболевания щитовидной железы у беременных. Curr Opin Obstet Gynecol 2009, 21: 501–507. 10.1097 / GCO.0b013e328332a836

    PubMed Статья Google ученый

  • 4.

    Gruters A, l’Allemand D, Beyer P, Eibs G, Helge H, Korth-Schutz S, Oberdisse U, Schwartz-Bickenbach D, Weber B: Скрининг новорожденных на гипотиреоз в Берлине (Запад ) 1978–1982 гг. Monatsschr Kinderheilkd 1983, 131: 100–105.

    CAS PubMed Google ученый

  • 5.

    Бауэр М., Гетц Т., Гленн Т., Уайброу ПК: Взаимодействие щитовидной железы и мозга при расстройствах щитовидной железы и расстройствах настроения. J Нейроэндокринол 2008, 20: 1101–1114. 10.1111 / j.1365-2826.2008.01774.x

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 6.

    Бионди Б., Купер DS: Клиническое значение субклинической дисфункции щитовидной железы. Endocr Ред. 2008, 29: 76–131.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7.

    Boas M, Main KM, Feldt-Rasmussen U: Химические вещества в окружающей среде и функция щитовидной железы: обновленная информация. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009, 16: 385–391. 10.1097 / MED.0b013e3283305af7

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 8.

    Иттерманн Т., Харинг Р., Зауэр С., Валлашофски Х., Дорр М., Наук М., Фольцке Х: Снижение уровня ТТГ в сыворотке не связано со смертностью среди взрослого населения Северо-Восточной Германии. Eur J Endocrinol 2010, 162: 579–585. 10.1530 / EJE-09-0566

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9.

    Volzke H, Ittermann T, Schmidt CO, Dorr M, John U, Wallaschofski H, Stricker BH, Felix SB, Rettig R: Субклинический гипертиреоз и артериальное давление в популяционном проспективном когортном исследовании. Eur J Endocrinol 2009, 161: 615–621. 10.1530 / EJE-09-0376

    PubMed Статья Google ученый

  • 10.

    Volzke H, Robinson DM, Spielhagen T, Nauck M, Obst A, Ewert R, Wolff B, Wallaschofski H, Felix SB, Dorr M: Находятся ли уровни тиреотропина в сыворотке в пределах нормального диапазона, связанные с функцией эндотелия? Eur Heart J 2009, 30: 217–224.

    PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Gruters A, Krude H, Biebermann H: Молекулярно-генетические дефекты при врожденном гипотиреозе. Eur J Endocrinol 2004, 151 (Приложение 3): U39–44.

    PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Krude H, Schutz B, Biebermann H, von Moers A, Schnabel D, Neitzel H, Tonnies H, Weise D, Lafferty A, Schwarz S, et al .: Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения из-за гаплонедостаточности человеческого NKX2–1. J Clin Invest 2002, 109: 475–480.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 13.

    Al Taji E, Biebermann H, Limanova Z, Hnikova O, Zikmund J, Dame C, Gruters A, Lebl J, Krude H: Скрининг мутаций в факторах транскрипции в чешской когорте 170 пациентов с врожденными и гипотиреоз с ранним началом: идентификация новой мутации PAX8 при доминантно наследуемом неаутоиммунном гипотиреозе с ранним началом. Eur J Endocrinol 2007, 156: 521–529. 10.1530 / EJE-06-0709

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Kuehnen P, Grueters A, Krude H: Два загадочных случая дисгенезии щитовидной железы. Horm Res 2009, 71 (Приложение 1): 93–97.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 15.

    Ieiri T, Cochaux P, Targovnik HM, Suzuki M, Shimoda S, Perret J, Vassart G: Мутация 3 ‘сайта сплайсинга в гене тиреоглобулина, ответственного за врожденный зоб с гипотиреозом. J Clin Invest 1991, 88: 1901–1905. 10.1172 / JCI115513

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Биберманн Х., Шонеберг Т., Круде Х., Шульц Г., Гудерманн Т., Грутерс А: Мутации гена рецептора тиреотропина человека, вызывающие гипоплазию щитовидной железы и стойкий врожденный гипотиреоз. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 3471–3480.10.1210 / jc.82.10.3471

    CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Abramowicz MJ, Targovnik HM, Varela V, Cochaux P, Krawiec L, Pisarev MA, Propato FV, Juvenal G, Chester HA, Vassart G: Идентификация мутации в кодирующей последовательности пероксидазы щитовидной железы человека ген, вызывающий врожденный зоб. J Clin Invest 1992, 90: 1200–1204. 10.1172 / JCI115981

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 18.

    Fujiwara H: Врожденный гипотиреоз, вызванный мутацией в Na + / l-симпортере. Nat Genet 1997, 16 (2): 124–125. 10.1038 / ng0697-124

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 19.

    Everett LA, Glaser B, Beck JC, Idol JR, Buchs A, Heyman M, Adawi F, Hazani E, Nassir E, Baxevanis AD, et al .: Синдром Пендреда вызван мутациями в предполагаемый ген-переносчик сульфатов (PDS). Nat Genet 1997, 17: 411–422. 10.1038 / ng1297-411

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    Морено Дж. К., Клутвейк В., ван Тор Х, Пинто Дж., Д’Алессандро М., Леже А., Гуди Д., Полак М., Грутерс А., Виссер Т. Дж.: Мутации в гене йодтирозин дейодиназы и гипотиреоз. N Engl J Med 2008, 358: 1811–1818. 10.1056 / NEJMoa0706819

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21.

    Moreno JC, Bikker H, Kempers MJ, van Trotsenburg AS, Baas F, de Vijlder JJ, Vulsma T, Ris-Stalpers C: Инактивирующие мутации в гене тироидоксидазы 2 (THOX2) и врожденный гипотиреоз. N Engl J Med 2002, 347: 95–102. 10.1056 / NEJMoa012752

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 22.

    Spada A, Mantovani G, Lania A: Инактивация и активация мутаций гена Gs альфа. Ann Endocrinol (Париж) 2005, 66: 258–263.

    CAS Статья Google ученый

  • 23.

    Roepke TK, King EC, Reyna-Neyra A, Paroder M, Purtell K, Koba W, Fine E, Lerner DJ, Carrasco N, Abbott GW: делеция Kcne2 раскрывает ее решающую роль в биосинтезе гормонов щитовидной железы. Nat Med 2009, 15: 1186–1194. 10,1038 / нм. 2029

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Havemeyer A, Bittner F, Wollers S, Mendel R, Kunze T., Clement B: Идентификация отсутствующего компонента в митохондриальной системе превращения пролекарства бензамидоксима как нового фермента молибдена. J Biol Chem 2006, 281: 34796–34802. 10.1074 / jbc.M607697200

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 25.

    Friedrichs B, Tepel C, Reinheckel T, Deussing J, von Figura K, Herzog V, Peters C, Saftig P, Brix K: Функции щитовидной железы мышиных катепсинов B, K и L. J Clin Invest 2003, 111: 1733–1745.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Jordans S, Jenko-Kokalj S, Kuhl NM, Tedelind S, Sendt W, Bromme D, Turk D, Brix K: Мониторинг расщепления субстрата в зависимости от компартмента катепсинами B, K, L и S в физиологические pH и окислительно-восстановительные условия. BMC Biochem 2009, 10: 23. 10.1186 / 1471-2091-10-23

    PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Марино М., Чжэн Г., Чиовато Л., Пинчера А., Браун Д., Эндрюс Д., МакКласки RT: Роль мегалина (gp330) в трансцитозе тиреоглобулина клетками щитовидной железы. Новая функция контроля высвобождения гормонов щитовидной железы. J Biol Chem 2000, 275: 7125–7137. 10.1074 / jbc.275.10.7125

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28.

    Friesema EC, Ganguly S, Abdalla A, Manning Fox JE, Halestrap AP, Visser TJ: Идентификация переносчика монокарбоксилата 8 как специфического переносчика гормонов щитовидной железы. J Biol Chem 2003, 278: 40128-40135. 10.1074 / jbc.M3000

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Friesema EC, Grueters A, Biebermann H, Krude H, von Moers A, Reeser M, Barrett TG, Mancilla EE, Svensson J, Kester MH, et al .: Связь между мутациями в щитовидной железе переносчик гормонов и тяжелая Х-сцепленная психомоторная отсталость. Lancet 2004, 364: 1435–1437.10.1016 / S0140-6736 (04) 17226-7

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y: Функциональная характеристика крысоспецифического переносчика органических анионов (Oatp14) на гематоэнцефалическом барьере: высокое сродство транспортер для тироксина. J Biol Chem 2003, 278: 43489–43495. 10.1074 / jbc.M306933200

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Friesema EC, Docter R, Moerings EP, Verrey F, Krenning EP, Hennemann G, Visser TJ: Транспорт тироидных гормонов с помощью гетеродимерного переносчика L-аминокислот человеческой системы. Эндокринология 2001, 142: 4339–4348. 10.1210 / en.142.10.4339

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32.

    Ritchie JW, Taylor PM: Роль пермеазы LAT1 системы L в транспорте аминокислот и йодтиронина через плаценту. Biochem J 2001, 356: 719–725. 10.1042 / 0264-6021: 3560719

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Friesema EC, Jansen J, Jachtenberg JW, Visser WE, Kester MH, Visser TJ: Эффективное клеточное поглощение и отток гормона щитовидной железы переносчиком монокарбоксилата человека 10. Mol Endocrinol 2008, 22: 1357–1369. 10.1210 / мне.2007-0112

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 34.

    Сканлан Т.С., Сухленд К.Л., Харт М.Э., Кьеллини Дж., Хуанг Ю., Крузич П.Дж., Фраскарелли С., Кроссли Д.А., Бунцов-младший, Ронка-Тестони С., и др. .: 3-Йодтиронамин является эндогенное и быстродействующее производное гормона щитовидной железы. Nat Med 2004, 10: 638–642. 10,1038 / нм 1051

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL, Durkin MM, Lakhlani PP, Bonini JA, Pathirana S, et al. .: Следы аминов: идентификация семейства G-белка млекопитающих — сопряженные рецепторы. Proc Natl Acad Sci U S A 2001, 98: 8966–8971. 10.1073 / pnas.151105198

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Staubert C, Boselt I, Bohnekamp J, Rompler H, Enard W., Schoneberg T: Структурная и функциональная эволюция следовых амино-ассоциированных рецепторов TAAR3, TAAR4 и TAAR5 у приматов. PLoS One 2010, 5: e11133. 10.1371 / journal.pone.0011133

    PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Piehl S, Hoefig CS, Scanlan TS, Kohrle J: Thyronamines — прошлое, настоящее и будущее. Endocr Ред. 2011, 32: 64–80. 10.1210 / er.2009-0040

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Панетта Р., Гринвуд MT: Физиологическое значение олигомеризации GPCR и ее влияние на открытие лекарств. Drug Discov Today 2008, 13: 1059–1066. 10.1016 / j.drudis.2008.09.002

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Bergh JJ, Lin HY, Lansing L, Mohamed SN, Davis FB, Mousa S, Davis PJ: Интегрин alphaVbeta3 содержит сайт рецептора на поверхности клетки для гормона щитовидной железы, который связан с активацией митоген-активируемой протеинкиназы и индукция ангиогенеза. Эндокринология 2005, 146: 2864–2871. 10.1210 / en.2005-0102

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Furuya F, Lu C, Guigon CJ, Cheng SY: Негеномная активация передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы рецепторами тироидных гормонов. Стероиды 2009, 74: 628–634. 10.1016 / j.steroids.2008.10.009

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • 41.

    Скарлетт А., Парсонс М.П., ​​Хансон П.Л., Сидху К.К., Миллиган Т.П., Буррин Дж.М.: Стимуляция тироидным гормоном киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, и пролиферация клеток в человеческих остеобластоподобных клетках инициируется интегрином альфа-Vbeta3. J Endocrinol 2008, 196: 509–517. 10.1677 / JOE-07-0344

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 42.

    Lanni A, Moreno M, Lombardi A, de Lange P, Silvestri E, Ragni M, Farina P, Baccari GC, Fallahi P, Antonelli A, Goglia F: 3,5-дийодо-L-тиронин сильно снижает ожирение у крыс за счет увеличения сжигания жиров. FASEB J 2005, 19: 1552–1554.

    CAS PubMed Google ученый

  • 43.

    Ribeiro MO, Bianco SD, Kaneshige M, Schultz JJ, Cheng SY, Bianco AC, Brent GA: Экспрессия разобщающего белка 1 в коричневой жировой ткани мыши является изоформой рецептора-бета тироидного гормона и необходима для адаптивного термогенез. Эндокринология 2010, 151: 432–440. 10.1210 / ru.2009-0667

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google ученый

  • Освоение важности щитовидной железы

    Гормоны щитовидной железы — это химические вещества, вырабатываемые щитовидной железой и выделяемые ею. Они необходимы для нормального обмена веществ и развития. Есть три типа гормонов щитовидной железы — тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3) и кальцитонин.

    Что такое щитовидная железа?

    Щитовидная железа — это небольшая железа в форме бабочки, расположенная в передней части шеи, чуть выше ключицы.Это важная часть вашей эндокринной системы, совокупность желез, которые выделяют гормоны в кровоток для регулирования различных функций организма.

    Ваша щитовидная железа вырабатывает гормоны, регулирующие рост, созревание и обмен веществ. [1] Т3 и Т4 образуются в результате гормональной цепной реакции. Эти гормоны вырабатываются щитовидной железой, но сама щитовидная железа контролируется гипофизом. Гипофиз, в свою очередь, контролируется гипоталамусом.

    Что регулируют гормоны щитовидной железы?

    Когда уровень гормона щитовидной железы низкий, гипоталамус вырабатывает гормон, называемый тиреотропин-рилизинг-гормоном или TRH.Это стимулирует выработку гипофизом ТТГ или тиреотропного гормона. Гормон, стимулирующий щитовидную железу, удивительно, стимулирует щитовидную железу, вырабатывающую Т4. Часть этого Т4 затем превращается в Т3 в щитовидной железе, печени и гипофизе.

    Т4 и Т3 в основном состоят из преобразованного йода. [1] Т4 чаще встречается по всему телу. Около 80 процентов вырабатываемых гормонов щитовидной железы составляет Т4, но Т3 гораздо более эффективен. Т4 и Т3 выполняют схожие функции — они действуют как химические посредники и влияют на метаболизм каждой клетки в организме.

    Рост и развитие

    Начинаясь в утробе матери и сохраняясь на протяжении всей жизни, гормоны щитовидной железы необходимы для роста и развития. Головастики, лишенные гормонов щитовидной железы, не могут должным образом превратиться в лягушек, и их влияние на людей не сильно отличается. [2] У плодов, младенцев и детей недостаток Т4 и Т3 тормозит физический рост и препятствует развитию мозга. [3] Это означает, что беременные женщины должны следить за своим здоровьем щитовидной железы и следить за тем, чтобы их ребенок также получал полноценное питание.

    Обмен веществ и температура тела

    Гормоны щитовидной железы также регулируют обмен веществ. В этой роли Т4 и Т3 увеличивают потребление кислорода во всех тканях. Они определяют скорость, с которой ваше тело сжигает жир и перерабатывает углеводы. В качестве побочного эффекта их роли в метаболизме Т4 и Т3 также влияют на температуру тела. Если вы заметили, что вам всегда холоднее или теплее, чем всем остальным, причиной может быть несбалансированный уровень гормонов щитовидной железы. [3]

    Производство кальцитонина

    Третий гормон, кальцитонин, также вырабатывается щитовидной железой.Биологическая роль кальцитонина не так хорошо изучена, как роль Т3 или Т4. Из-за этого кальцитонин часто игнорируется при обсуждении гормонов щитовидной железы. Кальцитонин вырабатывается в специальных клетках щитовидной железы, называемых С-клетками. Похоже, снижает концентрацию кальция и фосфата в крови. [4] Некоторые предполагают, что этот гормон играет роль в распределении кальция и фосфата в костях, но эту гипотезу еще предстоит окончательно доказать. [5]

    Врачи могут провести анализ гормонов, чтобы проверить уровни этих гормонов в вашей крови.Включите панели ТТГ, Т3 и Т4 вместе с другими гормонами, такими как эстроген, прогестерон, тестостерон, панель метаболизма, чтобы исключить другие причины.

    Роль основных минералов в щитовидной железе

    Для того, чтобы щитовидная железа могла производить жизненно важные гормоны, ей необходимо сырье. Невозможно построить дом без дерева, камня и металла, а щитовидная железа не может синтезировать Т3 и Т4 без йода, селена, железа и цинка.

    Йод — важный минерал, возможно, самый важный минерал для поддержания здоровья щитовидной железы.Это основной компонент гормонов щитовидной железы. В щитовидной железе специализированные клетки превращают йод и аминокислоту тирозин в Т3 и Т4. Замещений нет — если в организме недостаточно йода, щитовидная железа не может производить эти гормоны.

    Недостаток йода может вызвать несколько заболеваний, в том числе: [6]

    • Зоб: сильно увеличенная щитовидная железа, которая проявляется в виде большого образования на шее
    • Мертворождение и младенческая смерть
    • Постоянное когнитивное нарушение
    • задержка роста
    • Глухоногий
    • Детский церебральный паралич

    Дефицит йода — огромная проблема.Во всем мире это одна из основных причин когнитивных нарушений у детей. Настоящая трагедия состоит в том, что последствия йодной недостаточности можно полностью предотвратить. Многие страны начали добавлять йод в поваренную соль, чтобы обеспечить всех этим важным питательным веществом. Были достигнуты большие успехи, но от дефицита йода по-прежнему страдают около 2 миллиардов человек во всем мире. [7]