Иммунитета инструкция: Лекарства для иммунитета купить по низкой цене в Москве в интернет аптеке

Содержание

Почему не надо поднимать иммунитет

Пора осенне-зимних простуд неотвратимо приходит к каждому из нас ежегодно. Особую озабоченность это вызывает у мам, дети, которых пошли в садики. И началось: в аптеках тоннами скупаются иммуномодуляторы – препараты, поднимающие иммунитет. Надо ли принимать такие лекарства, а особенно давать их детям? И как же поднять иммунитет?

Владимир Мищенко, врач-терапевт

Для начала – что такое иммунитет? Официальное определение: иммунитет (от лат. Immunitas — освобождение, избавление от чего-либо) – это невосприимчивость организма, сопротивляемость его инфекционным агентам (в том числе болезнетворным микроорганизмам и чужеродным веществам), способность организма противостоять изменению его нормального функционирования под воздействием внутренних и внешних факторов.

Говоря проще, иммунитет – это способность организма справляться с инфекциями, новообразованными злокачественными клетками (у всех людей такие клетки постоянно образуются, но иммунная система убивает их еще до того, как они начнут размножаться) и неблагоприятными факторами внешней среды.

У кого, говорят, плохой иммунитет?

Речь идет не о здоровых детях, которые болеют ОРЗ (дошкольники могут болеть ОРЗ каждый месяц-два, и это норма). И не о взрослых, которые простужаются и страдают насморком 2–3 раза в год. Это здоровые люди.

Иммунитет низкий:

у детей с настоящим врожденным иммунодефицитом. Это дети, которые имеют генетическую поломку, вследствие которой организм не может защищаться от возбудителей болезней. И это не 5–6 раз за год ОРЗ. Это тяжелые бактериальные инфекции в первый год жизни, гнойные осложнения, туберкулез;

у всех возрастных групп с ВИЧ-инфекцией. Но далеко не у всех ВИЧ-положительных. Многие из этих людей благодаря наблюдению и лечению живут обычной жизнью, рожают детей, и все у них хорошо;

если человек получает или получал иммунодепрессивное лечение – химиотерапию, преднизолон/метипред, иммунодепрессанты. Такое лечение показано при опухолях; некоторых других заболеваниях, например, тяжелом ревматоидном артрите; пересадке органов и в ряде других случаев;

если у человека декомпенсированный сахарный диабет.

Если вы или ваш ребенок не имеют таких болезней, то не надо тратить деньги на бессмысленные иммунологические обследования и иммуномодуляторы. Все иммуномодуляторы, продающиеся в России, не прошли качественных исследований эффективности и безопасности, и нигде в европейских странах вы не найдете врача, который назначает такие препараты. К детским соплям там относятся гораздо спокойнее, чем у нас. Природа умнее человека и, создавая человека, снабдила его достаточно сильными механизмами защиты для того, чтобы выжить почти в любых условиях без сомнительной фармакологической поддержки.

Несколько советов родителям, дети которых пошли в садик и начали болеть

Частые ОРЗ в начальный период посещения детского сада – это нормальная реакция организма ребенка на первый выход в коллектив. Дело в том, что в популяции циркулирует определенное (впрочем, достаточно небольшое) количество вирусов, с которыми организм ребенка должен «познакомиться». «Знакомство» протекает в форме острой респираторной инфекции. Приходя в садик, ребенок инфицируется незнакомыми штаммами и… увы, болеет. Этот путь проходит каждый ребенок. К уровню иммунитета проблема не имеет никакого отношения.

Если дети подружки или соседки пошли в сад и таких проблем у них не было – значит к моменту выхода в садик уже перенесли основное количество инфицирований – в транспорте, в кино, от знакомых. В принципе, чем более активен ребенок (точнее, его родители), тем раньше он проходит этот путь. Ребенок, запертый в четырех стенах, естественно, реже контактирует с вирусами.

Некоторые родители задумываются: а отдавать ли ребенка в сад? Как воспитывать ребенка – дома или в дошкольных учреждениях, каждая семья решает самостоятельно. Но при домашнем воспитании проблема будет отнесена на первый класс. Избежать ее, скорее всего, не удастся.

Чем же помочь ребенку, имея в виду, что иммуномодуляторы – пустая трата денег. Только разумным отношением, отсутствием паники и метаний, прогулками и играми на воздухе, разумным закаливанием. То есть лучшие иммуномодуляторы – это солнце, воздух и вода!

В момент заболевания ОРЗ не стоит давать ребенку весь ассортимент близлежащей аптеки. Допустимо некоторое ограничение подвижности (не стоит до умопомрачения носиться во дворе), но, как правило, нет необходимости в постельном режиме; обильное вкусное питье – чем больше, тем лучше, вкусная, любимая ребенком пища, чуть больше, чем обычно, родительского внимания, ласки и заботы. Что касается лекарственных препаратов, то ни антибиотики, ни витамины проблему не решат.

Антибиотики не нужны при ОРЗ ни в коем случае – они не действуют на вирусы, в дополнительных витаминах при полноценном питании необходимости нет. При необходимости ваш участковый педиатр назначит нужные препараты. Самолечение недопустимо. Без назначения врача ребенку любого возраста можно дать только жаропонижающее и в крайнем случае закапать в нос сосудосуживающие капли (в возрастной дозировке и только 2 раза в день).

А вот мнение подружек, бабушек, соседок, радиопрограмм, газеты «ЗОЖ», телевизионных передач и прочего… мы с вами всерьез обсуждать не будем. Медицина – это наука, которая в наше время развивается бурными темами и ее практические разработки строятся на фундаментальных исследованиях и знаниях человеческого организма, а не на досужих домыслах.

Взрослые проблемы, или ипохондрия с анемией

Коммерческие обследования «на иммунитет» приобрели невиданный доселе размах. Множество взрослых людей делают тысячи исследований – так называемых «иммунограмм». Исследование стоит больших денег, содержит очень много параметров, и, как правило, в одном-двух показателях бывают незначительные отклонения. Все эти обследования делаются на фоне «слабости, усталости, плохой памяти» и прочих жалоб, которые вроде бы и работать не очень мешают, ну а жизнь осложняют. К сожалению, доступность коммерческих анализов, особенно в крупных городах, сыграла свою отрицательную роль – многие люди воспринимают врача только как «расшифровщика анализов», а на самом деле это вовсе не так. Очень многое можно понять при осмотре пациента, иногда 1–2 простых и недорогих анализа скажут больше, чем длинная простыня экзотических тестов. Очень часто исследуют антитела к вирусам герпеса, цитомегаловируса и вирусу Эпштейна-Барра. Как правило, у подавляющего числа людей находят антитела класса G, с которыми потом страдальцы ходят по врачам, получают препараты с недоказанной эффективностью, которые, разумеется, не помогают. На самом деле такие антитела – всего лишь свидетельство встречи организма с этими вирусами. Они неопасны для всех, кроме больных ВИЧ-инфекцией и пациентов, перенесших пересадку органов или принимающих лекарства, подавляющие иммунитет. Как правило, у женщин самой частой причиной слабости и плохой работоспособности является железодефицитная анемия, а у мужчин – ипохондрия, то есть общий несколько депрессивный настрой по отношению к жизни. Анемия прекрасно лечится препаратами железа, а от ипохондрии помогают хорошие психотерапевты.

Поэтому не надо думать, что корнем всех зол со здоровьем является иммунитет, и назначать себе анализы, а уж тем более лечение самостоятельно.

Комментарии специалиста клиники «Будь здоров»

Врач-терапевт, ревматолог.

Как помочь иммунитету?

Здоровье – это драгоценный дар, который человек получает от природы. И сохранить его помогает иммунитет – самая надежная защита от болезней, заложенная в нас самих. Иммунитет представляет собой очень сложную структуру. Снижение иммунитета приводит к тому, что человек начинает быстро уставать и много болеть. Существует такое понятие, как иммунодефицит. Это такое состояние организма, при котором нарушено нормальное функционирование иммунной системы. Некоторые периоды жизни человека характеризуются как периоды физиологического «иммунодефицита». К таким периодам относятся: раннее детство, пожилой и старческий возраст, период беременности у женщин. Возрастные «иммунодефициты» у детей и беременных женщин носят транзиторный, то есть преходящий, характер.

Факторыриска. Выполняя свою основную физиологическую функцию защиты организма, иммунная система сама становится мишенью действия многих повреждающих факторов, которые понижают иммунитет. Такими факторами являются вредные привычки, неполноценное питание, гиподинамия, недосыпание, физические перегрузки, стрессы. Вот почему так важно и нужно повышать свой иммунитет, укреплять свои защитные силы.

Не переусердствуйте в помощи. Есть различные методы воздействия на иммунную систему, призванные привести ее деятельность в норму. Один из таких методов – иммунокоррекция, когда иммунитет повышают либо без лекарственных препаратов (немедикаментозная), либо с их помощью (медикаментозная). К медикаментозной иммунокоррекции относят применение иммунокорректоров (иммуномодуляторов), которые помогают восстановить и нормализовать работу иммунной системы, но использовать их нужно с осторожностью. Пожалуй, наибольшей популярностью пользуются иммуномодуляторы, получаемые из растений. Из всего разнообразия представленных препаратов можно выделить некоторые, отличающиеся особой эффективностью: эхинацея пурпурная, настойка женьшеня, настойка лимонника китайского, экстракт элеутерококка. Следует помнить, что существуют определенные группы иммуномодуляторов, которые может назначать только врач после проведения ряда анализов для получения полной иммунограммы. Использование иммуномодуляторов без консультации врача может нанести серьезный вред организму!

Питание. Что же подразумевается под немедикаментозной коррекцией? Речь идет о контроле за питанием, это первоочередная задача. Нашему организму для нормальной жизнедеятельности требуются в достаточном количестве белки, углеводы, микроэлементы, витамины. Дефицит этих компонентов негативно сказывается на иммунной системе. Каждый человек должен регулярно употреблять полезные продукты: нежирное мясо, рыбу, молочные продукты, фрукты и овощи, богатые витаминами А, В, С, Е.Особенно полезны для иммунитета продукты, богатые цинком, железом, витамином С: лимоны, фасоль,шиповник, капуста, черная смородина, лук, чернослив и яблоки. Англичане говорят: «Одно яблоко в день – гони болезнь в дверь».

Физические нагрузки.Огромное значение придается физическим нагрузкам. Больше двигайтесь! Держите себя в хорошей физической форме. Если есть возможность, занимайтесь в спортзалах, ходите в бассейн, гуляйте на свежем воздухе. Пешие прогулки в течение 20–30 минут каждый день обогащают кровь кислородом, снимают эмоциональное напряжение и укрепляют нервную систему, тем самым помогая нам противостоять болезням. Бодрым и активным вирусы не страшны.

Закаливание.Мощным фактором в укреплении иммунитета является закаливание. Древнегреческий врач Гиппократ – основоположник античной медицины – утверждал, что «холодные дни укрепляют тело, делают его упругим и удобоподвижным». Таким образом, еще на заре цивилизации закаливанию организма отводилась особая роль в укреплении здоровья. Абу Али ибн Сина, известный в Европе под именем Авиценны, жил около 980– 1037 г. н. э. В своем научном труде, посвященном методам оздоровления организма, он описал основные правила закаливающих процедур. Так, он считал, что начинать закаливание лучше летом, используя при этом воду.

Несмотря на то что времена Авиценны давно прошли, для современного человека закаливание остается актуальным по сей день.

Закаливание основано на том, что человек может адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды. При закаливании на организм воздействуют различные факторы внешней среды (такие, как воздух, вода, солнечная энергия). Начинать закаливать свой организм можно в любом возрасте. Чем раньше начинать закаливание, тем лучше будут результаты.

Необходимо помнить, что при подборе вида и режима закаливания врач руководствуется состоянием здоровья человека, его возрастом и наличием индивидуальных особенностей организма. Так, моржевание не рекомендуется начинать в возрасте после 50 лет, его нельзя проводить при некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой системы и органов дыхания (при гипертонической болезни, атеросклерозе, бронхиальной астме), а также детям до 18 лет.

А вот закаливание детей можно начинать сразу же после рождения. При этом надо учитывать тот факт, что многие органы и системы организма в детском возрасте еще незрелые, защитные реакции выражены слабо, поэтому ответная реакция на закаливающие процедуры вырабатывается постепенно, в течение длительного времени. При неумелом закаливании может произойти так называемый срыв адаптации, при котором здоровье и самочувствие ребенка вместо того, чтобы улучшаться, резко ухудшаются.

Поэтому возникают негативные эмоции по отношению к закаливающим процедурам. Как правило, в таком случае бывает очень сложно снова начать все сначала. Чтобы этого не произошло, необходимо начинать закаливание, только если ребенок абсолютно здоров, интенсивность процедур увеличивать постепенно и проводить закаливание последовательно и систематически.

Повышение иммунитета актуально для каждого. Люди с ослабленным иммунитетом чаще всех страдают от аллергических реакций, ведь аллергия наступает. Для взрослых и детей иммунитет представляет собой основную преграду на пути аллергии, вирусов, микробов. Нет ничего более важного, чем иммунитет человека. Только от нас зависит эффективность работы иммунной системы. И значит, наше здоровье – в наших руках.

Как кишечная микрофлора договаривается с иммунной системой

Незрелые Т-лимфоциты направляются на курсы повышения квалификации в кишечник, где учатся распозновать дружелюбную микрофлору и не атаковать ее без надобности.
Необходимое свойство иммунитета — его способность отличать своих от чужих. Между тем в нашем кишечнике живет великое множество бактерий, атаковать которые никак нельзя, хотя формально они относятся к классу врагов. Как именно клетки имунной системы обучаются распознавать кишечную микрофлору? К примеру, считается, что недуги вроде язвенного колита и болезни Крона возникают из-за того, что иммунитет вдруг начинает нападать на собственную кишечную микрофлору человека.

Загадкой в данном случае является то, что распознавать своих иммунные клетки учатся в тимусе. Незрелые Т-лимфоциты синтезируют великое множество мембранных рецепторов, которые позволяют им узнавать самые разные поверхностные белки-антигены. В тимусе Т-лимфоцитам предъявляются специфичные антигены, которые сидят на поверхности собственных клеток организма. Т-лимфоциты, узнающие своих, либо уничтожаются, либо становятся Т-регуляторами. Функция регуляторов в том, чтобы подавлять аутоиммунный ответ, не давая иммунитету «поедать» своего же хозяина. Но при этом никаких представителей кишечной микрофлоры в тимусе нет и в помине. Как же тогда иммунитет учится узнавать кишечные бактерии?

Исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе (США) опубликовали в журнале Nature статью, в которой утверждают, что открыли еще одну обучающую базу для имунных клеток. Уже появлялись предположения, что предшественники Т-лимфоцитов могут дозревать где-то еще, помимо тимуса, но сейчас впервые было получено строгое экспериментальное подтверждение. Ученые обнаружили, что рецепторы на поверхности Т-регуляторов, обитающих в желудочно-кишечном тракте мышей, отличаются от рецепторов их «коллег» из других тканей того же организма. Было решено проверить, не является ли это следствием контакта незрелых Т-лимфоцитов с микробными обитателями кишечника. Гены, которые кодировали эти рецепторы, были пересажены в клетки костного мозга (где берут начало иммунные клетки). Операция проводилась над мышами, которые были генетически лишены спсобности создавать какие-либо собственные Т-клетки.

Костный мозг таких животных с двумя пересаженными генами начинал производить предшественников Т-клеток, но созреть им не удавалось. Если же мышей, из клеток которых взяли эти гены, и тех, которым эти гены пересадили, держали вместе, то у мышей-доноров появлялись такие же Т-регуляторы. Это происходило из-за того, что у животных «обобществлялась» кишечная микрофлора, бактерии от первых попадали в организм вторых. Иными словами, бактерии обучали незрелые Т-клетки не атаковать их, и присходило это в кишечнике.

Как именно контактируют незрелые Т-клетки и кишечная микрофлора, пока неизвестно, но ученые не сомневаются, что причиной многих кишечных болезней может быть именно нарушение процесса натаскивания иммунных клеток в кишечнике. Если научиться искуственно «разъяснять» иммуным клеткам, что есть бактериальные антигены, то можно будет предотращать нежелательные иммунные атаки на кишечных симбионтов.

http://science.compulenta.ru

Иммунитет: инструкция по применению (8+)

Посмотреть видеозапись от 19 Апреля — 800 Р

Читали книжку «10% человека»? Это где про то, что 10% массы наших тел составляют всякие бактерии и микробы. Что они все там внутри делают и они ли формируют то, что называется «иммунитет»?

Эта детская лекция – не про книгу (книга — для взрослых), а именно про иммунитет. Не только внутри, но и снаружи нас — миллионы микробов. Большинство из них для безопасны, но некоторые представляют серьезную угрозу нашему организму. Сотни раз в день мы встречаемся с разными микробами, но это приводит к заболеваниям только в исключительных случаях. Что же защищает нас от инфекций? Он, – иммунитет.

Как он работает и из чего состоит? Что там – в мире плохих и хороших микробов? Каковы клетки и молекулы иммунитета  — и что они делают? Что нужно делать нам, чтобы иммунитет работал хорошо? Одним словом, ответы, которые запомнятся и пригодятся в жизни. Мало ли что в ней еще будет…

8+

ВАЖНО!

Лекция проводится онлайн.

За час до начала мы пришлём вам ссылку доступа к платформе. После окончания экскурсии вам придет ссылка на просмотр записи, которая будет доступна 14 дней.

Как подключиться к онлайн-трансляции?

1) Мы пришлем вам приглашение для входа на площадку за час до начала мероприятия по почте, указанной при покупке билета. Пожалуйста, будьте внимательны и укажите актуальный адрес.


2) Если вы не получили письмо с приглашением, проверьте почту на компьютере, а также посмотрите папку «Спам». Если и это не поможет, звоните нам.
3) Обращаем ваше внимание, что по ссылке возможно подключиться только с одного устройства.

Есть вопросы? Звоните: 8 (911) 957-31-95 (Елизавета).

Подпишитесь на наши новости
Оставьте ваш e-mail, чтобы получать информацию о наших событиях

Как повысить иммунитет: поднятие иммунитета: закаливание, диета и другие способы укрепления организма

Благодаря иммунитету наше тело способно распознавать и блокировать любой чужеродный фактор, оказывающий влияние на наше здоровье. Иммунная система защищает нас от различных инфекций, позволяет эффективно противостоять болезням и быстрее выздоравливать, поддерживая организм в хорошей форме.

После первичного заражения иммунитет может навсегда защитить нас от целого ряда заболеваний. Например, от краснухи и кори. Именно поэтому поддержание высокого иммунного статуса — одна из приоритетных задач для каждого человека, заботящегося о своем здоровье.

Закаливание

Иммунная система человека состоит из различных звеньев: гуморального, клеточного, фагоцитарного. Недостаточное или избыточное функционирование даже одного из них может привести к серьезным нарушениями в работе всего организма. Сегодня существует множество способов укрепления иммунитета; одним из наиболее эффективных является закаливание.

Однако, практикуя этот метод, необходимо помнить главное правило: закаливание должно происходить постепенно. В противном случае мероприятия по поднятию иммунитета могут привести к прямо противоположному результату. Прежде чем начать процесс закаливания, нужно точно убедиться, что ваш организм готов к этому. Для начала нужно обливать холодной водой ноги, потом пояс, и только после этого можно принять холодный душ полностью.

Диета

Другой метод повышения иммунитета — это правильное и

здоровое питание. Пища должна быть разнообразной и качественной. Нужно часто употреблять мясо и рыбу, так как эти продукты положительно влияют на иммунитет. Очень полезны овощи, фрукты, ягоды и зелень. Также для организма человека важны кисломолочные продукты, ведь они усиливают выработку интерферонов — белков, обеспечивающих защиту клеток от патогенных вирусов.

Укрепляющим воздействием на иммунитет обладает оливковое масло, поэтому следует время от времени включать его в рацион. Зеленый чай способствует выведению из организма радионуклидов. Негативное воздействие на иммунитет оказывают диеты, голодание, а также и избыточный вес. Вред организму наносят и продукты с высоким содержанием сахара.

Витамины для поднятия иммунитета

Помимо обычных продуктов, полезных для иммунной системы, существуют и специальные витамины для поднятия иммунитета. Витамины играют чрезвычайно важную роль в обеспечении защитной функции организма. Например, если в организме человека не хватает витамина А, снижается реакция на инородные белки. Витамин С также чрезвычайно важен для иммунитета, так как он регулирует скорость выработки антител, которые необходимы для защиты организма от инфекций.

Основные витамины для поднятия иммунитета — А, В5, F, C, PP, D. Это наиболее важные витамины, поэтому необходимо, чтобы организм не испытывал недостатка в них.

Приём аллерголога-иммунолога в наших клиниках

Малая Балканская, д. 23 (м. Купчино)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

Дунайский проспект, д. 47 (м. Дунайская)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

Проспект Ударников, д. 19 корп. 1 (м. Ладожская)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

Выборгское ш., д. 17 корп. 1 (м. Пр-т Просвещения)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

Маршала Захарова, д. 20 (м. Ленинский пр-т)

Часы работы:

Ежедневно
с 9.00 до 22.00

 

Паспорт коллективного иммунитета: как оформить

Просмотров: 6008

Что дает предприятиями «паспорт ковидной безопасности»

Паспорт коллективного иммунитета к COVID-19 рекомендовано  оформлять руководителям организаций сферы общественного питания, парикмахерских, косметических салонов, музеев, фитнес-клубов и иных организаций, осуществляющих деятельность в сферах, установленных пунктами 1.19.2, 1.20, 1.21 постановления Правительства Ленинградской области  от 13.08.2020 № 573 (с изменениями от 23.06.21г. № 394).

Постановление Правительства Ленинградской области № 394 об этой необходимости вышло  23 июня 2021 года.

При наличии паспорта коллективного иммунитета к COVID-19  ограничения, предусмотренные постановлением № 573, на деятельность этих организаций не распространяются.

Как оформить? Порядок действий:

  • Заполнить форму ПАСПОРТА онлайн. Внести все необходимые данные в поля формы.
  • Распечатать ПАСПОРТ, заверить подписью руководителя организации и печатью (при наличии).
  • Предоставить в администрацию муниципального образования в распечатанном виде ПАСПОРТ и документы, подтверждающие вакцинацию сотрудников, а также документы, подтверждающие медицинские противопоказания к проведению вакцинации от COVID-19, в том числе сотрудников, перенесших COVID-19 не более 6 месяцев назад.
  • В течение 3 рабочих дней получить в администрации ПАСПОРТ, заверенный администрацией и согласованный с Роспотребнадзором.
  • Разместить ПАСПОРТ в зоне видимости сотрудников и клиентов организации.

Онлайн форму ПАСПОРТА можно скачать по ссылке https://www.813.ru/covidpass/

Постановление Правительства Ленинградской области  № 394 от 23 июня 2021 года

Витамины Orthomol Immun для восстановления и укрепления иммунной системы. Orthomol Immun цена рекомендованная.

Витаминный комплекс Orthomol immun разработан для профилактики и укрепления иммунной системы взрослых людей. Ортомол иммун показан к применению лицам, страдающие гриппом, простудой и ОРЗ. Комплекс содержит комбинацию важных для организма минералов и витаминов, которые отвечают потребностям иммунной системы. Удобные формы приема — таблетки и капсулы, порошок, жидкость и таблетки или лингвальный порошок, подойдут для каждого. Перед приемом рекомендуется проконсультироваться с лечащим врачом. Противопоказания — индивидуальная непереносимость компонентов. Биологически активная добавка. Не является лекарством.

На странице:100255075100

Сортировка:По умолчаниюНаименование (А -> Я)Наименование (Я -> А)Цена (по возрастанию)Цена (по убыванию)Рейтинг (по убыванию)Рейтинг (по возрастанию)Модель (А -> Я)Модель (Я -> А)

 

За каждую покупку на сайте Ортомол.рф вы получаете бонусы и становитесь участником программы лояльности «Здоровье – это выгодно!». А это значит, что для вас открываются новые возможности. Не забудьте перед совершением заказа сообщить номер и имя держателя карты оператору интернет-ма …

Срок годности: 13.08.2022

Orthomol Immun флаконы с жидкостью, 90 дн.) – мультивитаминный комплекс, гарантирующий выработку полноценных иммунных клеток. Микроэлементы, входящие в состав комплекса, представляют собой органические соединения, которые участвуют в энергетических и строительных процессах живого организма.  …

Срок годности: 22.10.2022

Orthomol Immun (табл. + капс. 90 дн) – мультивитаминный комплекс, отвечающий за силу иммунной реакции на вторжение в организм различного рода инфекций. Микроэлементы, входящие в его состав, принимают активное участие в обменных процессах, обеспечивают полноценную работу иммунной системы. Форм …

Срок годности: 13.08.2022

Orthomol Immun (флаконы с жидкостью), 30 дн.) – иммуноукрепляющий ортомолекулярный препарат, обеспечивающий нормальную работу имунной системы, активизирует защиту при контакте с враждебными человеческому организму бактериями и вирусами. Форма выпуска:  жидкость (флаконы с жидкостью), —  …

Срок годности: 22.10.2022

Orthomol Immun (табл + капс. 30 дн) – ортомолекулярный препарат для иммунитета, способствующий нормальному протеканию обменных, биохимических и физиологических процессов в организме. Повышает устойчивость к болезням и неблагоприятным факторам внешней среды. Предназначен для поддержки иммунно …

Orthomol Immun — это витаминный комплекс вспомогательного типа, который рекомендован к применению как дополнительное питание при иммунодефиците. Очень часто Ортомол Иммун используют после лучевой или химиотерапии для восстановления иммунной системы. Ортомол Иммун призван укреплять и поддерживать иммунную систему и помогать ей справляться с заболеваниями и стрессами.

Не зря говорят, что человек представляет собой то, что он ест. А значит, если вы хотите быть здоровыми и полными сил, необходимо позаботиться о сбалансированной диете. Теоретически, человеку достаточно правильно питаться, чтобы обеспечить иммунную систему всеми необходимыми веществами и гарантировать ее полноценную работу. Однако жизнь в крупных городах оставляет людям мало шансов для правильной диеты и здорового образа жизни.

Иммунная система — хранитель здоровья!

В течение года, вне зависимости от сезона, многие люди предъявляют высокие требования к защитным механизмам организма, и этому есть свои основания: профессиональный и индивидуальный стресс, изменения и колебания физического состояния, а иногда даже заболевания, которые требуют аккумулирования всех сил организма. Иммунная система играет важную роль, поскольку она борется с бактериями, вирусами и грибками, имеет дело с загрязнителями окружающей среды и участвует в заживлении ран.

Как работает иммунная система?

Иммунная система является весьма сложной и чувствительной сетью, которая распространяется по всему организму. Иммунная система включают в себя органы, такие как: костный мозг, тимус, селезенка, миндалины, лимфатические узлы, а также специальные клетки крови. Иммунная система состоит из неспецифических и специфических клеток, которые тесно связаны между собой, поскольку они работают вместе и поддерживают друг друга. Неспецифическая защита является первой линией обороны, которая активна с рождения человека – врожденный иммунитет. Двумя важными инструментами обороны врожденной иммунной системы являются фагоциты и естественные (натуральные) клетки-киллеры. Эти клетки активируются при проникновении вирусов или бактерий в организм (например, к ране). Они идентифицируют возбудитель, чужеродные клетки, и принимаются к их уничтожению. Даже если чужеродные клетки умело маскируются под клетки организма, и врожденная иммунная система не способна их обнаружить, в этом случае за дело берется специфические иммунные клетки, приобретенная защита. Этот двухступенчатый механизм обеспечивает полную защиту и активизируется только при непосредственной конфронтации с определенными патогенами. Существует несколько видов иммунных клеток специфической иммунной системы, например, В- и Т-лимфоциты. В-клетки способны пометить патогены специальными белками (антитела) и, таким образом, определить их для фагоцитов и естественных клеток-киллеров.

Иммунная система человека

Потребность и поступление иммуноспецифических микроэлементов

Потребность в витаминах и микроэлементах, при некоторых заболеваниях, может быть увеличена, в связи с чем пациентам с острыми и хроническими заболеваниями, часто назначают увеличенную дневную норму питательных микроэлементов. При этом, не во всех случаях требуется специальная диета. Важное значение для нормального функционирования организма имеют всевозможные витамины, микроэлементы и фитохимические вещества, которые благотворно влияют на функционирование организма в целом. Рассмотрим их влияние на организм и иммунную систему:

• витамины и микроэлементы, такие как витамин С, витамин D, цинк, селен, медь, фолиевая кислота, витамин А, витамин В2 и витамина B12, способствуют нормальной функции иммунной системы.

Иммунные клетки организма должны обладать способностью к быстрому делению в случае активации иммунной системы при проникновении вируса или бактерии в организм.

• цинк обладает функций деления клеток

• витамин А способствует функции клеточной специализации.

Реакция иммунной системы также чувствительна к  свободным. Антиоксидантами, способными улавливать свободные радикалы являются: витамин С, витамин Е, витамин В2, а также цинк, селен, медь и марганец. Они способствуют окислительному стрессу и защищают клетки.

Слизистая оболочка дыхательных путей, играет важную роль в качестве барьера против всех видов микробов. Витамин А, витамин В2, биотин и ниацин способствуют сохранению нормального состояния слизистых оболочек.

Фагоциты как часть врожденной иммунной системы

Советы для поддержания иммунной системы:

• Если вы без движения, вы ржавеете. Двигайтесь! Поскольку физическая активность мобилизует иммунную систему.

• Свежий воздух жизненно необходим! В обязательном порядке проводите каждый день минимум час на свежем воздухе. Свежий воздух и физические упражнения необходимы для улучшить кровообращение и стимулируют иммунную систему.

• Сон — колыбель здоровья. Высыпайтесь, поскольку во время сна происходит регенерация организма. Для хорошего и глубокого сна необходимо нейтрализовать стресс организма. Расслабляющая (не горячая) ванна или чтение хорошей книги, позволят уменьшить влияние стресса на организм.

Инструкция по применению витаминов Orthomol immun  гранулы директ и порошок 

Инструкция по использованию Orthomol immun таблетки и капсулы, жидкость и таблетки  

Значит ли это, что удел жителей мегаполиса − постоянные простуды и стрессы? Вовсе нет! Идеальный выход из ситуации предлагает компания Orthomol. Специальная иммунная терапия с помощью витаминного комплекса Orthomol Immun позаботится о том, чтобы организм получил все нужные питательные микроэлементы.

Orthomol Immun станет эффективным помощником организма в кризисной ситуации. Даже если у вас ослаблен иммунитет, полезные вещества, аккумулированные в препарате, позволят без страха выходить на улицу, есть любую пищу, общаться с людьми.

Ортомол Иммун влияет одновременно на множество органов и систем в организме: костный мозг, кишечник, миндалины, клетки крови, селезенку и т.д. Таким образом иммунная система получает экстренную помощь и справляется с любыми недугами.

Воспаления, запущенная инфекция, астма, аллергия, реабилитация после лучевой и химиотерапии и даже старость − вот показания к применению этого уникального витаминного комплекса. Дозировка минералов, антиоксидантов и микроэлементов в Ортомол Иммун четко сбалансирована. В состав препарата входят витамины С, Е, группы В, в которых особенно сильно нуждается организм во время болезни. Иммун рекомендовано принимать для профилактики ОРВИ, гриппа, ОРЗ, для борьбы с вирусными инфекциями всех типов.

Обратите внимание, что имеются противопоказания для приема витаминного комплекса. Как и любой другой целенаправленно действующий препарат, Orthomol Immun необходимо принимать после консультации с лечащим врачом. При приеме immun не рекомендуется принимать какие-либо другие витаминные комплексы во избежание превышения суточной нормы витаминов и микроэлементов.

Комплекс Orthomol Immun доступен в четырех формах выпуска:

1. Immun — Питьевые бутылочки (жидкость)
2. Immun — Порошок
3. Immun — Капсулы + таблетки
4. Immun — Гранулы директ

Состав каждой из форм  иммуна идентичен. Вы можете выбрать любой из предлагаемых вариантов в зависимости от того, насколько вам удобно будет принимать ту или иную форму.
Для эффективного восстановления и укрепления иммунитета рекомендуется принимать Orthomol Immun 2 раза в год по 3 месяца в осенне-весенние месяцы.
Витамины Orthomol Immun купить на сайте официального дилера в России — Ортомол.РФ  Укрепляйте иммунитет и будьте здоровы!

Orthomol Immun купить

О препарате — Элькар

Элькар® – лекарственный препарат, созданный на основе уникального природного вещества L-карнитина (левокарнитина). Синтезируемый в человеческом организме, л-карнитин способствует активизации метаболических процессов – он дарит нам энергию, способствуя ее образованию из жиров. Однако часто его бывает крайне недостаточно. И тогда на помощь приходит Элькар.

Элькар заряжает энергией, возвращает силы и бодрость, дарит хорошее настроение, создает новые возможности для нового дня!

Элькар ® снижает утомляемость, повышает иммунитет, ускоряет восстановление после перенесенных заболеваний, помогает улучшить фигуру, повышая эффективность диеты и занятий фитнесом.

Эффективность и безопасность препарата подтверждены научными исследованиями и многолетним клиническим опытом применения клиническими исследованиями, Элькар ® может быть рекомендован взрослым и детям с первых дней жизни.

Чем полезен Элькар?

Спорт, работа, учеба, большие физические и умственные нагрузки – ответом на вызовы здоровью и стрессоустойчивости становится Элькар. Препарат способствует:

  • увеличению образования энергии в организме;
  • усвоению белков, углеводов и витаминов;
  • нормализации жирового и белкового обменов;
  • улучшению работы сердца, ускорению регенерации тканей
  • укреплению иммунитета.

Нарушение питания и проблемы с весом, восстановление после операций и заболеваний – во всех этих случаях Элькар способен стать вашим верным помощником.

Для кого предназначен Элькар?

Для тех, кто много работает Элькар® позволяет снизить утомляемость и повысить работоспособность. Благодаря выработке эндорфинов, способствует повышению настроения, активности и стрессоустойчивости.

Для тех, кто испытывает слабость после болезни Элькар® способствует выведению токсинов и лучшему усвоению белков и витаминов. Повышая энергоресурсы, Элькар® возвращает организму возможность работать на полную мощность и быстрее восстанавливаться.

Для детей Элькар® помогает правильному росту важнейших органов и систем. Положительно воздействуя на обмен веществ и образование энергии, Элькар® способствует гармоничному физическому и умственному развитию.

Для тех, кто занимается спортом Элькар® способствует выведению избытков молочной и уксусной кислот из клеток, повышению физической выносливости, росту объема и силы мышц. При этом он не является допинговым средством.

Для тех, кто контролирует вес Элькар® помогает использовать жиры в качестве источника энергии, и таким образом позволяет избавиться от избыточных жировых отложений, повышая эффективность диеты и занятий спортом.

Где купить Элькар

Препарат доступен во всех аптеках России и стран СНГ. Приобрести препарат можно не только в аптеках розничной сети, но и через интернет-аптеки.

Элькар выпускается в удобных лекарственных формах:

  • водный раствор для приема внутрь
  • раствор для внутривенных и внутримышечных инъекций,
  • гранулы шипучие для приготовления раствора для приема внутрь

 

Метаболическая инструкция иммунитета — PubMed

Обзор

. 2017 4 мая; 169 (4): 570-586. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.04.004.

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Отделение иммунометаболизма, Институт иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка, 79108 Фрайбург, Германия; Отделение программы иммунологии биологии и биомедицинских наук, Медицинская школа Вашингтонского университета, Св.Луис, Миссури 63110, США.
  • 2 Отделение иммунобиологии Медицинской школы Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут 06520, США.
  • 3 Отделение иммунобиологии Медицинской школы Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут 06520, США. Электронный адрес: [email protected]
  • 4 Отделение иммунометаболизма, Институт иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка, 79108 Фрайбург, Германия.Электронный адрес: [email protected]
Бесплатная статья PMC

Элемент в буфере обмена

Обзор

Майкл Д. Бак и др. Клетка. .

Бесплатная статья PMC Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

.2017 4 мая; 169 (4): 570-586. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.04.004.

Принадлежности

  • 1 Отделение иммунометаболизма, Институт иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка, 79108 Фрайбург, Германия; Отделение программы иммунологии биологии и биомедицинских наук, Медицинская школа Вашингтонского университета, Св.Луис, Миссури 63110, США.
  • 2 Отделение иммунобиологии Медицинской школы Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут 06520, США.
  • 3 Отделение иммунобиологии Медицинской школы Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут 06520, США. Электронный адрес: [email protected]
  • 4 Отделение иммунометаболизма, Институт иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка, 79108 Фрайбург, Германия.Электронный адрес: [email protected]

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

У выбора есть последствия.Иммунные клетки исследуют и мигрируют по телу, а иногда и поселяются в нишах с различными сообществами клеток, внеклеточным матриксом и питательными веществами, которые могут отличаться от тех, в которых они созрели. В физиологию иммунных клеток заложены метаболические пути и метаболиты, которые не только обеспечивают энергию и субстраты для роста и выживания, но также определяют эффекторные функции, дифференциацию и экспрессию генов. Этот обзор иммунометаболизма будет ссылаться на самую последнюю литературу, чтобы охватить выбор, который окружающая среда накладывает на метаболизм и функцию иммунных клеток, и осветить их последствия во время гомеостаза и болезни.

Ключевые слова: аэробный гликолиз; барьерный иммунитет; блокада КПП; иммунометаболизм; иммунотерапия; обмен веществ; митохондрии; митохондриальная динамика; слизистая оболочка; микросреда опухоли.

Авторские права © 2017 Elsevier Inc. Все права защищены.

Заявление о конфликте интересов

E.Л.П. входит в состав научно-консультативного совета Иммуномет. Авторы заявляют об отсутствии дополнительных конфликтов интересов.

Цифры

Рисунок 1. Метаболическое перетягивание каната внутри опухоли…

Рисунок 1.Метаболическое перетягивание каната в микросреде опухоли

Баланс питательных веществ и кислорода в пределах…

Рисунок 1. Метаболическое перетягивание каната в микросреде опухоли.

Баланс питательных веществ и кислорода в микроокружении опухоли контролирует функцию иммунных клеток. Потребление глюкозы и аминокислот опухолевыми клетками может опережать потребление проникающих иммунных клеток, в частности, лишая их питательных веществ для подпитки их эффекторной функции.Плохо перфузируемые области опухоли запускают программы ответа на гипоксию в опухолевых клетках, макрофагах и Т-клетках. Повышенная активность HIF-1α в ответ на гипоксию или другие механизмы способствует гликолизу и увеличивает концентрацию подавляющих метаболитов и подкисление местной окружающей среды. В качестве побочного продукта гликолиза увеличивается концентрация лактата, который скоординированно используется опухолевыми клетками для подпитки их метаболизма, способствует поляризации макрофагов и напрямую подавляет функцию Т-клеток.Способность Т-клеток воздействовать на опухоли дополнительно ограничивается их активацией ко-ингибиторных рецепторов и взаимодействием с их лигандами на соседних опухолевых клетках и макрофагах. По мере того, как Т-клетки постепенно входят в дисфункциональное состояние, их митохондриальная масса и окислительная способность снижаются, что в конечном итоге приводит к их неспособности удовлетворить биоэнергетические потребности для поддержания эффекторных функций и контроля роста опухолевых клеток.

Рисунок 2.Последние основные моменты реструктуризации…

Рис. 2. Последние основные моменты перестройки внутриклеточной архитектуры и метаболизма

Рисунок 2. Последние основные моменты перестройки внутриклеточной архитектуры и метаболизма.

Функция иммунных клеток зависит от их метаболического состояния.Передача сигналов фактора роста, перестройка актина и метаболизм глюкозы тесно взаимосвязаны. Связанная с актином альдолаза может быть освобождена из цитоскелета после передачи сигналов фактора роста, чтобы опосредовать гликолиз. Участие этого пути является центральным для активации и нижестоящих эффекторных функций DC, макрофагов M1 и Т-клеток. Т-клетки могут динамически реструктурировать свои митохондрии посредством таких процессов, как деление и слияние митохондрий, чтобы сигнализировать об изменениях в метаболизме и способствовать их долгосрочному выживанию при переходе к клеткам памяти.

Рисунок 3. Модель метаболических взаимоотношений в…

Рисунок 3. Модель метаболических взаимоотношений в желудочно-кишечном тракте

Рисунок 3.Модель метаболических взаимоотношений в желудочно-кишечном тракте

Кишечник служит прямым интерфейсом с внешним миром и продуктами, которые мы потребляем. Один слой эпителиальных клеток отделяет содержимое просвета кишечника от собственной пластинки, где находятся DC, макрофаги, ILC и Т-клетки. Пятна Пейера вкраплены вдоль эпителия, которые, помимо поддержки отбора проб люминальных антигенов DC и М-клетками, содержат зародышевые центры, в которых созревают IgA-секретирующие B-клетки с помощью клеток Tfh.В-клетки усиливают гликолиз после активации и зависят от импорта пирувата через Mpc2 для долголетия в качестве долгоживущих плазматических клеток (LLPC). Голод плазматических клеток по глюкозе может ограничивать поступление этого питательного вещества из клеток Tfh, однако клетки Tfh подавляют гликолиз в ответ на экспрессию их клонов, определяющих фактор транскрипции Bcl6. Кроме того, GC содержат области гипоксии, которые нарушают функцию B-клеток, например рекомбинацию с переключением классов (CSR). Комменсальные бактерии производят метаболиты, такие как жирные кислоты с короткой цепью (SCFA), в результате ферментации пищевых волокон, которые влияют на метаболизм В-клеток и способствуют секреции IgA.Присутствие SCFAs и витаминов поддерживает поддержание барьерной функции, способствуя развитию и выживанию Treg и ILC соответственно. Гомеостатические сигналы, выделяемые резидентными иммунными клетками кишечника (например, IL-10), также могут модулировать метаболизм и, следовательно, контролировать их состояние активации.

Рисунок 4. Привязка метаболизма организма к клеточному…

Рисунок 4.Связь метаболизма в организме с клеточным метаболизмом и иммунитетом

На протяжении жизни…

Рис. 4. Связь метаболизма в организме с клеточным метаболизмом и иммунитетом.

На протяжении жизни организмы подвергаются воздействию множества факторов, влияющих на их системный метаболизм, и взаимосвязь между ними и метаболизмом иммунных клеток только начинается.По мере продвижения исследований будет важно понять, как эти проблемы интегрируются с программами иммунного ответа и совпадают ли наши текущие парадигмы и модели, касающиеся иммунометаболизма, или их необходимо соответствующим образом изменить в этих обстоятельствах.

Похожие статьи

  • Микроокружение опухоли: метаболический игрок, который формирует иммунный ответ.

    Кассим С., Пуиссегюр Дж. Кассим С. и др. Int J Mol Sci. 2019 25 декабря; 21 (1): 157. DOI: 10.3390 / ijms21010157. Int J Mol Sci. 2019. PMID: 31881671 Бесплатная статья PMC. Обзор.

  • Иммунометаболизм: новая цель для улучшения иммунотерапии рака.

    Го Ц., Чен С., Лю В., Ма И, Ли Дж., Фишер ПБ, Фанг X, Ван XY. Guo C, et al.Adv Cancer Res. 2019; 143: 195-253. DOI: 10.1016 / bs.acr.2019.03.004. Epub 2019 17 апреля. Adv Cancer Res. 2019. PMID: 31202359 Бесплатная статья PMC. Обзор.

  • Нарушение метаболизма Т-клеток в микросреде опухоли.

    Бекерманн К.Е., Дудзинский С.О., Ратмелл Дж. Беккерманн К.Э. и др. Cytokine Growth Factor Rev.2017 Июнь; 35: 7-14. DOI: 10.1016 / j.cytogfr.2017.04.003. Epub 2017 23 апреля. Cytokine Growth Factor Rev.2017. PMID: 28456467 Бесплатная статья PMC. Обзор.

  • Как изменения в питании влияют на иммунный метаболизм кишечника.

    Тан Дж., Ни Д., Рибейро Р.В., Пингет Г.В., Масиа Л. Tan J, et al. Питательные вещества. 2 марта 2021 г .; 13 (3): 823. DOI: 10.3390 / nu13030823. Питательные вещества. 2021 г. PMID: 33801480 Бесплатная статья PMC.Обзор.

  • [Метаболическая конкуренция в микросреде опухоли].

    Эйкава С., Удоно Х. Eikawa S, et al. Ган То Кагаку Риохо. 2017 ноя; 44 (11): 972-976. Ган То Кагаку Риохо. 2017 г. PMID: 2

  • 69 Японский язык.

Процитировано

338 статей
  • O-GlcNAcylation при хроническом лимфолейкозе и других раках крови.

    Spaner DE. Spaner DE. Фронт Иммунол. 2021, 18 ноября; 12: 772304. DOI: 10.3389 / fimmu.2021.772304. Электронная коллекция 2021 г. Фронт Иммунол. 2021 г. PMID: 34868034 Бесплатная статья PMC. Обзор.

  • Молекулярные механизмы мтДНК-опосредованного воспаления.

    Де Гаэтано А., Солодка К., Занини Г., Селлери В., Маттиоли А. В., Наси М., Пинти М. Де Гаэтано А. и др.Ячейки. 2021 26 октября; 10 (11): 2898. DOI: 10,3390 / ячейки10112898. Ячейки. 2021 г. PMID: 34831121 Бесплатная статья PMC. Обзор.

  • ROS-плейотропия в меланоме и местная терапия с помощью физических методов.

    Сагвал СК, Бекешус С. Sagwal SK, et al. Oxid Med Cell Longev. 2021 3 ноября; 2021: 6816214. DOI: 10.1155 / 2021/6816214. Электронная коллекция 2021 г. Oxid Med Cell Longev.2021 г. PMID: 34777692 Бесплатная статья PMC. Обзор.

  • Дисрегулируемое воспаление при ожирении: определяющая тяжесть заболевания при инфекциях, вызванных вирусом гриппа и SARS-CoV-2.

    Хульме К.Д., Ной Е.С., Шорт К.Р., Лабзин Л.И. Hulme KD, et al. Фронт Иммунол. 2021, 28 октября; 12: 770066. DOI: 10.3389 / fimmu.2021.770066. Электронная коллекция 2021 г. Фронт Иммунол. 2021 г. PMID: 34777390 Бесплатная статья PMC.Обзор.

  • Снижение митохондриального дыхания в Т-клетках пациентов с большим депрессивным расстройством.

    Gamradt S, Hasselmann H, Taenzer A, Brasanac J, Stiglbauer V, Sattler A, Sajitz-Hermstein M, Kierszniowska S, Ramien C, Nowacki J, Mascarell-Maricic L, Wingenfeld K, Piber D, Ströhle A, Kotsch Paul F, Отте C, Gold SM. Gamradt S, et al. iScience. 2021 16 октября; 24 (11): 103312.DOI: 10.1016 / j.isci.2021.103312. eCollection 2021 19 ноя. iScience. 2021 г. PMID: 34765928 Бесплатная статья PMC.

Типы публикаций

  • Поддержка исследований, Правительство США, Non-P.H.S.
  • Научно-исследовательская поддержка, N.I.H., заочная форма
  • Поддержка исследований, за пределами США. Правительство

Условия MeSH

  • Желудочно-кишечный тракт / цитология
  • Желудочно-кишечный тракт / иммунология
  • Т-лимфоциты / иммунология

LinkOut — дополнительные ресурсы

  • Источники полных текстов

  • Другие источники литературы

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат: AMA APA ГНД NLM

Метаболическая инструкция иммунитета

Реферат

Выбор имеет последствия.Иммунные клетки исследуют и мигрируют по телу, а иногда и поселяются в нишах с различными сообществами клеток, внеклеточным матриксом и питательными веществами, которые могут отличаться от тех, в которых они созрели. В физиологию иммунных клеток заложены метаболические пути и метаболиты, которые не только обеспечивают энергию и субстраты для роста и выживания, но также определяют эффекторные функции, дифференциацию и экспрессию генов. Этот обзор иммунометаболизма будет ссылаться на самую последнюю литературу, чтобы охватить выбор, который окружающая среда накладывает на метаболизм и функцию иммунных клеток, и осветить их последствия во время гомеостаза и болезни.

ВВЕДЕНИЕ

Клетки иммунной системы обладают определенным набором навыков — навыков, которые жизненно важны для защиты хозяина и гомеостаза тканей, но также вызывают болезнь, если не контролируются должным образом — навыков, которые делают их в целом довольно своеобразными. В отличие от других клеток в организме, иммунные клетки обладают способностью реагировать на сигналы окружающей среды и принимают на себя самые разные функциональные судьбы. Иммунные клетки могут трансформироваться из спящих часовых в машины для уничтожения патогенов, мигрировать из одной ткани в другую, модулировать экспрессию рецепторов на поверхности, клонально разрастаться, секретировать обильные количества эффекторных молекул или оказывать контролирующее действие на соседние клетки.После всплеска активности после иммунного ответа эти специализированные клетки могут погибнуть, создавая пространство и ограничивая повреждение тканей в определенной среде, или вернуться в состояния покоя, которые позволяют им сохраняться в течение длительных периодов времени в готовности к вторичному ответу.

Активация, рост и пролиферация, задействование эффекторных функций и возвращение к гомеостазу иммунных клеток тесно связаны и зависят от динамических изменений клеточного метаболизма. Использование определенных метаболических путей контролируется на одном уровне факторами роста и доступностью питательных веществ, продиктованной конкуренцией между другими взаимодействующими клетками, а на другом уровне изысканным балансом внутренних метаболитов, активных форм кислорода (АФК), а также восстанавливающих и окисляющих субстратов.Изучение иммунных клеток, особенно лимфоцитов и миелоидных клеток, дало глубокое понимание того, как клетки дифференцируются и координируют свое поведение с метаболизмом в самых разных условиях.

Лейкоциты также являются кочевниками и поселенцами. Они мигрируют из того места, где развиваются, чтобы исследовать все тело, и иногда поселяются в тканях, из которых они не произошли. При этом они должны адаптироваться к экосистеме, состоящей из уникальных клеток, внеклеточного матрикса, факторов роста, кислорода, питательных веществ и метаболитов.Как они это делают и каковы генетические, метаболические и иммунологические последствия этих адаптаций? В этом обзоре мы исследуем взаимодействия между иммунными клетками и тканевой средой, в которой они обитают, как они влияют на их метаболизм, как их метаболизм определяет их функции и судьбу и как эти отношения способствуют гомеостазу тканей и патологии болезней. Основные концепции метаболизма иммунных клеток широко освещены в нескольких обзорах (Buck et al., 2015; MacIver et al., 2013; О’Нил и Пирс, 2016 г .; O’Neill et al., 2016; Pearce et al., 2013), поэтому здесь мы не будем подробно останавливаться на достигнутом.

МИКРОСРЕДА ОПУХОЛИ

Недавние достижения в иммунотерапии показали, что формирование иммунных ответов против нескольких типов рака может привести к значительно более длительным ремиссиям или, в некоторых случаях, к полному регрессу метастатического заболевания (Ribas, 2015). Хотя хорошо известно, что раковые клетки могут уклоняться от иммунного распознавания посредством «иммуноредактирования», процесса, с помощью которого противоопухолевые иммунные ответы, особенно от опухолевых инфильтрирующих Т-лимфоцитов (TIL), отбираются для клонов раковых клеток, которые больше не экспрессируют обнаруживаемые опухолевые антигены (Веселый и Schreiber, 2013), появление эффективных методов иммунотерапии рака показало, что существуют дополнительные механизмы иммуносупрессии, которые ограничивают или ослабляют противоопухолевый иммунитет.Таким образом, предпринимаются значительные усилия по выяснению других механизмов, сдерживающих противоопухолевые реакции, с целью разработки новых и более эффективных форм терапии.

На переднем крае этих механизмов, которые следует учитывать, является то, как метаболизм иммунных клеток, и, следовательно, функция иммунных клеток, изменяется микроокружением опухоли. Опухоли являются серьезным нарушением гомеостаза тканей, создавая метаболически требовательную среду, которая нарушает метаболизм и функцию стромы и инфильтрирует иммунные клетки.Безудержный рост клеток, наблюдаемый при раке, часто поддерживается аэробным гликолизом, тем же метаболическим путем, который необходим для обеспечения оптимальных эффекторных функций многих иммунных клеток (Pearce et al., 2013). Как минимум, это сходство создает конкуренцию за субстраты между опухолями и иммунными клетками. Спрос на питательные вещества, основные метаболиты и кислород, вызванный пролиферативными раковыми клетками, в сочетании с их иммуносупрессивными побочными продуктами, создает суровые условия окружающей среды, в которых иммунные клетки должны перемещаться и адаптироваться ().Как опухолевые и иммунные клетки разделяют или конкурируют за ресурсы в этой среде, и как такие отношения регулируют противоопухолевый иммунитет, являются важными вопросами, которые необходимо решить.

Метаболическое перетягивание каната в микросреде опухоли

Баланс питательных веществ и кислорода в микросреде опухоли контролирует функцию иммунных клеток. Потребление глюкозы и аминокислот опухолевыми клетками может опережать потребление проникающих иммунных клеток, в частности, лишая их питательных веществ для подпитки их эффекторной функции.Плохо перфузируемые области опухоли запускают программы ответа на гипоксию в опухолевых клетках, макрофагах и Т-клетках. Повышенная активность HIF-1α в ответ на гипоксию или другие механизмы способствует гликолизу и увеличивает концентрацию подавляющих метаболитов и подкисление местной окружающей среды. В качестве побочного продукта гликолиза увеличивается концентрация лактата, который скоординированно используется опухолевыми клетками для подпитки их метаболизма, способствует поляризации макрофагов и напрямую подавляет функцию Т-клеток.Способность Т-клеток воздействовать на опухоли дополнительно ограничивается их активацией ко-ингибиторных рецепторов и взаимодействием с их лигандами на соседних опухолевых клетках и макрофагах. По мере того, как Т-клетки постепенно входят в дисфункциональное состояние, их митохондриальная масса и окислительная способность снижаются, что в конечном итоге приводит к их неспособности удовлетворить биоэнергетические потребности для поддержания эффекторных функций и контроля роста опухолевых клеток.

Гипоксия

Когда рост опухоли превышает способность сосудистой сети полностью перфузировать микроокружение опухоли кислородом, возникают области гипоксии, и индукция гипоксического фактора транскрипции HIF-1α усиливает утилизацию глюкозы раковыми клетками и высвобождение лактата (Eales et al. ., 2016). Используя 13 C-меченную глюкозу, Хенсли и его коллеги проследили судьбу глюкозы в здоровой легочной ткани и опухолях пациентов с немелкоклеточной карциномой легких и обнаружили, что даже в пределах одной опухоли существует гетерогенность в использовании глюкозы (Hensley et al. ., 2016). Области опухолей легких с меньшей перфузией были связаны с более высоким метаболизмом глюкозы, тогда как области с более высокой перфузией могли использовать циркулирующий лактат, транспортируемый через транспортер монокарбоксилата 1 (MCT1), в качестве альтернативного субстрата цикла TCA (Sonveaux et al., 2008). Метаболизм лактата в насыщенных кислородом раковых клетках также увеличивает глутаминолиз (Pérez-Escuredo et al., 2015). Как эта метаболическая гетерогенность в опухолевых клетках связана с внутриопухолевой функцией иммунных клеток, еще не выяснено, но воздействие высоких концентраций лактата на NK- и Т-клетки ухудшает их активацию фактора транскрипции NFAT и выработку цитокина IFN-γ (Brand et al. др., 2016). Молочная кислота также нарушает подвижность Т-лимфоцитов и вызывает потерю цитолитической функции Т-лимфоцитов CD8 (Haas et al., 2015). Более того, снижение превращения пирувата в лактат путем генетического воздействия на лактатдегидрогеназу A (LDHA) в опухолях помогает восстановить инфильтрацию и функцию Т-клеток (Brand et al., 2016), связывая выработку лактата с иммуносупрессией, наблюдаемой в микроокружении опухоли ().

Поглощение лактата опухоль-ассоциированными макрофагами (ТАМ) также стимулирует прогрессирование опухоли за счет индукции экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и аргиназы I (Arg1) через HIF-1α (Colegio et al., 2014). Более того, хроническая передача сигналов VEGF в гипоксических областях ведет к повышенному гликолизу в эндотелиальных клетках, что приводит к чрезмерному разрастанию эндотелия и аномальной протекающей сосудистой сети (Goveia et al., 2014). Интересно, что ингибирование REDD1, индуцированного гипоксией ингибитора mTOR, в ТАМ увеличивает скорость их гликолиза до уровня, который конкурирует с соседними эндотелиальными клетками за глюкозу и подавляет их ангиогенную активность. Эта метаболическая борьба за глюкозу помогает восстановить целостность сосудов, улучшить оксигенацию опухоли и предотвратить метастазы (Wenes et al., 2016), представляя пример интимных метаболических отношений, которые существуют между клетками в опухолях.

Гипоксия также оказывает значительное влияние на функцию, пролиферацию и миграцию TIL (Vuillefroy de Silly et al., 2016). Повышение активности HIF-1α путем культивирования Т-клеток при физиологической нормоксии (~ 3-5% O 2 ), генетической делеции фактора фон Хиппель-Линдау (VHL) или ингибирования активности кислородно-чувствительной пролил-гидроксилазы (PHD ) семейства белков, усиливает гликолиз Т-клеток CD8 и эффекторные функции и способствует противоопухолевому иммунитету (Clever et al., 2016; Doedens et al., 2013; Finlay et al., 2012; Wang et al., 2011). HIF-1α также необходим для производства метаболита S-2-гидроксиглутарата (S-2HG), который может управлять эпигенетическим ремоделированием активированных CD8 T-клеток и усиливать продукцию IL-2 и противоопухолевую защиту (Tyrakis et al., 2016) .

Таким образом, можно ожидать, что гипоксия будет усиливать активность HIF-1α и эффекторные функции TIL в опухолях, однако это не то, что наблюдается. Помимо сигналов, полученных от TIL IFN-γ (Noman et al., 2014), HIF-1α также индуцирует экспрессию супрессивного лиганда PD-L1 в опухолевых клетках, ТАМ и миелоидных супрессорных клетках (MDSC), и это может приводить к подавлению TIL через PD-1 (). Более того, недавние исследования опухолей мыши и человека показали, что TIL CD8 теряют митохондриальную массу, мембранный потенциал и окислительную способность, особенно в наиболее дисфункциональных Т-клетках PD-1 + CD8 (Scharping et al., 2016). Утрата митохондриальной функции в TIL коррелирует со снижением экспрессии коактиватора 1α PPAR-гамма (PGC1α) с течением времени и блокированием их пролиферации и продукции IFN-γ.Возможно, тяжелая гипоксия в конечном итоге снижает эффекторные функции TIL. Действительно, добавление кислорода в дыхательные пути или лечение метформином уменьшало внутриопухолевую гипоксию и ослабляло некоторые иммуносупрессивные особенности в микросреде опухоли; последний также служил дополнительной терапией, которая усиливала противоопухолевые эффекты блокады PD-1 (Hatfield et al., 2015; Scharping et al., 2017). Эти данные свидетельствуют о том, что изменение гипоксического тонуса опухолей может быть важным компонентом для разработки более эффективных форм иммунотерапии для пациентов.

Изменения питательных веществ и конкуренция в микроокружении опухоли

Помимо гипоксии, конкуренция за питательные вещества и метаболиты между опухолевыми клетками и проникающими иммунными клетками может быть жесткой, что, как следствие, влияет на передачу сигнала, экспрессию генов и метаболическую активность этих соседних клеток. Например, опухолевые клетки манипулируют окружающими адипоцитами, чтобы усилить липолиз, чтобы подогреть их аппетит к жирным кислотам (Nieman et al., 2011). Связанные с раком фибробласты разлагают триптофан, который не только лишает иммунные клетки местного окружения незаменимой аминокислоты, но также приводит к выработке иммунодепрессивного метаболита кинуренина (Hsu et al., 2016). Более того, глюкоза является критическим субстратом для противоопухолевых функций эффекторных Т-клеток и макрофагов M1, которые требуют участия аэробного гликолиза для их активации и выполнения всех эффекторных функций (Buck et al., 2015; O’Neill and Pearce, 2016). Усиленный аэробный гликолиз в раковых и эндотелиальных клетках ставит иммунные клетки и их соседей в противоречие (). Депривация глюкозы подавляет передачу сигналов Ca 2+ , продукцию IFN-γ, цитотоксичность и подвижность Т-клеток и провоспалительные функции макрофагов (Cham et al., 2008; Chang et al., 2013; Chang et al., 2015; Macintyre et al., 2014). Несколько недавних исследований продемонстрировали, что гликолитическая активность раковых клеток может ограничивать использование глюкозы TIL, тем самым нарушая противоопухолевый иммунитет (Chang et al., 2015; Ho et al., 2015; Zhao et al., 2015). Повышение скорости гликолиза опухолевых клеток за счет сверхэкспрессии фермента гликолиза гексокиназы 2 (HK2) подавляло захват глюкозы и продукцию IFN-γ в TIL и создавало больше иммуноэвазивных опухолей (Chang et al., 2015; Ho et al., 2015). Чжао и его коллеги обнаружили, что ограничение глюкозы, вызванное раком яичников, не затрагивает репрессию микроРНК метилтрансферазы EZh3 в Т-клетках CD8, снижая их выживаемость и функциональную способность (Zhao et al., 2015). Таким образом, опухолевые клетки могут эгоистично заставлять или вытеснять соседние клетки за глюкозу, чтобы удовлетворить их собственные метаболические потребности, одновременно подавляя иммунную защиту.

Аминокислотная депривация в микроокружении опухоли служит еще одной контрольной точкой метаболизма, регулирующей противоопухолевый иммунитет.Глутаминолиз в опухолевых клетках имеет решающее значение для пополнения метаболитов за счет анаплеротических реакций, которые могут привести к конкуренции за глутамин между опухолевыми клетками и TIL (Jin et al., 2015; Pérez-Escuredo et al., 2015). Глутамин контролирует активацию mTOR в Т-клетках и макрофагах, а также является ключевым субстратом для цилирования белка O-GlcNA и синтеза S-2HG, который регулирует функцию и дифференцировку эффекторных Т-клеток (Sinclair et al., 2013; Swamy et al., 2016; Tyrakis и др., 2016). TAM, MDSC и толерантные дендритные клетки (DC) могут подавлять TIL за счет экспрессии ферментов, разлагающих незаменимые аминокислоты (EAA), таких как Arg1 и индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) () (Lee et al., 2002; Манн и др., 2002; Родригес, 2004; Uyttenhove et al., 2003). Действительно, ингибиторы Arg1 и IDO изучаются в качестве терапевтических мишеней в клинических испытаниях (Adams et al., 2015). Несколько недавних исследований подчеркнули критическую роль других аминокислот, таких как аргинин, серин и глицин, в стимулировании роста Т-клеток и противоопухолевой активности, но неясно, как их доступность колеблется в микросреде опухоли (Geiger et al., 2016 ; Ma et al., 2017). В настоящее время существует пробел в знаниях о том, как доступность различных питательных веществ и метаболитов варьируется в зависимости от типа опухоли, генотипа или даже пространственно в пределах опухоли, чтобы влиять на противоопухолевые иммунные ответы.

Биоактивные липиды, модифицированные липопротеины и метаболизм холестерина в опухоли также являются важными медиаторами функции иммунных клеток. Подобно макрофагам в атеросклеротических бляшках, ДК в опухоли могут накапливать окисленные липопротеины за счет интернализации и образования липидных капель, опосредованных рецепторами скавенджера, что в конечном итоге может ухудшить их способность к перекрестному представлению опухолевых антигенов и активации Т-клеток (Cubillos-Ruiz et al., 2015 ; Рамакришнан и др., 2014). Экспрессия рецептора 1 окисленных ЛПНП лектинового типа (LOX-1) избирательно маркирует MDSC, а захват окисленных липидов и метаболизм липопротеинов способствует их супрессивным функциям Т-лимфоцитов (Condamine et al., 2016). Кроме того, блокирование этерификации холестерина в TIL путем фармакологического или генетического воздействия на ACAT1 увеличивает внутриклеточные уровни холестерина и обеспечивает превосходные Т-клеточные ответы в модели меланомы (Yang et al., 2016). Возможно, что по мере того, как иммунные клетки адаптируются к различным микросредам опухоли и к ограниченной доступности «иммуностимулирующих» питательных веществ, они становятся более зависимыми от альтернативных источников топлива (таких как жиры или лактат), которые в меньшей степени способствуют поддержанию эффекторных противоопухолевых функций.Таким образом, необходимы более подробные знания об этих формах метаболического перекрестного разговора или конкуренции между клетками внутри опухолей, прежде чем можно будет начать думать о том, как управлять этими отношениями таким образом, чтобы изменить прогрессирование опухоли.

Метаболическое истощение при TIL и блокада контрольных точек

По мере того, как TIL адаптируются к микросреде опухоли, они постепенно теряют свою способность реагировать на стимулы Т-клеточного рецептора (TCR), продуцировать эффекторные цитокины и пролиферировать — процесс, называемый функциональным истощением или гипореактивностью.Частично это связано с активацией нескольких ингибиторных рецепторов, таких как PD-1, LAG3, TIGIT и CTLA-4, которые снижают чувствительность Т-клеток к опухолевым антигенам (Wherry and Kurachi, 2015) (). PD-1, его лиганд PD-L1 и CTLA-4 являются важными контрольными точками для Т-клеток в опухолях и мишенями нового и мощного класса методов лечения рака, которые вызывают эффективные и устойчивые ответы у пациентов с несколькими типами рака (Ribas, 2015 ). Интересно, что как хроническое воздействие антигена, так и триггеры окружающей среды, такие как депривация глюкозы, могут активировать PD-1 (Chang et al., 2013; Уэрри и Курачи, 2015). PD-1 не только подавляет передачу сигналов TCR, PI3K и mTOR в Т-клетках, но также подавляет гликолиз и способствует окислению жирных кислот (FAO) — свойствам, которые могут усиливать накопление супрессивных регуляторных клеток CD4 T (Treg) в опухолях (Bengsch et al. ., 2016; Parry et al., 2005; Patsoukis et al., 2015). Действительно, блокада PD-1 возобновляет анаболический метаболизм и гликолиз в истощенных Т-клетках зависимым от mTORC1 образом (Chang et al., 2015; Staron et al., 2014).Это придает осторожность типам комбинаций лекарств, которые можно рассматривать при блокаде α-PD-1: PD-L1 или других формах иммунотерапии. Метаболические вмешательства, такие как использование ингибиторов mTOR, должны быть целенаправленными, чтобы избежать непреднамеренного нарушения функции иммунных клеток. Ось PD-1: PD-L1 также может напрямую влиять на метаболическую активность опухолевых клеток (). Было показано, что экспрессия PD-L1 коррелирует со скоростью гликолиза и экспрессией гликолитических ферментов в этих клетках (Chang et al., 2015). Кроме того, блокирующие контрольные точки антитела, включая α-PD-L1, привели к увеличению внеклеточной глюкозы в опухолях in vivo , что, вероятно, способствовало улучшению функции TIL и последующей наблюдаемой регрессии опухоли. На этой ноте, внутренняя экспрессия PD-1 опухолевыми клетками может противоречить интуиции, увеличивая внутреннюю передачу сигналов mTOR и рост опухоли (Kleffel et al., 2015). В совокупности эти данные предполагают, что может быть более широкая роль оси PD-1: PD-L1 в клеточном метаболизме, который выходит за пределы Т-клеток.

Уравновешивание метаболизма и разработка эффективных иммунотерапевтических методов

Повышение доли пациентов, отвечающих на иммунотерапию, является интенсивной областью исследований, начиная от поиска биомаркеров ответа, обнаружения целей и заканчивая тестированием новых комбинированных методов лечения. Вероятно, наиболее эффективные методы лечения будут согласованно нацеливать коингибиторный рецептор на взаимодействия лигандов и восстанавливать способность Т-клеток использовать метаболические субстраты, необходимые для поддержания их эффекторных функций.Хотя здесь это подробно не обсуждается, другие факторы, влияющие на метаболизм иммунных клеток, которые следует учитывать при разработке противоопухолевой иммунотерапии, — это доступность цитокинов факторов роста, которые модулируют экспрессию переносчиков питательных веществ на иммунных клетках, и тот факт, что иммунные клетки мигрируют в опухоли для воздействия на них своих эффекторов. функции, метаболически требовательный процесс. Когда клетки движутся, их внутриклеточная архитектура, частично контролируемая актиновым цитоскелетом, непрерывно реконструируется.В элегантном анализе передачи сигналов PI3K-зависимого фактора роста в эпителиальных клетках Hu и др. Обнаружили, что динамика цитоскелета и гликолиз однозначно взаимосвязаны (Hu et al., 2016). Авт. Показали, что добавление факторов роста или инсулина активирует Rac ниже PI3K, вызывая нарушение актинового цитоскелета. Потеря этой структурной целостности высвобождает связанную альдолазу из нитчатого F-актина, увеличивая его каталитическую активность. Химическое и генетическое ингибирование гликолиза, модулируемого динамикой PI3K, Rac или актина, посредством мобилизации альдолазы ().В будущих исследованиях будет интересно изучить, как другие гликолитические ферменты или даже митохондрии в иммунных клетках реструктурируют свою метаболическую активность через изменения морфологии цитоскелета в ответ на факторы роста или сигналы, полученные от патогенов, и может ли эта регуляторная цепь быть терапевтически направленной, особенно поскольку направленная клеточная миграция является неотъемлемой частью того, как диссеминированная иммунная система может сосредоточить свое внимание на точках инфекции или повреждения.

Последние достижения в перестройке внутриклеточной архитектуры и метаболизма

Функция иммунных клеток является продуктом их метаболического состояния.Передача сигналов фактора роста, перестройка актина и метаболизм глюкозы тесно взаимосвязаны. Связанная с актином альдолаза может быть освобождена из цитоскелета после передачи сигналов фактора роста, чтобы опосредовать гликолиз. Участие этого пути является центральным для активации и нижестоящих эффекторных функций DC, макрофагов M1 и Т-клеток. Т-клетки могут динамически реструктурировать свои митохондрии посредством таких процессов, как деление и слияние митохондрий, чтобы сигнализировать об изменениях в метаболизме и способствовать их долгосрочному выживанию при переходе к клеткам памяти.

Кроме того, манипулирование экспрессией метаболических ферментов, чтобы помочь Т-клеткам адаптироваться к метаболическим нарушениям в микросреде опухоли, может быть еще одной жизнеспособной стратегией повышения противоопухолевого иммунитета (Clever et al., 2016; Doedens et al., 2013; Ho et al., 2015 ; Scharping et al., 2016), особенно для адоптивной клеточной терапии, персонализированной формы лечения рака, которая позволяет манипулировать и размножать противоопухолевые Т-клетки пациента до повторной инфузии. Кажется парадоксальным наблюдение, что подавление дифференцировки эффекторных Т-клеток за счет нарушения гликолиза и усиления митохондриальных FAO и OXPHOS, метаболических путей, которые способствуют формированию популяции покоящихся Т-клеток памяти, потенцирует выживание эффекторных Т-клеток и функциональную способность против опухолей, используемых в адоптивной клеточной терапии ( Бак и др., 2016; Сукумар и др., 2013). С одной стороны, задействование аэробного гликолиза активированными Т-клетками генерирует побочные продукты промежуточного метаболизма, которые поставляют субстраты, используемые для создания биомассы и распространения топлива, предоставляет клеткам возможность поддерживать равновесие восстанавливающих и окисляющих эквивалентов, используемых для высвобождения энергии. , такие как NAD + / NADH, и регулирует эффективную продукцию эффекторных цитокинов, критических для регрессии опухоли (Buck et al., 2015; Chang et al., 2015; Pearce et al., 2013). Однако активация, инициированная лигированием TCR и связыванием с костимулирующими молекулами, также увеличивает OXPHOS в Т-клетках (Chang et al., 2013; Sena et al., 2013). Митохондрии подвергаются биогенезу и приобретают сильно пунктированную и дисперсную морфологию с расширенными соединениями крист (Buck et al., 2016; Ron-Harel et al., 2016) (). Во время этого процесса митохондриальный протеом ремоделируется, чтобы увеличить митохондриальный одноуглеродный метаболизм. Нокдаун SHMT2, первого фермента в этом пути, ухудшает выживаемость и пролиферацию Т-лимфоцитов CD4 in vivo (Ron-Harel et al., 2016). Генерация митохондриальных АФК также имеет решающее значение для активации и размножения антиген-специфических Т-клеток (Sena et al., 2013). Как обсуждалось ранее, TIL, которые не могут поддерживать функцию митохондрий, нарушают функциональность в микросреде опухоли, а восстановление митохондриального биогенеза в эффекторных Т-клетках улучшает противоопухолевый иммунитет (Bengsch et al., 2016; Scharping et al., 2016).

Однако подавление регуляторов гликолитического метаболизма, таких как mTOR или c-Myc, и увеличение митохондриального FAO-зависимого OXPHOS способствует образованию долгоживущих Т-клеток памяти (Araki et al., 2009; Cui et al., 2015; О’Салливан и др., 2014 г .; Пирс и др., 2009; Pollizzi et al., 2016; ван дер Виндт и др., 2012; Вербист и др., 2016) (). Более свежие данные постулируют, что, хотя окислительный метаболизм и ФАО характеризуют генерацию долгоживущих стабильных Т-клеток центральной памяти (Cui et al., 2015; O’Sullivan et al., 2014; Pearce et al., 2009; van der Windt et al., 2015; O’Sullivan et al., 2014; Pearce et al., 2009; van der Windt et al. al., 2012), генетическое усиление гликолиза посредством делеции VHL способствует образованию вместо этого эффекторных Т-клеток памяти, которые имеют низкие уровни TCF-1, фактора транскрипции, который экспрессируется в стабильных популяциях Т-клеток центральной памяти, способных к самообновлению. (Фан и др., 2016; Чжоу и др., 2010). Также недавно было показано, что активированные лимфоциты неравномерно устраняют старые митохондрии в родственных клетках и что этот процесс может определять дифференцировку по сравнению с самообновлением (Adams et al., 2016). Поддержание митохондрий в некоторых клетках было связано с анаболизмом, активацией PI3K / mTOR, гликолизом и подавлением аутофагии, в то время как клиренс митохондрий в других был связан с катаболизмом, активностью фактора транскрипции FoxO1 и самообновлением. Таким образом, поддержание митохондрий может управлять дифференцировкой, а не самообновлением, иллюстрируя, как эти органеллы лежат в центре принятия решений о судьбе клеток.

В дополнение к митохондриальному застою по сравнению с клиренсом, Т-клетки памяти также имеют морфологию митохондрий, отличную от эффекторных Т-клеток. Эффекторные Т-клетки имеют больше «расщепленных» митохондрий, тогда как Т-клетки памяти имеют более «слитые» митохондриальные сети с плотными кристами, что указывает на необходимость митохондриального слияния в метаболизме и гомеостазе Т-клеток памяти. В соответствии с этим наблюдением, антиген-специфические Т-клетки, лишенные слитого белка внутренней митохондриальной мембраны Opa1, не могут генерировать Т-клетки памяти после бактериальной инфекции и нарушают выживаемость in vitro (Buck et al., 2016). Однако активация, пролиферация и функция эффекторных Т-клеток с дефицитом Opa1 остаются неизменными. Opa1 — / — Т-клетки имеют повышенную скорость гликолиза и обладают митохондриями с пониженной эффективностью OXPHOS и деформированными кристами по сравнению с контролем. Было показано, что в покоящихся Т-клетках, таких как наивные Т-клетки и Т-клетки памяти, митохондриальное слияние обеспечивает тесные ассоциации крист, которые обеспечивают эффективную функцию транспортной цепи электронов (ETC) (2). Плотные кристы приводят к плотной упаковке комплексов ETC, которые, как было обнаружено, объединяются в специализированные конфигурации, называемые респираторными суперкомплексами или респирасомами.Суперкомплексы способствуют эффективному переносу электронов и минимизируют утечку протонов во время производства АТФ (Cogliati et al., 2013). CD8 Т-клетки экспрессируют высокие уровни контролируемого метилированием белка J (MCJ), члена семейства шаперонов DnaJ (Champagne et al., 2016). MCJ локализуется на внутренней мембране митохондрий и ассоциируется с комплексом I ETC. Тем самым он негативно регулирует сборку комплекса I в суперкомплексы. Было обнаружено, что дефицит MCJ усиливает OXPHOS наивных и активированных CD8 T-клеток, и уникальным признаком является его роль в секреции, но не трансляции эффекторных цитокинов.Повышенная эффективность дыхания улучшала выживаемость эффекторных Т-клеток MCJ — / — , что также индуцировало превосходный защитный иммунитет против вирусного заражения.

Повторное использование знаний, полученных в результате таких исследований, повышение окислительной способности и эффективности за счет усиления митохондриального слияния или подавления гликолиза с помощью 2-DG, увеличивает выживаемость и противоопухолевую функцию CD8 Т-клеток в моделях адоптивной клеточной терапии (Buck et al., 2016; Сукумар и др., 2013). Хотя аэробный гликолиз инициирует и поддерживает эффекторные функции активированных Т-клеток, расширение метаболических путей, которые поддерживают долгоживущие Т-клетки памяти, улучшает ответы Т-клеток против опухолей, демонстрируя необходимость достижения баланса между этими процессами, по-видимому, балансируя повышенную активацию и эффекторные функции. TIL с их устойчивой функциональностью и повышенной выживаемостью в микросреде опухоли.Действительно, модификация сигнальных доменов в Т-клетках химерного антигена рецептора, используемых в альтернативной форме адоптивной клеточной терапии, с помощью 4-1BB усиливает митохондриальный биогенез и окислительный метаболизм, повышая их устойчивость (Kawalekar et al., 2016). По мере того, как улучшается наша способность выборочно перепрограммировать метаболизм Т-клеток и активизировать опухолеспецифические Т-клетки, есть много надежд на обеспечение большей терапевтической пользы для большего числа пациентов, особенно для тех, у кого ранее были неизлечимые виды рака.

ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА

Хотя микросреда опухоли часто описывается как ограничивающая питательные вещества, желудочно-кишечный тракт млекопитающих представляет собой метаболически богатую и разнообразную тканевую систему. Его основная функция — переваривать и поглощать питательные вещества с помощью микробов, содержащихся в просвете. Единственный слой эпителиальных клеток — это все, что отделяет этих комменсальных микробов от остального тела. Большинство кишечных эпителиальных клеток (IEC) представляют собой абсорбирующие энтероциты, которые переваривают и переносят питательные вещества, однако существуют дополнительные специализированные эпителиальные клоны с разнообразным набором функций.Например, бокаловидные клетки и клетки Панета секретируют муцины и антимикробные пептиды, которые укрепляют барьер против потенциально патогенных микробов, микроскладчатые (M) и бокаловидные клетки способствуют переносу люминальных антигенов через эпителиальный барьер для отбора проб ДК слизистой оболочки, а клетки клубочков имеют важное значение. для обнаружения простейших и гельминтов и реагирования на них. Вместе с резидентными иммунными клетками кишечника, включая врожденные лимфоидные клетки (ВЛК), интраэпителиальные лимфоциты (ВЭЛ), хелперные Т-клетки и В-клетки, поддерживается баланс между защитой барьера и микробной толерантностью с наблюдением и воспалением ().Несмотря на то, что недавно была рассмотрена взаимосвязь между кишечными комменсальными микробами и развитием и функцией иммунных клеток, а также то, как IECs взаимодействуют с регуляцией иммунной системы (Kurashima and Kiyono, 2017), мы исследуем уникальные ограничения, которые эта среда представляет на клеточный иммунометаболизм.

Модель метаболических взаимоотношений в желудочно-кишечном тракте

Кишечник служит прямым интерфейсом с внешним миром и продуктами, которые мы потребляем. Один слой эпителиальных клеток отделяет содержимое просвета кишечника от собственной пластинки, где находятся DC, макрофаги, ILC и Т-клетки.Пятна Пейера вкраплены вдоль эпителия, которые, помимо поддержки отбора проб люминальных антигенов DC и М-клетками, содержат зародышевые центры, в которых созревают IgA-секретирующие B-клетки с помощью клеток Tfh. В-клетки усиливают гликолиз после активации и зависят от импорта пирувата через Mpc2 для долголетия в качестве долгоживущих плазматических клеток (LLPC). Голод плазматических клеток по глюкозе может ограничивать поступление этого питательного вещества из клеток Tfh, однако клетки Tfh подавляют гликолиз в ответ на экспрессию их клонов, определяющих фактор транскрипции Bcl6.Кроме того, GC содержат области гипоксии, которые нарушают функцию B-клеток, например рекомбинацию с переключением классов (CSR). Комменсальные бактерии производят метаболиты, такие как жирные кислоты с короткой цепью (SCFA), в результате ферментации пищевых волокон, которые влияют на метаболизм В-клеток и способствуют секреции IgA. Присутствие SCFAs и витаминов поддерживает поддержание барьерной функции, способствуя развитию и выживанию Treg и ILC соответственно. Гомеостатические сигналы, выделяемые резидентными иммунными клетками кишечника (например,г. IL-10) также может модулировать метаболизм и, следовательно, контролировать их состояние активации.

Хотя IEC контролируют поступление питательных веществ из просвета кишечника, недавнее исследование предоставляет доказательства того, что их структура и уникальное расположение контролируют их метаболическую активность и функцию (Kaiko et al., 2016). Слой эпителия в тонкой кишке организован в крипты и ворсинки, которые образуют инвагинации, которые служат для оптимизации площади поверхности, посредством которой могут всасываться питательные вещества.В основе крипты толстой кишки лежат эпителиальные стволовые / предшественники клетки, которые дифференцируются в специализированные IECs, когда они мигрируют вверх по оси крипта-ворсинка, пока они в конечном итоге не будут потеряны из эпителиального слоя. Этот процесс самообновления из крипты является непрерывным и поэтому является местом активного распространения (Kurashima and Kiyono, 2017). Kaiko, Ryu и его коллеги провели скрининг продуктов, полученных из микробиоты, на предмет их воздействия на предшественников кишечного эпителия и определили бутират короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) как мощный ингибитор пролиферации кишечных стволовых клеток в физиологических концентрациях, присутствующих в просвете (Kaiko et al., 2016). Кроме того, они обнаружили, что дифференцированные колоноциты, расположенные на переднем крае ворсинок, метаболизируют бутират, чтобы подпитывать OXPHOS, тем самым ограничивая его доступ к лежащим в основе клеткам-предшественникам, которые с трудом утилизируют этот субстрат. Либо устранение способности метаболизировать бутират посредством делеции ацил-КоА-дегидрогеназы, либо повышенное содержание бутирата предотвращало быструю регенерацию эпителиальной ткани после повреждения кишечника. Таким образом, сочетание физического разделения в крипте и ферментации бутирата зрелыми колоноцитами защищает пул пролиферирующих предшественников IEC ().

Метаболизм клеток B и Tfh

Другой уникальной структурной особенностью кишечника являются бляшки Пейера, агрегаты лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (Reboldi and Cyster, 2016). Обнаруженные в тонкой кишке, они представляют собой специализированный лимфоидный компартмент, постоянно подвергающийся воздействию антигенов, полученных из пищи и микробиома. Из-за этого воздействия пятна Пейера богаты зародышевыми центрами (GC), которые состоят из B, T, стромальных и фолликулярных DC. В-клетки разделяются на зоны, где они подвергаются циклам пролиферации и дифференцировки и конкурируют за сигналы, управляющие рекомбинацией переключения классов (CSR) и выживанием, от Т-фолликулярных клеток-помощников (Tfh), обеспечивая дальнейшее созревание репертуара антител.

Хотя литература по метаболизму B- и Tfh-клеток все еще развивается, было показано, что активация B-клеток, индуцированная лигированием α-IgM или LPS, увеличивает экспрессию Glut1 и захват глюкозы ниже передачи сигналов PI3K и mTOR (Caro-Maldonado et al. ., 2014; Doughty et al., 2006; Jellusova, Rickert, 2016; Lee et al., 2013; Woodland et al., 2008). Гликолиз и OXPHOS увеличиваются так же, как и масса митохондрий (Caro-Maldonado et al., 2014; Doughty et al., 2006; Dufort et al., 2007). Повышенное усвоение глюкозы также способствует липогенезу de novo , необходимому для пролиферации В-клеток и роста внутриклеточных мембран. Ингибирование фермента синтеза жирных кислот (FAS) АТФ-цитратлиазы в В-клетках селезенки приводит к снижению экспансии и экспрессии маркеров дифференцировки плазматических клеток (Dufort et al., 2014). Хотя фактор, индуцирующий апоптоз (AIF), необходим для выживания Т-лимфоцитов посредством функции и дыхания комплекса I ETC, дефицит AIF в В-клетках не влияет на их развитие или выживание из-за их зависимости от метаболизма глюкозы (Milasta et al., 2016). В-клетки, культивируемые в галактозе, не могут увеличиваться в размерах, в отличие от Т-клеток, которые могут активироваться и пролиферировать в присутствии либо галактозы, либо глюкозы (Chang et al., 2013; Milasta et al., 2016). Гликогенсинтаза 3, которая способствует покою и выживанию циркулирующих наивных В-клеток, сдерживает усиление гликолитического метаболизма ниже передачи сигналов костимулирующего рецептора CD40 и поддерживает выживание В-клеток, подвергшихся ограничению глюкозы (Jellusova et al., 2017). С другой стороны, было показано, что переход к стойкому гуморальному иммунитету долгоживущими плазматическими клетками (LLPC) зависит от импорта и метаболизма митохондриального пирувата (19).Глюкоза поддерживает гликозилирование антител, но LLPC получают больше глюкозы, чем их недолговечные аналоги, и их долгосрочное выживание зависит от их способности перекачивать полученный из глюкозы пируват в митохондрии во время метаболического стресса (Lam et al., 2016).

Интересно предположить, что при постоянной пролиферации GC B-клеток в кишечнике и важности глюкозы и гликолиза в активированных плазматических клетках доступ к глюкозе станет ограниченным для других клеток, которые занимают этот микрониш.Несколько исследований показывают, что клетки Tfh эволюционировали и стали уникально приспособленными для выживания в этих условиях. Было показано, что клетки Tfh обладают меньшей активацией mTORC1 и пониженным гликолизом по сравнению с клетками Th2 (Ray et al., 2015). Частично это может быть связано с экспрессией определяющего их линию транскрипционного фактора Bcl6, который может подавлять гликолиз, потенцируемый c-Myc и HIF-1α (Johnston et al., 2009; Nurieva et al., 2009; Oestreich et al., 2014). В соответствии с этим сверхэкспрессия Bcl6 снижает гликолиз в Т-клетках, а ингибирование mTOR с использованием shRNA способствует развитию клеток Tfh по сравнению с клетками Th2 in vivo после вирусной инфекции (Ray et al., 2015) (). Однако более недавнее исследование с использованием мышей с условными делециями mTORC1 и mTORC2 с помощью рекомбиназы OX40 и CD4 cre выявило потребность в передаче сигналов mTOR для развития клеток Tfh и образования GC внутри участков Пейера (Zeng et al., 2016). Первый применил ретровирусную mTOR shRNA, которая требует полной активации Т-клеток до нокдауна, в то время как в этом более недавнем отчете использовались мыши, у которых mTOR был вырезан во время развития Т-клеток или в момент активации Т-клеток, что может объяснить несоответствие между исследованиями. .

Помимо, возможно, ограниченного количества глюкозного субстрата в ГК, эти микрониши содержат области гипоксии, что приводит к активации HIF-1α (Abbott et al., 2016; Cho et al., 2016). В-клетки, помещенные в гипоксические условия, имели пониженную экспрессию дезаминазы, индуцированную активацией, и впоследствии подвергались меньшему CSR по отношению к провоспалительному изотипу IgG2c при культивировании в условиях, которые способствуют продукции IgG (Cho et al., 2016). Напротив, В-клетки, культивируемые в условиях, способствующих развитию IgA, во время гипоксии не были затронуты, давая сопоставимые уровни IgA с клетками, находящимися в нормальном состоянии, и подчеркивая, как функция лимфоцитов может быть настроена на изменение напряжения кислорода в тканях (2).В-клетки, выделенные от мышей с конститутивной активацией HIF-1α путем делеции его супрессора VHL, имели дефекты в продукции IgG2c, что было приписано снижению активации mTORC1. В-клетки гетерозигот, дефицитных по Raptor, также давали меньше антител IgG (Cho et al., 2016). Отдельное исследование показало, что ингибитор mTOR рапамицин подавляет CSR, приводя к образованию более низкоаффинных, более перекрестно-реактивных антител к В-клеткам, что обеспечивает широкую защиту от гетеросубтипической инфекции гриппа (Keating et al., 2013). И mTORC1, и HIF-1α способствуют аэробному гликолизу (O’Neill et al., 2016). Однако метаболическая активность клеток, культивируемых в условиях различных изотипов в условиях гипоксии, не исследовалась. Отдельное исследование, посвященное митохондриальной функции и, в частности, митохондриальным ROS, показало, что B-клетки с увеличенной митохондриальной массой, дыханием и ROS стратифицировали клетки, которые подверглись CSR, отмеченному экспрессией IgG1, помимо плазматических клеток CD138 + (Jang et al., 2015). Различия, наблюдаемые в функции митохондрий между популяциями В-клеток, были частично связаны с дифференциальной регуляцией синтеза гема митохондриальными АФК, однако то, как митохондрии влияют на CSR по отношению к другим изотипам, не оценивалось.Цитокины инициируют CSR для различных изотипов, и сигналы, полученные от этих факторов роста, могут быть ответственны за различия в метаболической передаче сигналов и предполагают различные требования для запуска метаболических программ и CSR в B-клетках. Секреция IgA преобладает в кишечнике и имеет решающее значение для поддержания барьерной защиты и бактериального гомеостаза (Kurashima and Kiyono, 2017). Очевидная стабильность CSR к изотипу IgA в условиях гипоксии и нарушенного провоспалительного подтипа IgG2c могла развиться для обеспечения толерантности микробиома, одновременно обеспечивая строгий метод отбора антител, продуцируемых во время воспалительных реакций на антигены, производные от патогенов.

Питательные вещества и иммунные сигналы в кишечнике

Метаболическая взаимосвязь между комменсалами и иммунными клетками в кишечнике дополнительно проиллюстрирована открытием того факта, что SCFAs, полученные в результате ферментации пищевых волокон микробиотой кишечника, способствуют метаболизму В-клеток и усиливают ответы антител в обоих случаях. В-клетки мыши и человека (Kim et al., 2016). Добавление пищевых волокон или ацетата, пропионата и бутирата SCFA увеличивает выработку кишечного IgA, а также системного IgG во время инфекции ().Было показано, что культивирование В-клеток с SCFA повышает уровни ацетил-КоА и увеличивает митохондриальную массу, содержание липидов и FAS, что приводит к усилению дифференцировки плазматических клеток и метаболической активности (Kim et al., 2016). Частично этот фенотип можно объяснить ингибированием гистондеацетилазы (HDAC), установленным эффектом добавления SCFA.

Помимо своего воздействия на В-клетки, SCFAs могут способствовать развитию и функционированию Treg-клеток толстой кишки посредством индукции Foxp3 зависимым от HDAC образом (Arpaia et al., 2013; Furusawa et al., 2013; Smith et al., 2013) (). Клетки Treg имеют решающее значение для поддержания толерантности иммунной системы к комменсалу за счет подавления аберрантных ответов Т-клеток. В отличие от других подмножеств активированных Т-хелперов, было описано, что Treg-клетки в первую очередь полагаются на OXPHOS, управляемый ФАО (Newton et al., 2016). Однако сигналы ниже лигирования TLR могут усиливать гликолиз и пролиферацию Treg-клеток и снижать их способность подавлять ответы Т-клеток (Gerriets et al., 2016). Усиленная ретровирусами экспрессия Foxp3 способствует OXPHOS и ослабляет захват глюкозы и гликолиз, тогда как клетки Treg, трансдуцированные Glut1, снижают экспрессию Foxp3 после адоптивного переноса in vivo и не способны подавлять опосредованный Т-клетками колит на модели воспалительного заболевания кишечника.Эти данные свидетельствуют о том, что во время воспаления и микробной инфекции Treg-клетки могут временно терять свою регуляторную функцию, уступая место устойчивым Т-клеточным ответам и участвуя в качестве более традиционных эффекторных Т-хелперных Т-клеток. Повышение уровня NaCl либо от добавок in vitro , либо от диеты in vivo подавляет супрессивную функцию человеческих Treg-клеток через сыворотку / регулируемую глюкокортикоидами киназу 1 (SGK1), которая интегрирует сигналы от PI3K и mTORC2 для регулирования трансдукции сигнала, контролируемого натрием ( Эрнандес и др., 2015). Однако исследование человеческих Treg-клеток показало, что гликолитический фермент энолаза-1 необходим для их подавляющей активности посредством контроля вариантов сплайсинга Foxp3-E2 (De Rosa et al., 2015). Похоже, что в зависимости от сигналов окружающей среды и метаболитов метаболизм Treg-клеток может модулироваться, влияя на их функцию.

Как уже говорилось, увеличение SCFAs в результате диеты, инфекции или экзогенного лечения влияет на метаболические процессы, включая активацию HDAC (Rooks and Garrett, 2016).Недавнее исследование предполагает, что активация сиртуина 1 HDAC (SIRT1) отрицательно влияет на дифференцировку клеток Th9 (Wang et al., 2016b). Воздействие на CD4 Т-клетки различных коктейлей цитокинов дифференцирует их на отдельные вспомогательные клоны. Однако нарушение метаболизма также модулирует судьбу Т-лимфоцитов CD4. Установлена ​​взаимосвязь инь и ян между дифференцировкой клеток Th27 и Treg. Клетки Th27 особенно гликолитичны и зависят от задействования этого пути после активации mTOR и HIF-1α.Подавление гликолиза за счет делеции HIF-1α или с помощью ингибитора 2-DG в Т-клетках нарушает развитие Th27 и вместо этого способствует развитию Treg-клеток даже в условиях культивирования, индуцирующих Th27 (Dang et al., 2011; Shi et al., 2011). Подавление mTOR рапамицином или генетическая абляция также увеличивает продукцию Treg-клеток (Delgoffe et al., 2009; Kopf et al., 2007), а фармакологическое ингибирование синтеза de novo жирных кислот предотвращает дифференцировку Th27 и вместо этого усиливает Treg-клетки. фенотип (Berod et al., 2014).

Хотя метаболические характеристики других подмножеств Т-лимфоцитов CD4 сравнивались (Michalek et al., 2011), мало что было известно о метаболизме клеток Th9. Клетки Th9 характеризуются своей способностью продуцировать IL-9 и могут быть получены из наивных клеток в культуре с использованием цитокинов TGF-β и IL-4. Они участвуют в аутоиммунных заболеваниях, меланоме и глистных инфекциях (Kaplan et al., 2015). Ван и его коллеги обнаружили, что клетки Th9 обладают высокой гликолитичностью, отчасти из-за их активного подавления экспрессии SIRT1 с помощью киназы TAK1 (Wang et al., 2016б). Ранее было показано, что SIRT1 отрицательно контролирует HIF-1α, а также mTOR (Lim et al., 2010; Liu et al., 2013). В соответствии с этим, развитие Th9-клеток усиливалось в SIRT1-дефицитных Т-клетках, тогда как ретровирусное усиление экспрессии SIRT1 или ослабление аэробного гликолиза химическими или генетическими средствами нарушало дифференцировку Th9-клеток (Wang et al., 2016b). Все клетки Th9, Th27 и Treg разделяют цитокин TGF-β для своего развития, но затем зависят от дополнительных цитокиновых сигналов для своей конечной судьбы.Учитывая их дивергентные метаболические фенотипы, а также требования к HDAC, было бы интересно дополнительно изучить, могут ли вариации внутриклеточных уровней метаболитов SCFA, например, сочетаться с сигналами окружающей среды, чтобы влиять на их конечный метаболический путь и путь развития.

Было показано, что помимо своего действия на Т-клетки CD4, ацетат SCFA также влияет на вторичные ответы Т-клеток памяти CD8 (Balmer et al., 2016). Бесплодные мыши, восстановленные комменсальными микробами, или оральная или системная инфекция, вызванная бактериями, повышенная концентрация ацетата в сыворотке.Т-клетки памяти генерировали in vitro или in vivo , культивированные с уровнями ацетата, наблюдаемыми во время этих инфекций, секретировали больше IFN-γ и усиливали гликолиз после рестимуляции. Ацетат может быстро превращаться в ацетил-КоА, который может конденсироваться с оксалоацетатом в цитрат в митохондриях, чтобы подпитывать цикл TCA и OXPHOS, использоваться в качестве субстрата для FAS или участвовать в посттрансляционной модификации (PTM) белков, включая гистоны ( Pearce et al., 2013). Балмер и его коллеги механически связали свои результаты с ацетилированием лизина гликолитического фермента GAPDH.Было показано, что активность GAPDH регулирует продукцию IFN-γ Т-клетками (Chang et al., 2013; Gubser et al., 2013). Хотя исследование продемонстрировало, что ферментативная активность GAPDH изменялась ацетилированием K217, вопрос о том, был ли этот PTM критическим для ацетат-зависимого увеличения белка IFN-γ, не изучался. В отдельном отчете Т-клетки CD4, дефицитные по экспрессии LDHA, имели дефекты в продукции IFN-γ, которые возникли из-за широко распространенного отсутствия ацетилирования локуса Ifng (Peng et al., 2016). LDHA является критическим ферментом, который определяет аэробный гликолиз, превращая пируват в лактат. Культивирование клеток в галактозе нарушает аэробный гликолиз, поскольку галактоза входит в гликолиз со значительно меньшей скоростью, чем глюкоза, по пути Лелуара (Bustamante and Pedersen, 1977), что подтверждается отслеживанием метаболизма галактозы в Т-клетках (Chang et al., 2013). Снижение вовлеченности GADPH в результате гликолиза таким образом позволяет этому широко экспрессирующемуся белку выполнять функцию подработки. Было показано, что GAPDH связывается с 3’UTR мРНК цитокинов, богатых AU, предотвращая их эффективную трансляцию (Chang et al., 2013). Peng и его коллеги выступают против посттранскрипционного контроля GAPDH функции Т-клеток во время дефицита аэробного гликолиза посредством делеции LDHA, потому что модификация 3’UTR Ifng не устраняет дефекты продукции цитокинов в их системе. Однако, как продемонстрировали авт., LDHA-дефицитные клетки имеют дефекты в продукции мРНК Ifng , тогда как клетки, вынужденные дышать в галактозе, остаются транскрипционно компетентными для Ifng , как и те, которые культивируются в глюкозе.Добавление ацетата SCFA спасло их эпигенетический дефект и выработку цитокинов. Эти исследования показывают, что аэробный гликолиз регулирует как транскрипционные, так и трансляционные функции Т-клеток.

В то время как продукты, полученные из микробиома, могут модулировать метаболизм иммунных клеток и сдвигать баланс между толерантностью и воспалением, есть намеки на то, что иммуноуправляемые сигналы, имеющие центральное значение для гомеостаза кишечника, также могут опосредовать свои эффекты посредством метаболической модуляции. Одним из таких примеров является плеотропный противовоспалительный цитокин IL-10.Большинство гемопоэтических клеток продуцируют и воспринимают IL-10, и его важность для поддержания толерантности кишечной микробиоты ясно очевидна из наблюдений, что у мышей с дефицитом IL-10 или IL-10R развивается спонтанный колит (Kuhn et al., 1993; Spencer et al., 1998). Дефицита IL-10R в макрофагах также достаточно, чтобы повторить начало тяжелого колита у мышей (Shouval et al., 2014; Zigmond et al., 2014). Кроме того, у мышей с миелоидным клеточно-специфическим дефицитом STAT3, который активируется ниже IL-10R посредством JAK1, с возрастом развивается хронический энтероколит (Takeda et al., 1999). В экспериментах, которые проливают свет на важность участия аэробного гликолиза в активации DC, было обнаружено, что обработка DC с помощью рекомбинантного IL-10 блокирует увеличение их скорости гликолиза после стимуляции LPS (Krawczyk et al., 2010). Клетки, подвергшиеся блокаде IL-10R, после активации дополнительно усиливали гликолиз по сравнению с контролем. Возникает соблазн предположить, что одним из способов противовоспалительного действия IL-10 является ингибирование метаболического перепрограммирования на аэробный гликолиз во время активации клеток врожденного иммунитета ().По совпадению, было обнаружено, что STAT3 локализуется в митохондриях и взаимодействует с комплексами ETC, что помогает поддерживать эффективный OXPHOS в сердце (Wegrzyn et al., 2009). Может ли традиционная передача сигналов цитокин-рецептор клеточной поверхности модулировать уровни митохондриального STAT3, не изучалось. Интересно, что Т-клетки CD8 с условной делецией IL-10R не могут образовывать Т-клетки памяти (Laidlaw et al., 2015), которые зависят от OXPHOS, генерируемого ФАО, после заражения (Cui et al., 2015; Pearce и другие., 2009; van der Windt et al., 2012).

Кишечник является одним из примеров ткани, которая представляет определенные метаболические проблемы для иммунных клеток, которые влияют на их устойчивое состояние и защитные реакции по сравнению с воспалительными. Другие примеры, такие как кожа, демонстрируют способность комменсальных организмов метаболически влиять на функцию иммунных клеток — тема, рассмотренная в другом месте (Hand et al., 2016). Диета в кишечном тракте постоянно меняется, и иногда поступление инвазивных патогенов также может лишить иммунных клеток метаболических субстратов.Бактерия Salmonella typhimurium продуцирует предполагаемую аспарагиназу типа II, которая истощает доступный аспарагин, необходимый для метаболического перепрограммирования активированных Т-клеток через c-Myc и mTOR (Torres et al., 2016). Использование аспарагиназы для лечения острого лимфобластного лейкоза подчеркивает потенциал истощения внеклеточного аргинина, который может значительно повлиять на клеточную функцию (DeBerardinis and Chandel, 2016). Недостаток витамина B1 в пище снижает количество наивных B-клеток в пятнах Пейера из-за их зависимости от этого кофактора цикла TCA, в то время как плазматические клетки IgA + остаются нетронутыми в собственной пластинке оболочки (Kunisawa et al., 2015). Хотя метаболизм ILC был изучен только недавно (Monticelli et al., 2016; Wilhelm et al., 2016), было обнаружено, что в условиях дефицита витамина A ILC типа 2 поддерживают свою функцию за счет увеличения поглощения и использования жирных кислот для ФАО (Wilhelm et al., 2016) (). Внутренний баланс между полиненасыщенными жирами и насыщенными жирными кислотами также может определять патогенность клеток Th27; клетки, которые помогают поддерживать иммунитет слизистого барьера и способствуют удалению патогенов (Wang et al., 2015). Длинноцепочечные жирные кислоты (LCFA) способствуют поляризации клеток Th2 и Th27, и у мышей, получавших LCFA, усиливаются аутоиммунные реакции, опосредованные Т-клетками, тогда как мыши, получавшие SCFA, защищены (Haghikia et al., 2015). Если внутренний липидом клеток Th27 может изменять свою функцию с защитной на воспалительную, а также их доступ к LCFA по сравнению с SCFA в тонком кишечнике, возникает вопрос о том, как другие тканевые системы с богатым разнообразием жировых отложений и клеток, такие как жировой ткани, модулируют метаболизм и функцию резидентных иммунных клеток.Действительно, недавнее исследование показало, что выживание и функция резидентных Т-клеток памяти зависят от экзогенного поглощения липидов и метаболизма, опосредованного связывающими жирные кислоты белками 4 и 5 (Pan et al., 2017).

ОРГАНИЗМАЛЬНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИЯ ИММУННЫХ КЛЕТОК. Микроокружение опухоли представляет собой один из примеров патофизиологической ситуации, с которой могут столкнуться иммунные клетки, тогда как желудочно-кишечный тракт является примером физиологической тканевой системы, которую иммунные клетки начинают занимать ().Во время острого или хронического воспаления, вызванного инфекцией, диетой, раком или травмой, может существовать петля прямой связи, в которой эффекторные молекулы, высвобождаемые из иммунных клеток, реагирующих на эти различные локализованные нарушения гомеостаза, также модулируют системный метаболизм и эти изменения метаболизма организма, затем возвращаются к метаболизму иммунных клеток, изменяя их последующую функцию. За последние десятилетия многое было сделано в отношении связи между диетой и воспалением с патологическими метаболическими синдромами, такими как диабет и инсулинорезистентность или сердечно-сосудистые заболевания (Font-Burgada et al., 2016). Однако взаимосвязь между изменениями в метаболизме всего тела и иммунометаболизмом остается в значительной степени неизведанной областью, требующей изучения (Man et al., 2017).

Связывание метаболизма организма с клеточным метаболизмом и иммунитетом

На протяжении жизни организмы подвергаются воздействию множества факторов, влияющих на их системный метаболизм, и взаимосвязь между ними и метаболизмом иммунных клеток только начинается. По мере продвижения исследований будет важно понять, как эти проблемы интегрируются с программами иммунного ответа и совпадают ли наши текущие парадигмы и модели, касающиеся иммунометаболизма, или их необходимо соответствующим образом изменить в этих обстоятельствах.

Хроническое воспаление низкой степени тяжести является хорошо установленным основным фактором риска для множества заболеваний, включая болезни сердца, диабет, метаболические синдромы и рак (Hotamisligil, 2017; Park et al., 2010), но наше понимание того, как воспаление вносит свой вклад в патогенез этих сложных заболеваний неясно. Частично сложность связана с местным, региональным и системным действием воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α. Обычно считается, что они вырабатываются в ответ на локальное повреждение ткани или инфекцию, которые могут регулировать не только метаболическую активность соседних клеток, но также воздействовать на дистальные сенсоры, контролирующие метаболизм хозяина (Febbraio, 2014).Например, уровни циркулирующего IL-6 повышены у пациентов с хроническим воспалением, что может влиять на метаболизм жирных кислот и выживание клеток во многих тканях, включая скелетные мышцы, гепатоциты, центральную нервную систему (ЦНС) и нейроэндокринную систему (Saltiel and Olefsky, 2017).

При ожирении и потреблении диеты с высоким содержанием жиров (HFD) макрофаги накапливаются в жировой ткани, рекрутируемой умирающими увеличенными адипоцитами, и продуцируют воспалительные цитокины IL-6 и TNF-α (Cinti et al., 2005; McLaughlin et al., 2017). Локально IL-6 может вызывать липолиз в соседних адипоцитах и ​​ухудшать липопротеинлипазу, уменьшая накопление липидов в адипоцитах. Повышение уровня циркулирующего ИЛ-6 и свободных жирных кислот (СЖК) имеет широкие вторичные эффекты на локальное и дистальное микроокружение тканей и может способствовать развитию местной инсулинорезистентности, которую можно обратить вспять с помощью терапевтической блокады ИЛ-6. Сам по себе IL-6 может также противодействовать передаче сигналов рецептора инсулина и вызывать резистентность к инсулину (McLaughlin et al., 2017).Интересно, что повышение уровня триглицеридов и ЛПНП в сыворотке крови является одним из наиболее частых нежелательных явлений у пациентов, получающих токлизумаб, антитело, блокирующее рецептор IL-6, что позволяет предположить, что IL-6 может играть важную роль в гомеостазе липидов во время воспалительных состояний (Schultz et al. ., 2010).

Повышенное количество циркулирующих FFA влияет на функцию иммунных клеток. Накопление FFA в макрофагах способствует генерации ROS, что, в свою очередь, увеличивает активацию инфламмасомы NLRP3-ASC (Guo et al., 2015). Активация инфламмасом усиливает воспаление тканей за счет секреции IL-1β и IL-18 за счет активации расщепления каспазой-1 и пироптоза (Rathinam and Fitzgerald, 2016). Активация инфламмасом, индуцированная FFA, способствует инсулинорезистентности, опосредованной секрецией IL-1β. Однако активация инфламмасом может проявлять функциональную специфичность в отношении определенных FFA, поскольку не все насыщенные жирные кислоты способны активировать инфламмасомы. HFD, состоящий в основном из мононенасыщенных жирных кислот, хотя и способствует ожирению у мышей, не вызывает активации инфламмасом и развития инсулинорезистентности (Finucane et al., 2015). Связавшись с метаболизмом FFA, мышиные и человеческие макрофаги с дефицитом НАДФН-оксидазы 4 (NOX4), стимулированные in vitro АТФ, нигерицином или кремнеземом, нарушили активацию каспазы-1 и последующее созревание IL-1β и IL-18, хотя производство TNF-α остается нетронутым (Moon et al., 2016). Мун и его коллеги обнаружили, что активация инфламмасом также уменьшалась у мышей NOX4 — / — после заражения Streptococcus pneumoniae . Этот дефект был идентифицирован как неспособность клеток с дефицитом NOX4 увеличивать Cpt1a-зависимую FAO во время активации инфламмасом.В соответствии с этим наблюдением, макрофаги с дефицитом Cpt1a были неспособны активировать инфламмасому NLRP3, но усиленная экспрессия Cpt1a в макрофагах с дефицитом NOX4 спасала активацию инфламмасомы и высвобождение цитокинов. Однако вопрос о том, как именно NOX4 регулирует уровни белка Cpt1a и FAO, и могут ли внеклеточные FFA вносить вклад в этот процесс, оставался нерешенным.

Почему воспалительные цитокины вызывают системные изменения метаболизма в других клетках? Возможно, в случае острых инфекций воспалительные цитокины создают временный период местной и / или системной инсулинорезистентности, что может позволить перенаправить глюкозу к иммунным клеткам, таким как Т-клетки, чтобы подпитывать их быстрое деление и удовлетворять их биоэнергетические потребности.Однако, когда воспаление сохраняется, например, при раке, ожирении или хронической инфекции, длительное нарушение метаболического гомеостаза может привести к дисфункции иммунных клеток, нарушению регуляции системного метаболизма и, в конечном итоге, к кахексии (Porporato, 2016). Кахексия — это полиорганный синдром быстрой потери веса и аппетита, который является одним из наиболее очевидных заболеваний у онкологических больных. Специфическая этиология кахексии обсуждается, и кахексия, связанная с раком, не является исключительной причиной опухолевой нагрузки или методов лечения, предполагая, что состояние рака само по себе способствует прогрессированию метаболической дисфункции.Первоначально TNF-α считался основным фактором кахексии, как следует из его первоначального названия «кахектин». Однако блокады TNF-α недостаточно для предотвращения кахексии, и более поздние исследования указывают на участие IL-6 в этом процессе (Porporato, 2016). Хроническое воспаление в микросреде опухоли является источником выработки IL-6, что приводит к увеличению его системных уровней у онкологических больных. Опосредованное ИЛ-6 высвобождение жирных кислот из системных запасов липидов в сочетании с уменьшением доступности или чувствительности к инсулину может спровоцировать катаболическое состояние, которое становится расшатанным, когда липолиз, а также кетоз грабят запасы энергии в подкожной жировой ткани и скелетных мышцах, что приводит к истощению расстройство (Flint et al., 2016; Odegaard et al., 2007). Степень, в которой метаболизм иммунных клеток зависит от системной доступности субстрата in vivo , и как кахексия, а также другие ситуации, такие как потребление кетогенной диеты, влияют на депо питательных веществ и, в конечном итоге, на использование иммунными клетками, еще предстоит исследовать.

Кормление также может влиять на иммунную подготовку хозяина (). Ось кишечник-мозг контролирует аппетит, восприятие содержимого просвета и пищеварение. Гипоталамус также регулирует так называемое «болезненное поведение», такое как связанная с болезнью анорексия и снижение расхода энергии, но до сих пор не ясно, почему возникает болезненное поведение и, что более важно, какую пользу они могут принести реакции хозяина на инфекцию или воспаление.Ван и его коллеги спросили, является ли состояние сытости или голодания более защищенным от заражения различными патогенами (Wang et al., 2016a). Обход анорексической реакции, вызванной инфекцией с пищей или добавлением глюкозы, увеличивал летальность во время провокации Listeria monocytogenes или LPS.

Смерть, опосредованная глюкозой, отчасти была вызвана усилением нейрональной дисфункции, так как мыши умерли от эпилептических припадков. Авторы предположили, что увеличение количества АФК нарушает нервную функцию, однако не было установлено, зависит ли повышенная заболеваемость от АФК и их клеточного источника.Введение мышам 2-DG для нарушения катаболизма глюкозы улучшило их выживаемость. Однако добавление глюкозы было защитным, когда мышей заражали гриппом или Poly (I: C). Вирусная инфекция стимулировала стрессовые реакции ER, которые смягчались потреблением глюкозы. С другой стороны, временный кетоз был необходим для выживания после индуцированного ЛПС сепсиса, что позволяет предположить, что кетоны защищают от воспаления гипоталамуса и повреждения нейронов, опосредованного АФК. Кетогенные диеты были эффективны для уменьшения эпилептических припадков, а потенциальные преимущества кетогенных диет обсуждались при других состояниях, таких как рак (Allen et al., 2014). Однако предварительное голодание или кормление мышей кетогенной диетой в течение 1-3 дней до стимуляции LPS сделали их более восприимчивыми к его смертельным эффектам, что позволяет предположить, что для обеспечения защиты кетогенный метаболизм должен быть временно согласован с течением инфекции ( Wang et al., 2016a). Интересно, что определенные кетоновые тела, как было показано, сводят к минимуму воспаление в других случаях, блокируя активацию воспаления NLRP3 в макрофагах костного мозга и человеческих моноцитах (Youm et al., 2015).

Некоторые патогены разработали стратегии, позволяющие использовать преимущества изменения пищевого поведения для повышения своей физической формы. В недавнем отчете Рао с коллегами предполагается, что Salmonella typhimurium ингибирует анорексию, вызванную инфекцией при оральной инфекции, антагонизируя активность каспазы-1 после активации инфламмасом, чтобы уменьшить передачу сигналов IL-1β в гипоталамус через блуждающий нерв (Rao et al., 2017). Нарушение этой адаптации у Salmonella путем генетической делеции убиквитинлигазы SlrP привело к модуляции оси кишечник-мозг.Заражение SlrP-дефицитом Salmonella увеличивало созревание IL-1β, что приводило к изменениям регуляции гипоталамического аппетита, в результате чего мыши снижали потребление пищи и демонстрировали большую потерю веса, что в конечном итоге уменьшало выживаемость хозяина. Разрыв связи кишечник-ЦНС хирургическим путем или принудительное кормление мышей обращали этот анорексический ответ и повышали летальность, вызванную SlrP-дефицитной инфекцией Salmonella . Исследования Wang et al. и Rao et al. помочь дать некоторое механистическое понимание захватывающей взаимосвязи между пищевым поведением и восприимчивостью к болезням против толерантности, но также показать, что еще многое предстоит узнать о том, как именно различные патогены и пути заражения влияют на этот процесс.Мы выделили лишь несколько примеров, когда на жизненном пути могут происходить многие другие организменные факторы и изменения, которые влияют на метаболизм иммунных клеток, что напрямую влияет на функцию и судьбу иммунных клеток (). Исследовать, как эти нарушения влияют не только на наше общее состояние здоровья, будет сложно, но и интересно для дальнейших исследований.

Питание и иммунитет: уроки по COVID-19

  • 1.

    Calder PC. Питание, иммунитет и COVID-19. BMJ Nutr Prev Health.2020; 3: e000085. https://doi.org/10.1136/bmjnph-2020-000085.

    Артикул Google Scholar

  • 2.

    Pawelec G, Larbi A, Derhovanessian E. Старение иммунной системы человека. J Comp Pathol. 2010; 142: S39–44. https://doi.org/10.1016/j.jcpa.2009.09.005.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 3.

    Agarwal S, Busse PJ. Врожденное и адаптивное иммуносарение.Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 104: 183–90. https://doi.org/10.1016/j.anai.2009.11.009.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 4.

    Yoshikawa TT. Эпидемиология и уникальные аспекты старения и инфекционных заболеваний. Clin Infect Dis. 2000; 30: 931–3. https://doi.org/10.1086/313792.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 5.

    Гудвин К., Вибоуд К., Симонсен Л.Антительный ответ на вакцинацию против гриппа у пожилых людей: количественный обзор. Вакцина. 2006; 24: 1159–69. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2005.08.105.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 6.

    Пера А., Кампос С., Лопес Н., Хассунех Ф., Алонсо К., Тарасона Р. и др. Иммунное старение: последствия для ответа на инфекцию и вакцинацию у пожилых людей. Maturitas. 2015; 82: 50–5. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.05.004.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 7.

    Lesourd B. Факторы питания и иммунологическое старение. Proc Nutr Soc. 2006; 65: 319–25. https://doi.org/10.1079/pns2006507.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 8.

    Lesourd B. Питание: основной фактор, влияющий на иммунитет у пожилых людей. J Nutr Здоровье Старения. 2004; 8: 28–37.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9.

    Яо Х, Гамильтон Р.Г., Вен Н-П, Сюэ Q-Л, Лещ Дж. Х., Ли Х и др. Дряхлость связана с нарушением индуцированного вакциной ответа антител и увеличением поствакцинальной инфекции гриппа у пожилых людей, проживающих в общинах. Вакцина. 2011; 39: 5015–21. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.04.077.

    Артикул Google Scholar

  • 10.

    Кастро-Эррера В.М., Фиск Х.Л., Вуттон М., Лаун М., Оуэн-Джонс Э., Лау М. и др. Комбинация пробиотиков Lacticaseibacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium animalis subsp. lactis , BB-12 имеет ограниченное влияние на биомаркеры иммунитета и воспаления у пожилых людей, проживающих в домах престарелых: результаты рандомизированного контролируемого исследования пробиотиков для уменьшения инфекций iN CarE home reSidentS. Фронт Иммунол. 2021; 12: 643321. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.643321.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 11.

    Schneider SM, Veyres P, Pivot X, Soummer AM, Jambou P, Filippi J, et al. Недоедание — самостоятельный фактор, связанный с внутрибольничными инфекциями. Brit J Nutr. 2004. 92: 105–11. https://doi.org/10.1079/BJN20041152.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 12.

    Paillaud E, Herbaud S, Caillet P, Lejonc J-L, Campillo B, Bories P-N. Связь между недостаточным питанием и внутрибольничными инфекциями у пожилых пациентов. Возраст Старение. 2005; 34: 619–25. https://doi.org/10.1093/ageing/afi197.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 13.

    Мальтийский Дж., Корсонелло А., Ди Роса М., Сорачи Л., Витале С., Корика Ф. и др. Хрупкость и COVID-19: систематический обзорный обзор. J Clin Med. 2020; 9: 2106. https: // doi.org / 10.3390 / jcm

    06.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 14.

    Calder PC, Bosco N, Bourdet-Sicard R, Capuron L, Delzenne N, Doré J, et al. Значимость для здоровья модификации низкоуровневого воспаления при старении (воспаление) и роль питания. Издание Aging Res Rev.2017; 40: 95–119. https://doi.org/10.1016/j.arr.2017.09.001.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 15.

    Милнер Дж. Дж., Бек Массачусетс. Влияние ожирения на иммунный ответ на инфекцию. Proc Nutr Soc. 2012; 71: 298–306. https://doi.org/10.1017/S0029665112000158.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Huttunen R, Syrjänen J. Ожирение, риск и исход инфекции. Int J Obes. 2013; 37: 333–40. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.62.

    CAS Статья Google Scholar

  • 17.

    Frasca D, Blomberg BB. Влияние ожирения и метаболического синдрома на успех вакцинации. Междисциплинарный топ Gerontol Geriatr. 2020; 43: 86–97.

    Артикул Google Scholar

  • 18.

    Хонсе Р., Шульц-Черри С. Влияние ожирения на патогенез вируса гриппа А, иммунный ответ и эволюцию. Фронт Иммунол. 2019; 10: 1071. https://doi.org/10.1159/000504440.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 19.

    Грин ВД, Бек Массачусетс. Ожирение нарушает адаптивный иммунный ответ на вирус гриппа. Ann Am Thorac Soc. 2017; 14: S406–9. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201706-447AW.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Sheridan PA, Paich HA, Handy J, Karlsson EA, Hudgens MG, Sammon AB, et al. Ожирение связано с нарушением иммунного ответа на вакцинацию против гриппа у людей. Int J Obes. 2012; 36: 1072–7.https://doi.org/10.1038/ijo.2011.208.

    CAS Статья Google Scholar

  • 21.

    Paich HA, Sheridan PA, Handy J, Karlsson EA, Schultz-Cherry S, Hudgens MG, et al. Взрослые люди с избыточным весом и ожирением имеют дефектный клеточный иммунный ответ на пандемический вирус гриппа А h2N1. Ожирение. 2013; 21: 2377–86. https://doi.org/10.1002/oby.20383.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 22.

    Calder PC, Ahluwalia N, Brouns F, Buetler T., Clement K, Cunningham K, et al. Факторы питания и слабое воспаление в связи с избыточным весом и ожирением. Br J Nutr. 2011; 106: S5–78. https://doi.org/10.1017/S0007114511005460.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 23.

    Чжан Х, Льюис А.М., Моли Дж. Р., Брестофф Дж. Р. Систематический обзор и метаанализ результатов ожирения и COVID ‑ 19. Научный доклад 2021; 11: 7193.https://doi.org/10.1038/s41598-021-86694-1.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Гомбарт А.Ф., Пьер А., Маггини С. Обзор микронутриентов и иммунной системы — гармоничная работа для снижения риска инфицирования. Питательные вещества. 2020; 12: E236. https://doi.org/10.3390/nu12010236.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 25.

    Maggini S, Pierre A, Calder PC. Иммунная функция и потребности в питательных микроэлементах меняются на протяжении жизни. Питательные вещества. 2018; 10: 1531. https://doi.org/10.3390/nu10101531.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer M. Оптимальный статус питания для хорошо функционирующей иммунной системы является важным фактором защиты от вирусных инфекций. Питательные вещества. 2020; 12: 1181.https://doi.org/10.3390/nu12041181.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 27.

    Prietl B, Treiber G, Pieber T, Amrein K. Витамин D и иммунная функция. Питательные вещества. 2013; 5: 2502–21. https://doi.org/10.3390/nu5072502.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 28.

    Ли М-Д, Лин Ч-Х, Лей В-Т, Чанг Х-И, Ли Х-Ц, Йунг Ц-И и др.Влияет ли дефицит витамина D на иммуногенные реакции на вакцинацию против гриппа? Систематический обзор и метаанализ. Питательные вещества. 2018; 10: 409. https://doi.org/10.3390/nu10040409.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 29.

    Мартино А. Р., Джоллифф Д. А., Хупер Р. Л., Гринберг Л., Алоя Дж. Ф., Бергман П. и др. Добавки витамина D для предотвращения острых респираторных инфекций: систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников.BMJ. 2017; 356: i6583. https://doi.org/10.1136/bmj.i6583.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30.

    Мерзон Э., Торовски Д., Гороховски А., Винкер С., Голан Коэн А., Грин I и др. Низкий уровень витамина D 25 (OH) в плазме связан с повышенным риском заражения COVID-19: исследование, проведенное среди населения Израиля. FEBS J. 2020; 287: 3693–702. https://doi.org/10.1111/febs.15495.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 31.

    Перейра М., Дантас Дамаскена А., Гальвао Азеведу Л.М., де Алмейда Оливейра Т., да Мота Сантана Дж. Дефицит витамина D усугубляет COVID-19: систематический обзор и метаанализ. Crit Rev Food Sci Nutr. https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1841090. 2021. В печати.

  • 32.

    Ма Х, Чжоу Т., Хейанза Ю., Ци Л. Привычное употребление добавок витамина D и риск заражения коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19): проспективное исследование в Биобанке Великобритании. Am J Clin Nutr. 2021; 113: 1275-81. https: // doi.org / 10.1093 / ajcn / nqaa381.

  • 33.

    Кангиано Б., Фатти Л.М., Данези Л., Газзано Г., Крочи М., Витале Г. и др. Смертность в итальянском доме престарелых во время пандемии COVID-19: корреляция с полом, возрастом, ADL, добавками витамина D и ограничениями диагностических тестов. Старение. 2020; 12: 24522–34. https://doi.org/10.18632/aging.202307.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcalá Díaz JF, López Miranda J, Bouillon R, et al.Влияние лечения кальцифедиолом и наилучшей доступной терапии по сравнению с наилучшей доступной терапией на госпитализацию в отделение интенсивной терапии и смертность среди пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19: пилотное рандомизированное клиническое исследование. Дж. Стероид Биохим Мол Биол. 2020; 203: 105751. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 35.

    Giannini S, Passeri G, Tripepi G, Sella S, Fusaro M, Arcidiacono G, et al.Эффективность госпитального использования холекальциферола в отношении клинических исходов у пациентов с сопутствующей патологией COVID-19: исследование, основанное на гипотезе. Питательные вещества. 2021; 13: 219. https://doi.org/10.3390/nu13010219.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 36.

    Линг С.Ф., Брод Э., Мерфи Р., Паппачан Дж. М., Пардези-Ньютон С., Конг М. Ф. и др. Бустерная терапия высокими дозами холекальциферола связана со снижением риска смертности у пациентов с COVID-19: кросс-секционное многоцентровое обсервационное исследование.Питательные вещества. 2020; 12: 3799. https://doi.org/10.3390/nu12123799.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 37.

    Wessels I, Maywald M, Rink L. Цинк как привратник иммунной функции. Питательные вещества. 2017; 9: 1286. https://doi.org/10.3390/nu86.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Read SA, Obeid S, Ahlenstiel C, Ahlenstiel G.Роль цинка в противовирусном иммунитете. Adv Nutr. 2019; 10: 696–710. https://doi.org/10.1093/advances/nmz013.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 39.

    te Velthuis AJW, van den Worm SHE, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn 2+ ингибирует активность РНК-полимеразы коронавируса и артеривируса in vitro, а ионофоры цинка блокируют репликацию этих вирусов в культуре клеток. PLoS Pathol.2010; 6: e1001176. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1001176.

    CAS Статья Google Scholar

  • 40.

    Barnett JB, Dao MC, Hamer DH, Kandel R, Brandeis G, Wu D., et al. Влияние добавок цинка на концентрацию цинка в сыворотке и пролиферацию Т-клеток в домах престарелых: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Am J Clin Nutr. 2016; 103: 942–51. https://doi.org/10.3945/ajcn.115.115188.

  • 41.

    Karlsen TH, Sommerfelt H, Klomstad S, Kragh Andersen P, Strand TA, Ulvik RJ, et al. Кишечные и системные иммунные ответы на пероральную цельноклеточную вакцину субъединицы B холерного анатоксина, вводимую во время приема цинка. Заражение иммунной. 2003. 71: 3909–113. https://doi.org/10.1128/iai.71.7.3909-3913.2003.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 42.

    Heller RA, Sun Q, Hackler J, Seelig J, Seibert L, Cherkezov A, et al.Прогнозирование шансов на выживание при COVID-19 по цинку, возрасту и селенопротеину P как составному биомаркеру. Редокс Биол. 2021; 38: 101764. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101764.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 43.

    Carlucci PM, Ahuja T, Petrilli C, Rajagopalan H, Jones S, Rahimian J. Сульфат цинка в сочетании с ионофором цинка может улучшить исходы у госпитализированных пациентов с COVID-19. J Med Microbiol. 2020; 69: 1228–34.https://doi.org/10.1099/jmm.0.001250.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Frontera JA, Rahimian JO, Yaghi S., Liu M, Lewis A, de Havenon A, et al. Лечение цинком связано со снижением госпитальной смертности среди пациентов с COVID-19: многоцентровое когортное исследование. Res Sq. 2020; 3: RS.3.RS – 94509. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-94509/v1. Препринт.

    Артикул Google Scholar

  • 45.

    Эйвери Дж, Хоффманн П. Селен, селенопротеины и иммунитет. Питательные вещества. 2018; 10: 1203. https://doi.org/10.3390/nu100.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 46.

    Broome CS, McArdle F, Kyle JAM, Andrews F, Lowe NM, Hart CA, et al. Увеличение потребления селена улучшает иммунную функцию и эффективность борьбы с полиовирусом у взрослых с маргинальным селеновым статусом. Am J Clin Nutr. 2004. 80: 154–62. https: // doi.org / 10.1093 / ajcn / 80.1.154.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 47.

    Могхаддам А., Хеллер Р.А., Сан К., Силиг Дж., Черкезов А., Зайберт Л. и др. Дефицит селена связан с риском смерти от COVID-19. Питательные вещества. 2020; 12: 2098. https://doi.org/10.3390/nu12072098.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Rayman MP, Calder PC.Оптимизация эффективности вакцины против COVID-19 за счет обеспечения адекватности питания. Brit J Nutr. https://doi.org/10.1017/S0007114521000386. 2021. В печати.

  • 49.

    Lomax AL, Calder PC. Пробиотики, иммунная функция, инфекции и воспаление: обзор данных исследований, проведенных на людях. Curr Pharm Des. 2009; 15: 1428–518. https://doi.org/10.2174/138161209788168155.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 50.

    Maidens C, Childs C, Przemska A, Bin Dayel I, Yaqoob P. Модуляция реакции на вакцину путем сопутствующего введения пробиотиков. Brit J Clin Pharmacol. 2013; 75: 663–70. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04404.x.

    CAS Статья Google Scholar

  • 51.

    Lei W-T, Shih P-C, Liu S-J, Lin C-Y, Yeh T-L. Влияние пробиотиков и пребиотиков на иммунный ответ на вакцинацию против гриппа у взрослых: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний.Питательные вещества. 2017; 9: 1175. https://doi.org/10.3390/nu75.

    CAS Статья PubMed Central Google Scholar

  • 52.

    Yeh T-L, Shih P-C, Liu S-J, Lin C-H, Liu J-M, Lei W-T, et al. Влияние пребиотиков или добавок пробиотиков на титры антител после вакцинации против гриппа: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний. Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 217–30. https://doi.org/10.2147/DDDT.S155110.

    CAS  Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • 53.

    Xu K, Cai H, Shen Y, Ni Q, Chen Y, Hu S, et al. Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience. [Article in Chinese]. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020;49:147–57. https://doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.02.

    CAS  Article  PubMed  Google Scholar 

  • 54.

    Цзо Т., Чжан Ф., Луи GCY, Йео Ю.К., Ли АЙЛ, Чжан Х. и др. Изменения микробиоты кишечника пациентов с COVID-19 во время госпитализации. Гастроэнтерол. 2020; 159: 944–55.e8. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048.

    CAS Статья Google Scholar

  • 55.

    d’Ettorre G, Ceccarelli G, Marazzato M, Campagna G, Pinacchio C, Alessandri F, et al. Проблемы в лечении инфекции SARS-CoV2: роль пероральной бактериотерапии как дополнительной терапевтической стратегии для предотвращения прогрессирования COVID-19.Front Med. 2020; 7: 389. https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00389.

    Артикул Google Scholar

  • Журнал правил по врожденному иммунитету

    В разделе «Вклад авторов» должно быть включено короткое заявление с подробным описанием вклада каждого человека, указанного в качестве автора. Авторы статьи, не соответствующие критериям авторства ICMJE, должны быть указаны в разделе «Благодарности». Если автор удаляется из перечисленных авторов или добавляется к ним после подачи заявки, от всех изначально перечисленных авторов и от автора, который будет удален или добавлен, требуется объяснение и подписанное заявление о соглашении, подтверждающее запрошенное изменение.

    Заявление о доступности данных

    Политика обмена данными журнала настоятельно рекомендует авторам делать все наборы данных, на которых основаны выводы статьи, доступными для редакторов, рецензентов и читателей без излишних ограничений везде, где это возможно. Авторы должны предоставить в своей статье Заявление о доступности данных, в котором подробно описывается, доступны ли данные и где их можно найти. В случаях, когда данные исследований не являются общедоступными по юридическим или этическим причинам, это должно быть четко указано в Заявлении о доступности данных вместе с любыми условиями доступа к данным.Решение о публикации не будет зависеть от того, поделятся ли авторы данными своих исследований.

    Примеры заявлений о доступности данных:

    · Данные, подтверждающие выводы этого исследования, находятся в открытом доступе в [название репозитория, например, «figshare»] на http://doi.org/[doi], ссылочный номер [ссылочный номер ]

    · В этом исследовании использовались общедоступные наборы данных. Их можно найти в [название репозитория, например, «figshare»] по адресу http://doi.org/[doi], ссылочный номер [ссылочный номер]

    · Все данные, полученные или проанализированные в ходе этого исследования, включены в эту статью [и / или] его файлы с дополнительными материалами.Дальнейшие запросы можно направить соответствующему автору.

    · Данные, подтверждающие выводы этого исследования, не являются общедоступными из-за [ПРИЧИНА, ПОЧЕМУ ДАННЫЕ НЕ ПУБЛИЧНЫЕ, например они содержат информацию, которая может поставить под угрозу конфиденциальность участников исследования], но доступна по адресу [например, соответствующий автор [инициалы автора] ИЛИ комитет по обмену данными [ПРЕДОСТАВЛЯТЬ КОНТАКТНЫЕ ДАННЫЕ, включая адрес электронной почты] по разумному запросу]

    · Данные в этом исследовании были получены из [стороннего источника], где могут применяться [ОГРАНИЧЕНИЯ / ЛИЦЕНЗИЯ].Такой набор данных может быть запрошен у [исходная контактная информация].

    Обратите внимание, что если авторы представляют журнал с политикой двойного слепого рецензирования, заявление о доступности данных должно быть анонимным, если это необходимо.

    Определение данных исследования : Эта политика применяется к данным исследования, которые потребуются для проверки результатов исследования, представленных в статьях, опубликованных в журнале. Данные исследования включают данные, предоставленные авторами («первичные данные»), и данные из других источников, которые анализируются авторами в их исследовании («вторичные данные»).Данные исследования включают любой зарегистрированный фактологический материал, который используется для получения результатов в цифровой и нецифровой форме. Это включает, помимо прочего, табличные данные, код, изображения, аудио, документы, видео, карты, необработанные и / или обработанные данные.

    Для изображений Karger требует, чтобы отдельные / уникальные особенности изображения не изменялись, а методы обработки изображений не изменяли исходную информацию об изображении (использование программного обеспечения и / или техники улучшения должны быть раскрыты в разделе методов).Любые опасения по поводу неправильного изменения изображения будут рассмотрены в соответствии с рекомендациями COPE.

    Исключения из политики: Эта политика не требует публичного обмена количественными или качественными данными, которые могут идентифицировать участника исследования, если участники не дали согласия на публикацию данных. Политика также не требует публичного обмена другими конфиденциальными данными, такими как местонахождение исчезающих видов. Альтернативы общедоступному обмену конфиденциальными или личными данными включают:

    ● Хранение данных исследований в репозиториях с контролируемым доступом

    ● Анонимизация или деидентификация данных перед публичным обменом

    ● Совместное использование только метаданных о данных исследования

    ● Установление процедур доступа к вашим данные исследования в статье и управление запросами доступа к данным от других исследователей

    Системная инструкция клеточно-опосредованного иммунитета посредством…

    Abstract

    Недавние исследования пролили свет на множество механизмов, с помощью которых желудочно-кишечный комменсальный микробиом может влиять на местный иммунный ответ в кишечнике (в частности, влияние иммунной системы на гомеостаз эпителиального барьера и обеспечение микробного разнообразия). ). Однако область, которая гораздо менее изучена, но представляет огромный терапевтический интерес, — это влияние микробиома кишечника на системные клеточно-опосредованные иммунные ответы. В этом комментарии мы выделяем некоторые ключевые исследования, которые начинают широко изучать различные механизмы, с помощью которых микробиом желудочно-кишечного тракта может влиять на системный иммунный компартмент.В частности, мы обсуждаем влияние микробиома кишечника на поляризацию и трафик лимфоцитов, адаптацию резидентных иммунных клеток в печени и вывод циркулирующих иммунных клеток из костного мозга. Наконец, мы исследуем контексты, в которых это новое понимание долгосрочных эффектов кишечного микробиома может иметь значение, включая методы лечения рака и вакцинацию.

    Введение

    В кишечнике человека находится огромное количество и поразительное разнообразие микробов, включая бактерии, грибы, вирусы и простейшие.Такие организмы, вместе называемые микробиомом кишечника, образуют сложные экосистемы, способные выполнять широкий спектр функций, которые имеют широкий спектр воздействия на физиологию своего хозяина и, следовательно, на здоровье 1–3 . Функции включают в себя функции, связанные с пищеварением и статусом питательных веществ, но также считается, что зондирование кишечного микробиома оказывает глубокое влияние на иммунную систему.

    Большая часть этого понимания сосредоточена на влиянии микробиома на развитие местных иммунных ответов в кишечнике, особенно связанных с важнейшими задачами поддержания здорового сложного микробного состава и предотвращения нарушения микробами простого (одноклеточного -толстый / однослойный) эпителий 1,4,5 (рисунок 1).Например, продукция иммуноглобулина A (IgA) плазматическими клетками кишечника важна для обеспечения микробного разнообразия 6-8 , в то время как продукция интерлейкина-22 (IL-22) различными субпопуляциями лимфоцитов, включая Т-хелперы 17 типа (Th27). клетки, γδ Т-клетки и врожденные лимфоидные клетки 3-го типа (ILC3s) стимулируют высвобождение антимикробного белка эпителиальными клетками 9 .

    Рис. 1. Влияние микробиоты кишечника на системные клеточно-опосредованные иммунные реакции на здоровье и болезни.

    Большая часть иммунного ответа слизистой оболочки кишечной микробиоты направлена ​​на поддержание микробного разнообразия и поддержку функции эпителиального барьера.Механизмы включают местную продукцию иммуноглобулина A (IgA) и выработку цитокина интерлейкина-22 (IL-22) для усиления целостности эпителиального барьера. Однако даже в неповрежденном барьере производные микробиоты лиганды и метаболиты проникают в систему кровообращения и воздействуют на иммунные популяции в дистальных отделах. Эти эффекты включают адаптацию функции иммунных клеток в печени и модуляцию кроветворения костного мозга. При болезненных состояниях желудочно-кишечный барьер может стать более проницаемым, что приводит к аберрантному воздействию факторов микробиома, как это происходит при алкогольной болезни печени.Кроме того, в мышиных моделях патологии, ассоциированной с Т-хелпером 17 (Th27) (артрит K / BxN и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит [EAE]), клетки Th27, образующиеся в ответ на комменсальные бактерии, как полагают, передаются из кишечника и влияют на образование антител и системное воспаление. ЦНС, центральная нервная система; DC, дендритная клетка; ILC, врожденная лимфоидная клетка; iNKT-клетка, инвариантная естественная Т-клетка-киллер; LSEC, синусоидальные эндотелиальные клетки печени; SCFA, короткоцепочечная жирная кислота; TLR, Toll-подобный рецептор.

    Становится все более очевидным, что микробиом кишечника может влиять не только на эти локальные эффекты на иммунную систему слизистых оболочек, но также на клеточно-опосредованные системные иммунные ответы. 1,5,10 (Рисунок 1). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что такие системные эффекты микробиома неразрывно связаны как с развитием в раннем возрасте соответствующих местных иммунных ответов слизистой оболочки кишечника в отношении микробиома, так и с их последующим поддержанием на протяжении всей жизни. В связи с этим, воздействие антибиотиков в раннем возрасте было связано с развитием астмы 11 , в то время как снижение функции эпителиального барьера с возрастом у мышей приводит к врожденной иммунной дисфункции в костном мозге и брюшине 12 .Более того, продолжающееся воспаление желудочно-кишечного тракта, как при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК), связано с иммуноопосредованным воспалением в дистальных органах, включая суставы, кожу и глаза 13,14 . Однако даже в здоровом кишечнике микробные продукты постоянно попадают в кровоток 15–17 , и было высказано предположение, что в здоровом состоянии желудочно-кишечный микробиом приобретает реостатную функцию, настраивая системную иммунную систему 1 .

    В 1980-х и 1990-х годах исследования с использованием лечения антибиотиками и мышей, свободных от микробов (GF), выявили влияние микробиома на системный иммунитет 18,19 , но благодаря недавним драматическим достижениям в области микробиома эти системные эффекты теперь проявляются. становится областью огромного исследовательского интереса.В этом комментарии мы сосредоточимся на трех действиях, которые становятся ключевыми механизмами, с помощью которых микробиом кишечника влияет на системный клеточный иммунитет, и их значение для терапии. Мы конкретно обсудим (1) поляризацию лимфоцитов, трафик и перекрестную реактивность; (2) прямые эффекты бактериальных лигандов на развитие и функцию иммунных клеток дистальных органов; и (3) модуляция выработки иммунных клеток во время гематопоэза.

    Поляризация лимфоцитов, транспорт и перекрестная реактивность

    В настоящее время, возможно, наиболее хорошо охарактеризованный механизм, с помощью которого микробиом кишечника, как известно, влияет на системные иммунные ответы, — это его влияние на адаптивную иммунную систему, особенно на Т-клетки. отсек 20,21 .Действительно, на ряде животных моделей (описанных ниже) было установлено, что модификация Т-лимфоцитов кишечника может влиять на системное заболевание либо неантиген-специфическим образом через эффекты стороннего наблюдателя, либо антиген-специфическим образом в результате молекулярного воздействия. мимикрия комменсальными факторами.

    В модели спонтанного аутоиммунного артрита у мышей (K / BxN) животные, получавшие GF или антибиотики, имели более низкие титры аутоантител в сыворотке (которые связаны с развитием заболевания) и улучшали течение болезни 22 .Это связано с системным снижением образования зародышевых центров у животных с истощенной микробиотой, что объясняет более низкий уровень аутоантител в сыворотке. Когда кишечник животных GF был повторно заселен Th27-индуцирующими сегментированными нитчатыми бактериями (SFB), частота аутоиммунного артрита была восстановлена. В этих условиях активированные клетки Th27 из кишечника перемещаются в селезенку, где они поддерживают формирование зародышевого центра и в конечном итоге повышают продукцию опосредующих заболевание аутоантител 22 .Следует отметить, что это формирование зародышевого центра также зависит от Т-фолликулярных хелперных (Tfh) клеток, поскольку у мышей K / BxN также было показано, что клетки Tfh, образующиеся в пейеровских бляшках в ответ на SFB, могут переходить в селезенку и поддерживать продукцию аутоантител. 23 .

    Аналогичным образом, при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE), модели рассеянного склероза на мышах, изменение микробиома кишечника, как было показано, модулирует аутоиммунитет центральной нервной системы (ЦНС) в зависимости от Т-клеток.В модели спонтанного EAE мыши SJL / J, выращенные в условиях GF, были защищены от развития заболевания, в то время как введение комменсальной микробиоты в кишечник восстановило восприимчивость 24 . Еще раз, когда мышей моноколонизировали SFB, это индуцировало клетки Th27 в кишечнике и приводило к усилению нейродегенерации в ЦНС 25 .

    Воздействие микробиома кишечника на субпопуляции периферических Т-лимфоцитов также может иметь положительное влияние на воспалительные заболевания.Благодаря своей способности индуцировать регуляторные популяции, микробиом также может поддерживать подавление воспалительных реакций. Одним из особенно важных механизмов является производство короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), включая бутират, пропионат и ацетат. SCFAs вырабатываются микробиотой в результате ее способности расщеплять клетчатку и теперь признаны ключевым метаболитом, воспринимаемым иммунной системой и способным к иммуномодуляции 1,26 . SCFAs способствуют дифференцировке периферически индуцированных регуляторных Т-клеток (Tregs) и, таким образом, способны сдвигать баланс эффекторных Т-клеток на Treg-клетки, чтобы ограничить развитие системного воспаления 27 .Хотя бутират и пропионат в основном ограничены кровообращением в кишечнике и воротной вене печени 26,28 , ацетат может быть обнаружен в кровотоке, подразумевая, что SCFAs могут непосредственно ощущаться циркулирующими Т-клетками для изменения их функции.

    Антиген-специфические Т-клеточные ответы, в отличие от уже описанных побочных эффектов, также, как было показано, играют как положительную, так и отрицательную роль в иммуноопосредованных заболеваниях. Особо следует отметить, что Т-клетки, специфичные к основному белку миелина (MBP), могут отвечать на структурно родственные микробные пептиды, которые могут приводить к нейродегенерации 29 .Кроме того, при аутоиммунном увеите Т-клетки, специфичные для аутоантигенов, сначала активируются в кишечнике, а затем попадают в глаз 30 . Напротив, было показано, что специфические для миелинолигодендроцитов (MOG) интраэпителиальные лимфоциты (IELs) переходят из кишечника в ЦНС, где они способны локально подавлять нейровоспаление посредством LAG3-зависимого механизма 31 , что снова демонстрирует, как это происходит в случае Для очевидного эффекта микробиома на Т-клетки эти кишечные комменсалы могут быть важны для балансирования системных иммунных ответов.

    Развитие и функция иммунных клеток в дистальных органах

    Независимо от активации и переноса Т-клеток из кишечной лимфоидной ткани (GALT) в периферические участки, функция резидентных иммунных клеток в органах, удаленных от кишечника, также может напрямую зависеть от их определение циркулирующих факторов, производных от комменсала. Это особенно хорошо иллюстрируется иммунными популяциями печени, органа, который получает около 80% своей крови через главный приток, связанный с кишечником, воротную вену 32–34 .Состав иммунного компартмента в печени, как и в других участках, сильно адаптирован к специализированным физиологическим и иммунологическим потребностям органа. Следует отметить, что иммунная система печени по сравнению с иммунной системой других органов особенно обогащена нетрадиционными популяциями лимфоцитов, включая инвариантные естественные Т-клетки-киллеры (iNKT) и γδ Т-клетки. Эти клетки, которые могут реагировать на микробные липиды, важны для защиты от инфекций, которым удается проникнуть в кровоток, но их аномальная активность также может привести к патологии печени 33,35 .Ряд исследований показал, что микробиота кишечника определяет формирование и функционирование этих доминирующих популяций клеток.

    Было описано, что количество клеток iNKT положительно или отрицательно регулируется комменсальным микробиомом в зависимости от штамма животного и типа присутствующей микробиоты 36 . Кроме того, клетки iNKT могут проявлять функциональные изменения в отсутствие комменсального микробиома, поскольку они имеют менее зрелый фенотип и гипореактивны к стимуляции липидным α-галактозилцерамидом (α-GalCer) 37 .Исследование Li et al. показали, что помимо эффектов на клетки iNKT, продуцирующие IL-17A печеночные γδ Т-клетки также поддерживаются комменсальной микробиотой 35 . Примечательно, что у животных, получавших GF или антибиотики, было снижено количество печеночных IL-17A-продуцирующих γδ Т-клеток; полное восстановление этой популяции стало возможным за счет повторного заселения сложной микробиотой, в то время как частичное восстановление произошло после добавления Escherichia coli отдельно в зависимости от дозы 35 .

    В печени находятся не только клетки iNKT и γδ Т-клетки, но также различные популяции антигенпрезентирующих клеток, включая дендритные клетки (DC) и главный резидентный макрофаг печени, клетки Купфера (KC) 33,38 . Эти клетки реагируют на микробные сигналы посредством экспрессии различных Toll-подобных рецепторов (TLR) 39 . В начале 1990-х годов 40 было высказано предположение, что KC могут распознавать бактериальные эндотоксины кишечного происхождения и отвечать на них; недавно было продемонстрировано, что пролиферация KC и экспрессия главного комплекса гистосовместимости II (MHC II) контролируются живым микробиомом кишечника 41 .В самом деле, аберрантные изменения микробиома кишечника связаны с усилением воспаления печени, частично опосредованным распознаванием KC молекулярных паттернов, связанных с кишечной микробиотой, через передачу сигналов TLR-4/9 и их последующей активацией фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) 42 .

    Хотя это и не гематопоэтическая иммунная популяция, синусоидальные эндотелиальные клетки печени (LSEC) также могут представлять антигены, распознаваемые в синусоидальном пространстве, из-за их экспрессии MHC I и MHC II 43,44 , различных рецепторов скавенджеров 45,46 , и молекулы адгезии лимфоцитов, такие как DC-SIGN 47 .Наряду с KC, LSEC запускают локализованные в печени CD8 + и CD4 + Т-клетки в ответ на распознавание связанных с микробами лигандов, проходящих через синусоиды, которые могут происходить из кишечника 44 . Таким образом, в целом клеточный состав и общая структура печени, по-видимому, совместно позволяют резидентным иммунологическим субпопуляциям реагировать на лиганды микробного происхождения, полученные из кишечной микробиоты.

    Как уже говорилось, даже при отсутствии воспаления кишечника печень постоянно подвергается воздействию микробных продуктов кишечного происхождения, таких как липополисахарид (ЛПС).Благодаря такому исходному воздействию ЛПС в печени наблюдается толерантность к эндотоксинам, что связано с праймированием и захватом толерогенных CD4 + и CD8 + Т-клеток LSEC 48,49 и секрецией IL-10 KC и обычные ДЦ 50,51 . Однако эти иммунологические подгруппы остаются способными реагировать на высокие концентрации ЛПС, и возможно, что усиленная стимуляция ЛПС (превышающая исходные уровни) или воздействие ЛПС в сочетании с дополнительными патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP) / метаболитами действуют как средство сигнализировать об изменениях в комменсальном микробиоме или нарушении кишечного барьера, или и том и другом.Это было ранее предложено Белкайдом и Найком, которые предположили, что печень может воспринимать комменсальный микробиом «молекулярный отпечаток пальца» и что изменения этого «отпечатка пальца» могут действовать как сигнал тревоги для периферии 10 . Нарушения этого диалога между кишечником и печенью иллюстрируются патологическим прогрессированием алкогольной болезни печени (ALD). ALD связана с повышенной проницаемостью кишечника (перемещением комменсальных микробов за пределы кишечника) и, в свою очередь, с эндотоксемией 52 , опосредованной повышенным потреблением этанола и комменсальным разрастанием 53 , где обнаружение повышенных титров ЛПС TLR-4 и CD14 приводит к воспалению печени и стеатозу 54 .

    Очевидно, что микробиом кишечника может оказывать влияние на иммунные популяции в органах с высокой степенью васкуляризации, помимо печени. В частности, было показано, что неслизистые мононуклеарные фагоциты изменяют паттерны метилирования ключевых генов, связанных с продукцией интерферона I типа (IFN) у GF животных, что приводит к нарушению прайминга естественных клеток-киллеров в селезенке 55 . Опосредовано ли это прямым воздействием микробных лигандов на зрелые иммунные популяции или связано с изменениями в гемопоэтическом развитии (как обсуждается в следующем разделе), неясно.Как и в случае с печенью, эти эффекты только начинают изучаться и имеют большой потенциал для понимания системных осложнений, связанных со сдвигами в комменсальном микробиоме.

    Модуляция продукции иммунных клеток во время гематопоэза

    Способность лигандов микробиомного происхождения и их метаболитов проникать в кровоток позволяет резидентным бактериям в кишечнике модулировать иммунную систему с самых ранних времен развития иммунных клеток во время гематопоэза 56,57 .Исследования 1980-х годов на животных с GF, наряду с определенными свободными от патогенов животными, получавшими антибиотик полимиксин, показали, что грамотрицательные комменсальные бактерии способствуют развитию клеток-предшественников гранулоцитов-моноцитов костного мозга 18 . В соответствии с этой зависимостью предшественников гранулоцитов-моноцитов от микробиоты кишечника, более недавние исследования установили дефицит в популяциях дифференцированных миелоидных клеток как в селезенке, так и в костном мозге мышей GF 56 .

    Гематопоэтические стволовые клетки человека и мыши экспрессируют TLR, обеспечивая механизм, с помощью которого циркулирующие лиганды, происходящие из микробиома, могут управлять кроветворением 58-60 . У людей передача сигналов через TLR-2 и TLR-7 направляет гематопоэтическую дифференцировку в сторону судьбы миелоидных клеток 61,62 . После миелоидной дифференцировки лиганды, полученные из микробиома, также могут увеличивать высвобождение миелоидных популяций из костного мозга. Восприятие низкоуровневых изменений LPS лиганда TLR-4, которые отражают колебания циркулирующих микробных молекул после их абсорбции из кишечника, поддерживает высвобождение зрелых моноцитов из костного мозга мыши в зависимости от CCL-2 63 .

    Другой механизм, с помощью которого микробиом кишечника может влиять на гематопоэз, связан с воздействием комменсал-зависимых метаболитов. Системное увеличение пропионата SCFA при введении с питьевой водой привело к изменениям в гемопоэзе костного мозга, характеризующимся усилением продукции предшественников DC 64 . Желудочно-кишечные гельминтозы могут приводить к изменениям в микробиоте кишечника, так что системные уровни SCFA повышаются 65 . В соответствии с этим увеличением SCFA во время заражения гельминтами, предшественники DC также модулируются в костном мозге 65 .В конечном итоге это измененное выделение костного мозга может иметь последствия для воспаления на других участках слизистой оболочки. Например, после приема пропионата с питьевой водой развитие аллергических реакций в легких снижается. Это изменение связано с присутствием DCs, у которых нарушена способность активировать Т-клетки в легких 64 . Это открытие подчеркивает возможность того, что манипулирование факторами, такими как метаболиты, которые производит кишечная микробиота, ограничивает воспаление в дистальных участках.

    Терапевтические возможности и направления на будущее

    Как уже подчеркивалось, лучшая характеристика кишечной микробиоты и понимание механизмов ее действия на системные иммунные реакции открывают огромные возможности для развития терапии, а также стратификации пациентов. Двумя текущими областями особого исследовательского интереса являются лечение рака и вакцинация. 66,67 .

    GF и мыши, получавшие антибиотики, демонстрируют сниженную регрессию опухоли и снижение выживаемости после лечения химиотерапевтическими агентами по сравнению с контрольной группой 68,69 , в то время как повторное заселение конкретными видами бактерий может привести к восстановлению противоопухолевой эффективности 70 .В последнее время иммунотерапия произвела революцию в лечении рака, особенно в том, что касается блокады контрольных точек. В этом контексте Т-клеточные пути, которые связаны с контрольными точками регуляции, такими как PD-1 и CTLA-4, ингибируются для усиления противоопухолевых ответов 71 . Примечательно, что способность блокады CTLA-4 оказывать противоопухолевое действие зависела от Bacteroides видов 72 . Как модель на мышах, так и исследования на пациентах показали, что специфические Т-клеточные ответы на Bacteroides thetaiotaomicron и Bacteroides fragilis коррелируют с эффективностью блокады CTLA-4 72 .Аналогичным образом было показано, что Bifidobacterium улучшает контроль над меланомой наряду с терапией PD-L1-специфическими антителами. Действительно, в тандеме присутствие Bifidobacterium с PD-L1 приводило к исчезновению опухоли 73 .

    Становится ясно, что точный микробиом кишечника человека также имеет значение для развития вакцино-опосредованной защиты. Это, возможно, лучше всего было продемонстрировано на животных с GF или животных, получавших антибиотики, у которых отсутствие или снижение микробиома кишечника связано с нарушенными ответами IgG и IgM на вакцину против сезонного гриппа 74 .Этот эффект зависит от способности микробиома действовать как адъювант через TLR-5-опосредованное зондирование бактериального флагеллина. Оральное восстановление мышей GF флагеллированными штаммами E. coli (но не афлагеллированными формами) восстанавливало ответы на вакцины. Интересно, что этот эффект может быть специфическим для определенных типов вакцины, так как вакцина против сезонного гриппа является вакциной без адъюванта 74 . Исследования когорт людей, наряду с моделями мышей, продемонстрировали влияние микробиома на реакцию на вакцины.Например, относительное количество определенных видов бактерий в микробиоте стула небольшой группы младенцев из Бангладеш коррелировало с вакцино-специфическими IgG и пролиферацией Т-клеток в отношении вакцинации, включая Bacillus Calmette – Guérin и вакцину против гепатита B 75 .

    Исследователи только начинают понимать разнообразие механизмов, с помощью которых микробиом кишечника может влиять на системный иммунитет, и последствия этого для здоровья человека. В этом обзоре выделены три различных типа механизмов, которые уже изучаются (рис. 1).Другая новая область, не обсуждаемая здесь, которая, вероятно, будет иметь решающее значение для модуляции системного иммунитета микробиотой кишечника, состоит во взаимодействии с нервной системой. Хорошо известно, что микробиом участвует в инструктировании нервной системы, но как именно это может приводить к изменениям в периферической иммунной системе, менее понятно 76 . Ясно, что, независимо от точных механизмов, улучшенное понимание ключевых путей и видов бактерий, участвующих в системном обучении иммунной системы, обещает дать информацию для разработки новых терапевтических стратегий для модификации иммунной функции.Одной из таких развивающихся стратегий является трансплантация фекальной микробиоты (FMT), при которой фекальный материал от здорового донора передается пациенту с подозрением на микробный дисбиоз для восстановления разнообразия комменсальной микробиоты 77 . FMT успешно использовался для лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile у пациентов без ВЗК 77,78 , и исследования показывают, что FMT может быть полезным для некоторых пациентов с ВЗК 79 . Вопрос о том, может ли FMT также способствовать разрешению симптомов системного заболевания, связанного с воспалением кишечника и микробными изменениями, только начинается, и в настоящее время ведутся исследования болезней, включая псориатический артрит 80 .

    Еще одним широко продвигаемым подходом к регулированию микробиома кишечника является использование пробиотической терапии. 81,82 . На моделях грызунов пробиотики могут улучшить системные воспалительные заболевания, такие как воспаление суставов 83 . Однако в недавней публикации было высказано предположение, что после лечения антибиотиками использование пробиотиков может нарушить восстановление слизистой оболочки кишечника, демонстрируя, что такие методы лечения необходимо применять с осторожностью. 84 . Эти ранние исследования методов лечения, изменяющих микробиом, показывают, что в будущем потребуется много работы, чтобы воплотить наши быстро развивающиеся знания о том, как микробиом кишечника влияет на системный иммунитет, в измененные исходы для пациентов.Тем не менее, нет никаких сомнений в том, что такие исследования действительно обещают улучшить лечение при различных болезненных состояниях, от рака до аутоиммунитета.

    Информация о гранте

    Джон Р. Грейнджер является стипендиатом старшего научного сотрудника, финансируемого Фондом ревматологических исследований Kennedy Trust. Руфус Х. Доу проходит при поддержке Программы докторантуры Совета по медицинским исследованиям (MRC) в Университете Манчестера. Келли Уэмисс поддерживается Исследовательским советом по инженерным и физическим наукам и Центром докторантуры MRC по регенеративной медицине Манчестерского университета (EP / L014904 / 1).Эта работа также была частично поддержана грантом Wellcome Trust (104195 / Z / 14 / Z).

    Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Рекомендуется F1000

    Ссылки

    • 1. Белкайд Ю., Харрисон О.Дж .: Гомеостатический иммунитет и микробиота. Иммунитет. 2017; 46 (4): 562–76. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 2. Леви М., Блахер Э., Элинав Э. Микробиом, метаболиты и иммунитет хозяина. Curr Opin Microbiol. 2017; 35 : 8–15. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 3. Гилберт Дж. А., Блазер М. Дж., Капорасо Дж. Г., и др. : Современное понимание микробиома человека. Nat Med. 2018; 24 (4): 392–400. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 4. Аллер Дж. М., Кроули С. М., Закон HT, и др. : Кишечный эпителий: центральный координатор иммунитета слизистой оболочки. Trends Immunol. 2018; 39 (9): 677–96.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 5. Blander JM, Longman RS, Iliev ID, et al. : Регулирование воспаления за счет взаимодействия микробиоты с хозяином. Nat Immunol. 2017; 18 (8): 851–60. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 6. Пабст О., Церович В., Хорнеф М.: Секреторные IgA в координации создания и поддержания микробиоты. Trends Immunol. 2016; 37 (5): 287–96.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 7. Рейквам Д.Х., Дерриен М., Ислам Р., и др. : Эпителиально-микробные перекрестные помехи у мышей с дефицитом полимерного рецептора Ig. Eur J Immunol. 2012; 42 (11): 2959–70. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст `
    • 8. Вэй М., Шинкура Р., Дои Й., et al. : У мышей, несущих нокаутную мутацию Aicda , приводящую к дефекту соматической гипермутации, нарушен гомеостаз кишечника и нарушена защита слизистой оболочки. Nat Immunol. 2011; 12 (3): 264–70. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 9. Зонненберг Г.Ф., Фоузер Л.А., Артис Д: Пограничный патруль: регулирование иммунитета, воспаления и тканевого гомеостаза на поверхностях барьера с помощью IL-22. Nat Immunol. 2011; 12 (5): 383–90. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 10. Белкаид Ю., Наик С: Компартментарный и системный контроль тканевого иммунитета с помощью комменсалов. Nat Immunol. 2013; 14 (7): 646–53. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
    • 11. Выпич Т.П., Марсланд Б.Дж .: Антибиотики как возбудители микробного дисбактериоза: последствия для астмы и аллергии. Trends Immunol. 2018; 39 (9): 697–711. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 12. Thevaranjan N, Puchta A, Schulz C, et al. : Возрастной микробный дисбиоз способствует проницаемости кишечника, системному воспалению и дисфункции макрофагов. Клеточный микроб-хозяин. 2017; 21 (4): 455–466.e4. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 13. Левин Дж. С., Бураков Р. Внекишечные проявления воспалительного заболевания кишечника. Гастроэнтерол Гепатол (N Y). 2011; 7 (4): 235–41. PubMed Аннотация | Бесплатный полный текст
    • 14. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, et al. : Распространенность внекишечных заболеваний при воспалительном заболевании кишечника: популяционное исследование. Am J Gastroenterol. 2001; 96 (4): 1116–22. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 15. Uchimura Y, Fuhrer T., Li H, et al. : Антитела устанавливают границы, ограничивающие проникновение микробных метаболитов и результирующий ответ млекопитающего-хозяина. Иммунитет. 2018; 49 (3): 545–559.e5. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 16. Balmer ML, Schürch CM, Saito Y, et al. : Соединения, полученные из микробиоты, управляют стабильным гранулопоэзом посредством передачи сигналов MyD88 / TICAM. J Immunol. 2014; 193 (10): 5273–83. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 17. Hergott CB, Roche AM, Tamashiro E, et al. : Пептидогликан из кишечной микробиоты регулирует продолжительность жизни циркулирующих фагоцитов в гомеостазе. Кровь. 2016; 127 (20): 2460–71. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 18. Горис Х., де Бур Ф., ван дер Ваай Д: Миелопоэз у экспериментально зараженных мышей, свободных от специфических патогенов и микробов, при пероральном введении полимиксина. Infect Immun. 1985; 50 (2): 437–41. PubMed Аннотация | Бесплатный полный текст
    • 19. Тада Т., Ямамура С., Кувано И., et al. : Уровень миелопоэза в костном мозге зависит от кишечной флоры. Cell Immunol. 1996; 173 (1): 155–61. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 20. Honda K, Littman DR: Микробиота в адаптивном иммунном гомеостазе и болезнях. Природа. 2016; 535 (7610): 75–84.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 21. Longman RS, Littman DR: Функциональное влияние кишечного микробиома на иммунитет слизистой оболочки и системный аутоиммунитет. Curr Opin Rheumatol. 2015; 27 (4): 381–7. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 22. Wu HJ, Ivanov II, Darce J, et al. : проживающие в кишечнике сегментированные нитчатые бактерии вызывают аутоиммунный артрит через Т-хелперные 17-клетки. Иммунитет. 2010; 32 (6): 815–27.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 23. Teng F, Klinger CN, Felix KM, et al. : Кишечная микробиота управляет аутоиммунным артритом, способствуя дифференцировке и миграции фолликулярных клеток-помощников Т-пейерова пятна. Иммунитет. 2016; 44 (4): 875–88. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 24. Berer K, Mues M, Koutrolos M, et al. : Комменсальная микробиота и миелиновый аутоантиген взаимодействуют, вызывая аутоиммунную демиелинизацию. Природа. 2011; 479 (7374): 538–41. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 25. Ли Ю.К., Менезес Дж. С., Умесаки Ю., et al. : Провоспалительные реакции Т-клеток на кишечную микробиоту способствуют экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 Дополнение 1 : 4615–22. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 26. Sun M, Wu W, Liu Z, et al.: короткоцепочечные жирные кислоты метаболитов микробиоты, GPCR и воспалительные заболевания кишечника. J Гастроэнтерол. 2017; 52 (1): 1–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 27. Арпайя Н., Кэмпбелл С., Фан Х, и др. : Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют образованию периферических регуляторных Т-клеток. Природа. 2013; 504 (7480): 451–5. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 28.Bloemen JG, Venema K, van de Poll MC, et al. : обмен короткоцепочечных жирных кислот через кишечник и печень у людей, измеренный во время операции. Clin Nutr. 2009; 28 (6): 657–61. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 29. Харкиолаки М, Холмс С.Л., Свендсен П., et al. : Аутоиммунное заболевание, опосредованное Т-клетками, из-за низкоаффинной перекрестной реактивности с обычными микробными пептидами. Иммунитет. 2009; 30 (3): 348–57. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 30.Horai R, Zárate-Bladés CR, Dillenburg-Pilla P, et al. : Зависимая от микробиоты активация аутореактивного рецептора Т-клеток вызывает аутоиммунитет в иммунологически привилегированном месте. Иммунитет. 2015; 43 (2): 343–53. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 31. Кадоваки А., Мияке С., Сага Р., и др. : Индуцированные кишечной средой интраэпителиальные аутореактивные CD4 + Т-клетки подавляют аутоиммунитет центральной нервной системы посредством LAG-3. Nat Commun. 2016; 7 : 11639. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 32. Crispe IN: печень как лимфоидный орган. Annu Rev Immunol. 2009; 27 : 147–63. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 33. Макферсон А.Дж., Хейкенвальдер М., Ганал-Вонарбург СК: Печень на стыке взаимодействий микробов и хозяев. Клеточный микроб-хозяин. 2016; 20 (5): 561–71. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 34.Adolph TE, Grander C, Moschen AR, et al. : Ось микробиома печени в здоровье и болезнях. Trends Immunol. 2018; 39 (9): 712–23. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 35. Ли Ф, Хао Х, Чен И, и др. : Микробиота поддерживает гомеостаз резидентных в печени клеток γδT-17 липидным антигеном / CD1d-зависимым образом. Nat Commun. 2017; 7 : 13839. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 36.Ольшак Т., Ан Д., Цейссиг С., и др. : Воздействие микробов в молодом возрасте оказывает стойкое влияние на функцию естественных Т-клеток-киллеров. Наука. 2012; 336 (6080): 489–93. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 37. Вингендер Г., Степняк Д., Кребс П., и др. : Кишечные микробы влияют на фенотип и функции инвариантных естественных Т-клеток-киллеров у мышей. Гастроэнтерология. 2012; 143 (2): 418–28.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 38. Gomez Perdiguero E, Klapproth K, Schulz C, et al. : Резидентные в тканях макрофаги происходят из эритромиелоидных предшественников, происходящих из желточного мешка. Природа. 2015; 518 (7540): 547–51. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 39. Mencin A, Kluwe J, Schwabe RF: Toll-подобные рецепторы как мишени при хронических заболеваниях печени. Gut. 2009; 58 (5): 704–20.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
    • 40. Nolan JP: Кишечные эндотоксины как медиаторы повреждения печени — идея, время которой снова пришло. Гепатология. 1989; 10 (5): 887–91. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 41. Corbitt N, Kimura S, Isse K, et al. : Кишечные бактерии управляют размножением клеток Купфера посредством MAMP-опосредованной индукции ICAM-1 на синусоидальном эндотелии и влияют на консервационно-реперфузионное повреждение после ортотопической трансплантации печени. Am J Pathol. 2013; 182 (1): 180–91. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 42. Хенао-Мехиа Дж., Элинав Э., Джин С., и др. : Дисбиоз, опосредованный инфламмасомами, регулирует прогрессирование НАЖБП и ожирения. Природа. 2012; 482 (7384): 179–85. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 43. Schölzel K, Schildberg FA, Welz M, et al. : Перенос молекул MHC-класса I между синусоидальными клетками печени способствует иммунному надзору печени. J Hepatol. 2014; 61 (3): 600–8. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 44. Wittlich M, Dudek M, Böttcher JP, et al. : Кросс-прайминг синусоидальных эндотелиальных клеток печени поддерживается IL-2, полученным из CD4 Т-клеток. J Hepatol. 2017; 66 (5): 978–86. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 45. Эльвевольд К., Симон-Сантамария Дж., Хасволд Х., и др. : Синусоидальные эндотелиальные клетки печени зависят от опосредованного рецептором маннозы привлечения лизосомальных ферментов для нормальной способности к деградации. Гепатология. 2008; 48 (6): 2007–15. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 46. Ganesan LP, Mates JM, Cheplowitz AM, et al. : Рецептор скавенджера B1, рецептор ЛПВП, в большом количестве экспрессируется в синусоидальных эндотелиальных клетках печени. Научный доклад 2016; 6 : 20646. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 47. Баширова А.А., Гейтенбек ТБ, ван Дуйнховен Г.К., et al. : специфическая для дендритных клеток молекула межклеточной адгезии, 3-захватывающий неинтегрин (DC-SIGN) -зависимый белок, высоко экспрессируется на синусоидальных эндотелиальных клетках печени человека и способствует инфицированию ВИЧ-1. J Exp Med. 2001; 193 (6): 671–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 48. Лиммер А., Ол Дж., Куртс С., и др. : Эффективная презентация экзогенного антигена эндотелиальными клетками печени CD8 + Т-лимфоцитам приводит к антиген-специфической Т-клеточной толерантности. Nat Med. 2000; 6 (12): 1348–54. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 49. Джон Б., Crispe IN: TLR-4 регулирует захват Т-клеток CD8 + в печени. J Immunol. 2005; 175 (3): 1643–50. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 50. Bamboat ZM, Ocuin LM, Balachandran VP, et al. : обычные DC снижают ишемию / реперфузионное повреждение печени у мышей за счет секреции IL-10. J Clin Invest. 2010; 120 (2): 559–69. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 51. Knolle P, Schlaak J, Uhrig A, et al. : клетки Купфера человека секретируют ИЛ-10 в ответ на липополисахаридную (ЛПС) стимуляцию. J Hepatol. 1995; 22 (2): 226–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 52. Эламин Е.Е., Маскли А.А., Деккер Дж., и др. : Метаболизм этанола и его влияние на кишечный эпителиальный барьер. Nutr Ред. 2013; 71 (7): 483–99. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 53. Yan AW, Fouts DE, Brandl J, et al. : Кишечный дисбактериоз, связанный с моделью алкогольной болезни печени на мышах. Гепатология. 2011; 53 (1): 96–105. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 54. Uesugi T, Froh M, Arteel GE, et al. : Toll-подобный рецептор 4 участвует в механизме раннего вызванного алкоголем повреждения печени у мышей. Гепатология. 2001; 34 (1): 101–8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 55. Ganal SC, Sanos SL, Kallfass C, et al. : Праймирование естественных клеток-киллеров неслизистыми мононуклеарными фагоцитами требует инструктивных сигналов от комменсальной микробиоты. Иммунитет. 2012; 37 (1): 171–86. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 56. Хосрави А., Яньес А., Прайс Дж. Г., и др. : Микробиота кишечника способствует гематопоэзу и контролирует бактериальную инфекцию. Клеточный микроб-хозяин. 2014; 15 (3): 374–81. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 57. Josefsdottir KS, Baldridge MT, Kadmon CS, et al. : Антибиотики нарушают кроветворение мышей, истощая кишечную микробиоту. Кровь. 2017; 129 (6): 729–39. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 58. Nagai Y, Garrett KP, Ohta S, et al. : Toll-подобные рецепторы на гематопоэтических клетках-предшественниках стимулируют восполнение врожденной иммунной системы. Иммунитет. 2006; 24 (6): 801–12. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 59. Massberg S, Schaerli P, Knezevic-Maramica I, et al.: Иммунологический надзор за перемещением гемопоэтических клеток-предшественников через кровь, лимфу и периферические ткани. Cell. 2007; 131 (5): 994–1008. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 60. Sioud M, Fløisand Y, Forfang L, et al. : передача сигналов через toll-подобный рецептор 7/8 индуцирует дифференцировку клеток-предшественников CD34 + костного мозга человека по миелоидному клону. J Mol Biol. 2006; 364 (5): 945–54.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
    • 61. Де Лука К., Фрэнсис-Дювер В., Асенсио М. Дж., и др. : Агонист TLR1 / 2 PAM 3 CSK 4 инструктирует преданность человеческих гемопоэтических стволовых клеток судьбе миелоидных клеток. Лейкемия. 2009; 23 (11): 2063–74. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 62. Sioud M, Fløisand Y: агонисты TLR индуцируют дифференцировку предшественников CD34 + костного мозга человека в CD11c + CD80 / 86 + DC, способные вызывать ответ Th2-типа. Eur J Immunol. 2007; 37 (10): 2834–46. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 63. Shi C, Jia T, Mendez-Ferrer S, et al. : Мезенхимальные стволовые клетки и клетки-предшественники костного мозга индуцируют эмиграцию моноцитов в ответ на циркулирующие лиганды толл-подобных рецепторов. Иммунитет. 2011; 34 (4): 590–601. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 64. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, et al.: Метаболизм пищевых волокон кишечной микробиотой влияет на аллергические заболевания дыхательных путей и кроветворение. Nat Med. 2014; 20 (2): 159–66. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 65. Заисс М.М., Рапин А., Лебон Л., и др. : Кишечная микробиота способствует способности гельминтов модулировать аллергическое воспаление. Иммунитет. 2015; 43 (5): 998–1010. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 66.Линн Д. Д., Пулендран Б.: Потенциал микробиоты влиять на реакцию на вакцины. J. Leukoc Biol. 2018; 103 (2): 225–31. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 67. Рой С., Тринкьери Дж .: Микробиота: ключевой организатор терапии рака. Nat Rev Cancer. 2017; 17 (5): 271–85. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 68. Иида Н., Дзуцев А., Стюарт С.А., et al.: Комменсальные бактерии контролируют реакцию рака на терапию, модулируя микросреду опухоли. Наука. 2013; 342 (6161): 967–70. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 69. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, et al. : Кишечная микробиота модулирует противоопухолевые иммунные эффекты циклофосфамида. Наука. 2013; 342 (6161): 971–6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 70.Daillère R, Vétizou M, Waldschmitt N, et al. : Enterococcus hirae и Barnesiella кишечника способствуют терапевтическому иммуномодулирующему действию, вызванному циклофосфамидом. Иммунитет. 2016; 45 (4): 931–43. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
    • 71. Заппасоди Р., Мергуб Т., Вулчок Дж. Д.: Новые концепции комбинированной терапии на основе блокады иммунных контрольных точек. Cancer Cell. 2018; 33 (4): 581–98.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 72. Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, et al. : Противораковая иммунотерапия путем блокады CTLA-4 зависит от микробиоты кишечника. Наука. 2015; 350 (6264): 1079–84. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 73. Сиван А., Корралес Л., Хуберт Н., и др. : Commensal Bifidobacterium способствует противоопухолевому иммунитету и усиливает эффективность против PD-L1. Наука. 2015; 350 (6264): 1084–9. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 74. Oh JZ, Ravindran R, Chassaing B, et al. : TLR5-опосредованное зондирование кишечной микробиоты необходимо для антител к вакцинации против сезонного гриппа. Иммунитет. 2014; 41 (3): 478–92. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 75. Худа М.Н., Льюис З., Каланетра К.М., et al.: Микробиота стула и реакции на вакцины младенцев. Педиатрия. 2014; 134 (2): e362–72. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 76. Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, et al. : Центральная нервная система и микробиом кишечника. Cell. 2016; 167 (4): 915–32. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 77. Джанотти Р.Дж., Мосс А.К.: Трансплантация фекальной микробиоты: от Clostridium difficile до воспалительного заболевания кишечника. Гастроэнтерол Гепатол (N Y). 2017; 13 (4): 209–13. PubMed Аннотация | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 78. Келли С.Р., Хоруц А., Стейли С., и др. : Влияние трансплантации фекальной микробиоты на рецидив при множественном рецидиве Clostridium difficile Инфекция: рандомизированное испытание. Ann Intern Med. 2016; 165 (9): 609–16. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
    • 79.Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M, et al. : Трансплантат фекальной микробиоты для лечения инфекции Clostridium difficile у пациентов с ослабленным иммунитетом. Am J Gastroenterol. 2014; 109 (7): 1065–71. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 80. Kragsnaes MS, Kjeldsen J, Horn HC, et al. : Эффективность и безопасность трансплантации фекальной микробиоты у пациентов с псориатическим артритом: протокол 6-месячного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. BMJ Open. 2018; 8 (4): e019231. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 81. Vitetta L, Coulson S, Linnane AW, et al. : Микробиом желудочно-кишечного тракта и заболевания опорно-двигательного аппарата: полезная роль пробиотиков и пребиотиков. Патогены. 2013; 2 (4): 606–26. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 82. Reid G, Jass J, Sebulsky MT, et al. : Возможное использование пробиотиков в клинической практике. Clin Microbiol Rev. 2003; 16 (4): 658–72. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
    • 83. So JS, Kwon HK, Lee CG, et al. : Lactobacillus casei подавляет экспериментальный артрит путем подавления эффекторных функций Т-хелпера 1. Mol Immunol. 2008; 45 (9): 2690–9. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
    • 84. Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, et al. : Восстановление микробиома слизистой оболочки кишечника после приема антибиотиков нарушается пробиотиками и улучшается с помощью аутологичного FMT. Cell. 2018; 174 (6): 1406–1423.e16. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация

    Связывание нейронов с иммунитетом: уроки Гидры

    Согласно греческой мифологии (1), вторым трудом Геракла было уничтожение Лернейской Гидры, грозного огнедышащего монстра с телом, похожим на собаку и девятью змеиные головы. Многие пытались убить лернейскую гидру, но тщетно: любая отрубленная голова возродилась и умножилась. Примечательно, насколько повествование этого мифа согласуется с нашим недавним пониманием регенерации тканей и органов.Геракл добился успеха не только благодаря своему божественному происхождению (в конце концов, он был сыном Зевса) и помощи Афины, но особенно благодаря помощи, которую он получил от своего племянника Иолая, которому была поручена работа по прижиганию обнаженных пней. отрубленные головы гидры. Конечно, теперь мы понимаем, почему вклад Иолая был так важен: его пламя поглотило местные стволовые клетки и не позволило им создать новую голову! В PNAS Климович и др. (2) сделать еще один шаг и дать разумное объяснение того, почему лернейская гидра могла оставаться здоровой, несмотря на то, что населяла грязные воды непостижимого Пелопоннесского болота.Используя Hydra в качестве экспериментальной модели организма, авторы определяют молекулярную идентичность уникальной группы нейронов, ответственных за ритмические сокращения тела, и дают представление об иммунных механизмах, которые они (и другие нейроны) используют для регулирования жизнедеятельности животного. микробная среда. Эти результаты показывают замечательное сходство между активностью кардиостимулятора нервной системы Hydra и нервной системой кишечника у позвоночных (включая человека), что позволяет нам лучше понять взаимодействие между микробиотой и системами органов хозяина.

    Гидра , пресноводный многоклеточный зоофил типа Cnidaria , была впервые представлена ​​в лаборатории в 1740-х годах (3), когда швейцарский натуралист Абрахам Трембли обнаружил, что разрезание тела этого животного пополам приводит к получению двух нормальные животные. Такой огромный потенциал дает уникальные преимущества для научных исследований, и действительно, Hydra послужила отличной модельной системой для исследования молекулярных основ регенерации и старения (4).Тем не менее, Hydra предлагает уникальные преимущества и для нейробиологических исследований. Его нервная система представляет собой анатомически простую сеть сенсорных и ганглиозных нейронов, которые контролируют ряд действий, включая спонтанные сокращения тела (5, 6). Примечательно, что анатомическая организация и функциональная способность нервной системы Hydra напоминают внутренние нейронные сети желудочно-кишечного тракта позвоночных, известные как кишечная нервная система (ENS). ENS — это совокупность нервных клеток в стенке кишечника, которые организованы в ганглии кишечного и подслизистого сплетений (7) и регулируют большинство функций кишечника, включая координацию сокращений гладких мышц, основу перистальтики кишечника (8).

    Микробная регуляция нейронов

    В настоящее время хорошо известно, что микробиота влияет на деятельность многих органов, включая мозг и ENS (9). Например, у мышей, содержащихся в стерильных условиях (известных как мыши без микробов [GF-мыши]), отсутствует микробиота, и они демонстрируют пониженную возбудимость кишечных нейронов, что приводит к более медленной перистальтике кишечника и увеличению времени прохождения через кишечник (время, необходимое содержимому кишечника, чтобы двигаться по нему). длина). Интересно, что колонизация взрослых мышей GF микробами, взятыми из кишечника животных, содержащихся в стандартных лабораторных условиях, восстанавливает перистальтическую активность до нормального уровня (10), указывая на то, что кишечник постоянно контролирует содержимое просвета и реагирует на возможные изменения.Эти наблюдения имеют медицинское значение, поскольку изменения в составе микробиоты (известные как дисбактериоз) также наблюдаются при общих желудочно-кишечных расстройствах, в том числе при нарушениях перистальтики кишечника, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК) (11). Связь между микробиотой и перистальтикой также применима к Hydra , поверхность которого колонизирована относительно простым, но стабильным бактериальным сообществом (12). В предыдущих исследованиях Bosch и соавторы (12) продемонстрировали, что спонтанные перистальтические движения тела, которые находятся под контролем нейронов (13), значительно уменьшены в GF Hydra , но повторное заселение животных с обычной микробиотой частично восстановилось. частота схваток.Эти результаты показывают, что влияние микробов на перистальтику в значительной степени сохраняется в процессе эволюции, и делают Hydra отличным модельным организмом для определения принципов, которые управляют перекрестными помехами между микробиотой и нервной системой.

    В своем текущем исследовании Климович и др. (2) воспользоваться преимуществом секвенирования одноклеточной РНК, чтобы охарактеризовать молекулярные особенности и функциональные свойства популяций нейронов Hydra . Основываясь на дифференциальной экспрессии транскриптов, кодирующих рецепторы нейротрансмиттеров, ионные каналы, нейропептиды и факторы транскрипции, авторы демонстрируют, что популяция нейронов Hydra подразделяется на семь отдельных кластеров, которые, вероятно, будут включать нейроны с уникальными функциями.Более того, используя кластер-специфические гены в качестве молекулярных маркеров, они показывают, что определенные классы нейронов ограничены специфическими доменами в столбце тела Hydra . Одна из таких субпопуляций нейронов (определяемая как кластер N2) расположена в основании щупалец и экспрессирует никотиновые рецепторы ацетилхолина, а также гены, кодирующие SCN-подобные натриевые каналы, ANO1-подобные хлоридные каналы и TRPM-подобные катионные каналы. Интересно, что человеческие ортологи этих каналов экспрессируются клетками водителя ритма кишечника у млекопитающих (впервые идентифицированными Ramón y Cajal и названными интерстициальными клетками Кахаля [ICCs]) и связаны с патогенезом IBS (14–16).Основываясь на этих наблюдениях, авторы пришли к выводу, что нейроны N2 служат системой водителя ритма, которая управляет ритмическими сокращениями тела Hydra . В поддержку этой идеи, модуляция активности этих «пейсмекерных» каналов нарушает ритм и частоту спонтанных сокращений тела Hydra , указывая на то, что они зависят от уникальной комбинации ионных каналов, экспрессируемых нейронами N2. Интересно отметить, что уникальная молекулярная архитектура нейронов кардиостимулятора, по-видимому, сохраняется между гидрокардиостимулятором Hydra , комплексом кардиостимулятора глотки Caenorhabditis elegans (который управляет ритмическими сокращениями глотки, способствующими перевариванию пищи) и ICC мыши, что подтверждает идею о том, что перистальтические деятельность кишечника — это эволюционно древнее нейрогенное поведение, необходимое для жизни.

    Иммунологические функции нейронов

    Обширная литература поддерживает точку зрения, что нервная система млекопитающих, включая ENS, вносит вклад в защиту организма-хозяина от патогенов, прежде всего, путем модуляции функций иммунных клеток (17). Однако как Hydra , у которой нет мезодермы и иммунных клеток, защищает себя от патогенов? Более раннее исследование той же группы показало, что сами нейроны играют прямую иммунную роль, производя антимикробные факторы, такие как антимикробные пептиды (18), которые могут изменять состав микробных сообществ в организме (19).Здесь Климович и др. (2) расширяют свои более ранние результаты и демонстрируют, что все нейроны в теле Hydra , включая кластер пейсмекера N2, производят богатый репертуар антимикробных пептидов и белков, а также многие компоненты рецепторов распознавания патогенов, такие как Toll-подобные. рецепторы, NOD-подобные рецепторы, лектин C-типа и т. д., что указывает на то, что они являются иммунокомпетентными клетками, играющими критическую роль в передаче иммунных сигналов. Подчеркивая роль нейронов Hydra в иммунитете, авторы использовали алгоритмы биоинформатики и машинного обучения, чтобы продемонстрировать, что большая часть нейронных генов, уникальных для этого рода, способна кодировать антимикробные пептиды.Примечательно, что путем извлечения общедоступных наборов транскриптомных данных ICC авторы обнаружили, что клетки-кардиостимуляторы у млекопитающих также являются продуцентами антимикробных пептидов и экспрессируют компоненты клеточной поверхности и внутриклеточных сигнальных каскадов, которые участвуют в распознавании и ответе на бактериальные антигены.

    В своем текущем исследовании Климович и др. Воспользуйтесь преимуществом секвенирования одноклеточной РНК, чтобы охарактеризовать молекулярные особенности и функциональные свойства популяций нейронов Hydra .

    Недавние исследования на позвоночных показали, что моторика кишечника является одним из факторов хозяина, которые определяют состав и географию микробных сообществ вдоль кишечника. Анализируя личинок, несущих мутацию в локусе ret , активность которого необходима для развития кишечных нейронов, Wiles et al. (20) продемонстрировали, что изменения перистальтики изменяют относительную численность и распределение конкретных видов бактерий в кишечнике рыбок данио.По данным Климовича и соавт. (2), возможно, что некоторые из эффектов, наблюдаемых в исследовании рыбок данио, могут быть связаны с прямой и избирательной антимикробной активностью кишечных нейронов. Характеристика транскриптомов кишечных нейронов у рыбок данио, мышей и кишечника человека даст ценные ресурсы для установления диапазона антимикробных факторов, продуцируемых кишечными нейронными сетями позвоночных. Взятые вместе, эти исследования демонстрируют, что сети распознаваемых пейсмекерных клеток в кишечнике позвоночных и в гидре Hydra наделены молекулярным механизмом, который позволяет им получать сигналы от микробной среды соответствующих хозяев и использовать эту информацию для изменения ее состава. за счет комбинации косвенных эффектов (через изменения перистальтики) и / или прямого и селективного противомикробного действия.Следовательно, перистальтика, управляемая нейронами, и антимикробная активность, вероятно, будут ключевыми компонентами регуляторной схемы, которая поддерживает защиту хозяина и гомеостаз от тела Hydra до кишечника человека.

    Perspective

    Несмотря на сходство между кардиостимуляторами модели Hydra и кишечником позвоночных, существуют также важные различия. ICCs, пейсмекерные клетки кишечника, хотя анатомически и функционально связаны с кишечными нейронами, не являются частью нейронального клона и происходят из мезенхимы кишечника (21).Вероятно, появление этой линии в эволюции предоставило дополнительные возможности для удовлетворения нормативных требований, связанных с повышенной анатомической и функциональной сложностью кишечника и его внутренней нервной системы у высших организмов. Однако ритмическая активность нервного происхождения также наблюдается в кишечнике позвоночных (8), и, хотя мы начинаем понимать некоторые молекулярные механизмы, которые действуют в кишечных нейронах и связывают их активность с окружающей средой просвета (22), молекулярная основа такие нейрогенные ритмы до сих пор не выяснены.Исследования Hydra будут чрезвычайно ценными для понимания функции и вклада пейсмекерных клеток (мезенхимального или нервного происхождения) в физиологию кишечника и защиту организма от патогенов.

    Благодарности

    Благодарим членов организации В.П. лаборатории и Деметрису Пахнису за полезные комментарии к рукописи. Работа в В.П. лаборатория финансируется Институтом Фрэнсиса Крика (который получает финансирование от Совета медицинских исследований, Wellcome Trust и Cancer Research UK) и Wellcome Trust.

    Сноски

    • Автор: Ю.О. и В. написал газету.

    • Авторы заявляют об отсутствии конкурирующей заинтересованности.

    • См. Сопутствующую статью «Прототипные нейроны-кардиостимуляторы взаимодействуют с резидентной микробиотой», 10.1073 / pnas.1920469117.

    • Copyright © 2020 Автор (ы). Опубликовано PNAS.

    Обзор иммунной системы — иммунные расстройства

    Иммунная система состоит из множества компонентов:

    Клетки — это наименьшая единица живого организма, состоящая из ядра и цитоплазмы, окруженных мембраной.

    Хемотаксис — это процесс, с помощью которого химическое вещество привлекает клетки к определенному месту.

    Т-хелперы — это белые кровяные тельца, которые помогают В-клеткам вырабатывать антитела против чужеродных антигенов, помогают Т-клеткам-киллерам становиться активными и стимулируют макрофаги, позволяя им более эффективно поглощать инфицированные или аномальные клетки.

    Гистосовместимость (буквально, совместимость тканей) определяется лейкоцитарными антигенами человека (молекулами самоидентификации).Гистосовместимость используется для определения того, будет ли трансплантированная ткань или орган приниматься реципиентом.

    Лейкоцитарные антигены человека (HLA) представляют собой группу идентифицирующих молекул, расположенных на поверхности всех клеток в комбинации, которая почти уникальна для каждого человека, что позволяет организму отличать себя от чужого. Эта группа идентификационных молекул также называется основным комплексом гистосовместимости.

    Иммунный комплекс представляет собой антитело, присоединенное к антигену.

    Иммунный ответ — это реакция иммунной системы на антиген.

    Иммуноглобулин — другое название антитела.

    Интерлейкин — это тип мессенджера (цитокина), который секретируется некоторыми лейкоцитами для воздействия на другие лейкоциты.

    Убийственные (цитотоксические) Т-клетки — это Т-клетки, которые прикрепляются к инфицированным клеткам и раковым клеткам и убивают их.

    Лейкоцит — другое название лейкоцита, такого как моноцит, нейтрофил, эозинофил, базофил или лимфоцит (В-клетка или Т-клетка).

    Главный комплекс гистосовместимости (MHC) является синонимом лейкоцитарных антигенов человека.

    Тучные клетки — это клетки в тканях, которые выделяют гистамин и другие вещества, участвующие в воспалительных и аллергических реакциях.

    Молекула представляет собой группу атомов, химически объединенных в уникальное вещество.

    Естественные клетки-киллеры — это тип белых кровяных телец, которые могут распознавать и убивать аномальные клетки, такие как определенные инфицированные клетки и раковые клетки, без необходимости сначала узнавать, что эти клетки являются ненормальными.

    Фагоциты — это тип клеток, которые поглощают и убивают или уничтожают вторгшиеся микроорганизмы, другие клетки и фрагменты клеток. Фагоциты включают нейтрофилы и макрофаги.

    Фагоцитоз — это процесс поглощения и поглощения клеткой вторгающегося микроорганизма, другой клетки или фрагмента клетки.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *