Не помогает кагоцел почему: Чем нас лечат: Кагоцел. Аргументы «за» и «против» антивирусного препарата

Содержание

Часто задаваемые вопросы и ответы о препарате

Данная страница предназначена для обращения за дополнительной информацией по применению препарата Кагоцел. Рекомендации и консультации по вопросам заболеваний не предоставляются — пожалуйста, обратитесь к лечащему врачу.

От чего помогает Кагоцел?

Лекарственный препарат Кагоцел является противовирусным лекарственным средством.
Согласно инструкции, Кагоцел применяют у взрослых и детей в возрасте от 3-х лет в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), а также как лечебное средство при герпесе у взрослых.

 

Можно ли Кагоцел детям?

Да, противовирусный препарат Кагоцел можно принимать для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей.
Согласно инструкции, Кагоцел можно применять для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей с 3-х лет.

 

Как проявляет себя Кагоцел при борьбе с SARS-CoV-2?

Противовирусная активность лекарственного препарата Кагоцел в отношении нового пандемического штамма коронавируса SARS-CoV-2 (COVID-19) была изучена в экспериментах in vitro в ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации в мае 2020 года. Эффективность, продемонстрированная препаратом Кагоцел в данных экспериментах, соответствует принятым международным и российским стандартам, установленным для противовирусных препаратов с высокой эффективностью в рекомендациях ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России. В настоящее время планируется проведение двойного слепого, рандомизированного плацебо, контролируемого клиническим исследованием о противовирусной активности препарата Кагоцел в отношении пандемического штамма SARS-CoV-2.

 

Как работает Кагоцел при Covid-19?

В первые дни болезни очень важно поддерживать защитные силы организма, в том числе, при помощи приема препаратов, механизм действия которых позволяет быстро помочь организму выработать защитные противовирусные белки интерфероны и закрыть образовавшуюся в защите организма брешь. И, так как коронавирусы, попадая в организм человека, подавляют интерфероновый ответ, то адекватным выбором профилактики и терапии заболевания могут быть индукторы интерферонов, в частности, Кагоцел. Кагоцел стимулирует выработку интерферонов в необходимых для борьбы с вирусами количествах уже через 4 часа после первого приема.

 

Как правильно принимать Кагоцел для профилактики Covid-19?

Профилактика проводится 7-дневными циклами: 2 дня по 2 табл. 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса от 1 недели до нескольких месяцев.

 

Где можно посмотреть регламенты для борьбы с Covid-19 и рекомендации по применению препарата Кагоцел?

Регуляторные органы и научные сообщества, создавая регламенты для борьбы с COVID-19 отдельно отметили индукторы интерферона и Кагоцел для лечения любых ОРВИ недифференцированной этиологии, а также для их профилактики в период любых ОРВИ (включая COVID-19) в период пандемии:
– Временные методические рекомендации «Лекарственная терапия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19» (версия 2 от 16.04.2020), Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
– Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версия 11 от 07.05.2021), Министерство здравоохранения РФ

 

Как принимать Кагоцел детям?

Противовирусный препарат Кагоцел рекомендован к применению у детей с 3-х лет в качестве терапевтического и профилактического средства при гриппе и ОРВИ.
Согласно инструкции к медицинскому применению, прием препарата не зависит от приема пищи. Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 3 до 6 лет назначают в первые два дня – по 1 таблетке 2 раза в день, в последующие два дня – по 1 таблетке 1 раз в день. Всего на курс, длительность которого составляет 4 дня, требуется 6 таблеток.

Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 6 лет (до 17 лет включительно) назначают в первые два дня – по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня – по 1 таблетке 2 раза в день. Всего на курс требуется 10 таблеток; длительность курса составляет 4 дня.
Профилактика гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 3 лет (до 17 лет включительно) проводится 7-дневными циклами: два дня – по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл следует повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.

 

Как принимать Кагоцел взрослым?

Противовирусный препарат Кагоцел рекомендован к применению у взрослых лиц (от 18 лет и старше) в качестве терапевтического и профилактического средства при гриппе и ОРВИ, а также для лечения герпеса.

Согласно инструкции к медицинскому применению, прием препарата не зависит от приема пищи. Для лечения гриппа и ОРВИ взрослым назначают в первые два дня – по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие два дня – по 1 таблетке 3 раза в день. Длительность курса составляет 4 дня (18 таблеток).
Профилактика гриппа и ОРВИ у взрослых проводится 7-дневными циклами: два дня – по 2 таблетки 1 раз в день, затем следует 5 дней перерыв, за которым цикл следует повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.
Для лечения герпеса у взрослых Кагоцел назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 5 дней. Длительность курса составляет 5 дней (30 таблеток).

 

Какой состав препарата Кагоцел?

Состав препарата Кагоцел указан в инструкции к медицинскому применению препарата Кагоцел.
Согласно инструкции, в состав препарата выходит основное действующее вещество: субстанция Кагоцел® (Натриевая соль сополимера (1→4)- 6- 0- карбоксиметил -β- D-глюкозы, (1→4)- β-D- глюкозы и (21→24)-2,3,14,15,21,24, 29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7, 10-диметил-4, 13-ди(2-пропил)- 19,22,26,30,31 — пентаоксагептацикло [23.3.2.2

16.20.05.28.08.27.09.18.012.17] дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27), 9(18),10, 12(17), 13,15-декаена) — 12 мг, и вспомогательные вещества (88 мг), традиционно используемые при производстве готовых твердых лекарственных форм: крахмал картофельный — 10мг (Eur. Ph., USP), кальция стеарат — 0,65 мг (USP), лудипресс (состав: лактозы моногидрат (Eur. Ph., USP), повидон (Коллидон 30) (Еuг. Ph., USP), кросповидон (Коллидон CL) -до получения таблетки массой 100 мг (Eur. Ph., USP)).

 

Входит ли в состав Кагоцела госсипол?

В составе препарата Кагоцел химическое соединение госсипол отсутствует.

Активная фармацевтическая субстанция Кагоцел® (Натриевая соль сополимера (1→4)- 6- 0- карбоксиметил -β- D-глюкозы, (1→4)- β-D- глюкозы и (21→24)-2,3,14,15,21,24, 29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7, 10-диметил-4, 13-ди(2-пропил)- 19,22,26,30,31 — пентаоксагептацикло [23.3.2.216.20.05.28.08.27.09.18.012.17] не совпадает с химической формулой молекулы Госсипола (С30Н3008).
Следует отметить, что в состав готовой лекарственной формы лекарственного препарата Кагоцел® (таблетка 12 мг), помимо действующего вещества кагоцел, также входят вспомогательные вещества, традиционно используемые при производстве готовых твердых лекарственных форм: крахмал картофельный (Eur. Ph., USP), кальция стеарат (USP), лудипресс (состав: лактозы моногидрат (Eur. Ph., USP), повидон (Коллидон 30) (Еuг. Ph., USP), кросповидон (Коллидон CL) (Eur. Ph., USP)).

 

Как принимать Кагоцел, до еды или после?

Лекарственный препарат Кагоцел можно принимать как до еды, так и после.
Согласно инструкции к медицинскому применению, его прием не зависит от приема пищи.

 

Как принимать Кагоцел для профилактики?

Противовирусный препарат Кагоцел рекомендован к применению в качестве терапевтического и профилактического средства при гриппе и ОРВИ у взрослых и детей с 3-х лет.

Согласно инструкции к медицинскому применению, прием препарата не зависит от приема пищи.
Профилактика гриппа и ОРВИ у взрослых (с 18 лет и старше) проводится 7-дневными циклами: два дня – по 2 таблетки 1 раз в день, затем следует сделать 5 дневный перерыв, за которым цикл следует повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев. Профилактика гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 3 лет (до 17 лет включительно) проводится 7-дневными циклами: два дня – по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл следует повторить. Длительность профилактического курса – от одной недели до нескольких месяцев.

 

Какие побочные эффекты у Кагоцела?

Согласно инструкции, прием противовирусного препарата Кагоцел может привести к развитию аллергических реакций.
За 16 лет применения препарата (экспертно, более 100 млн. пациентов получили лечение лекарственным препаратом Кагоцел® за указанный период), компания-производитель зарегистрировала и проанализировала только 160 нежелательных реакций, возможность возникновения которых указана в Инструкции по медицинскому применению препарата. Это составляет 0,00008 % от проданных упаковок за 16 лет. Данные по мониторингу безопасности в установленном порядке передаются в виде официальных периодических отчетов в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения РФ.
Все результаты проведенных клинических и наблюдательных исследований, показывающие высокий профиль безопасности и переносимости препарата, представлены в более чем 70 российских и международных медицинских и научных публикациях и доступны на профессиональных электронных информационных ресурсах, в том числе на официальном сайте Кагоцела в разделе «Специалистам».

 

Совместим ли Кагоцел с противозачаточными?

Да, лекарственный препарат Кагоцел можно принимать совместно с противозачаточными средствами.
В соответствии с инструкцией к применению у препарата в противопоказаниях к применению отсутствует отметка об совместном применении Кагоцела с противозачаточными средствами.

 

Совместим ли Кагоцел с антибиотиками?

Да, Кагоцел можно принимать совместно с антибиотиками.
Согласно инструкции, Кагоцел хорошо сочетается с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибиотиками (аддитивный эффект).

 

Совместим ли Кагоцел с алкоголем?

Противопоказаний к применению Кагоцела вместе с алкоголем нет.
В инструкции к медицинскому применению препарата такое противопоказание отсутствует.
Однако необходимо помнить о том, что принимать алкогольные напитки во время болезни нежелательно, хотя бы потому, что при заболевании организм ослаблен, а применение алкоголя приводит к усилению интоксикации и усугубляет состояние. Помимо прочего, алкоголь нежелательно принимать с любыми лекарственными средствами, даже при отсутствии соответствующих указаний в инструкции.

 

Можно ли принимать Кагоцел при беременности?

Согласно инструкции, Кагоцел не рекомендуется принимать в период беременности и лактации в связи с отсутствием клинических данных. В период беременности и лактации за назначением лекарственных средств необходимо обращаться к врачу для выбора подходящих лекарственных препаратов.

 

На ваши вопросы отвечают специалисты компании-производителя препарата Кагоцел, имеющие высшее медицинское образование и различные ученые степени.

 

Юлия

 

Добрый день! Ребенку 10 лет. Ошибочно начала лечение по взрослой схеме. В первый день дала по 2 таблетки 3 раза в день. На второй день только утром 2 таблетки. Как мне откорректировать лечение? И не грозит ли здоровью превышение дозы моему ребенку?

Здравствуйте. Не беспокойтесь. В соответствии с инструкцией у детей с 6-ти лет для терапии ОРВИ и гриппа Кагоцел рекомендован по следующей схеме: в первые два дня – по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня – по 1 таблетке 2 раза в день. Всего на курс – 10 таблеток, длительность курса – 4 дня. В Вашем случае, ребенок выпил 8 таблеток, что не превышает общей терапевтической дозы. Следовательно ему осталось принять еще 2 табл. Схема будет выглядеть так: 1 день — 2 табл. (утро) — 2 табл. (день) — 2 табл. (вечер) — это 6 табл. 2 день- 2 табл. 3 день — 1 табл. (утром) — 1 табл. (вечером)

 

 

Анна

 

Можно ли принимать исмиген и кагоцел одновременно, или что-то одно?

Здравствуйте. Для терапии ОРВИ и гриппа, согласно инструкции (Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), Кагоцел хорошо сочетается с противовирусными препаратами, антибиотиками и иммуномодуляторами, к которым относится Исмиген.

 

 

Елена

 

У сына держится температура уже неделю 37 -37,5. Можно ли кагоцел совмещать с ремантодином и нурафеном в таблетках? Сыну 12 лет.

Здравствуйте. В соответствии с инструкцией к медицинскому применению Кагоцел рекомендован для терапии и профилактики ОРВИ и гриппа взрослым и детям с 3-х лет. В этих целях он может приниматься совместно с другими противовирусными средствами (в Вашем случае ремантадин), что также отмечено в разделе инструкции » Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также с препаратами симптоматической терапии (например, с таким жаропонижающим и болеутоляющим средством, как нурофен), что подтверждено результами всех клинических исследований. Однако, настоятельно рекомендуем Вам не заниматься самолечением, а обратиться за консультацией к врачу.

 

 

Евгения

 

Совместим ли ваш препарат с вакциной против ковида 19? Спасибо

Здравствуйте. Как противопоказание вакцинация от какого-либо заболевания (будь-то грипп или другие вирусные заболевния) в инструкции к медицинскому применению (ИМП) у лекарственного препарата Кагоцел отсутствует. На данный момент времени никаких данных конкретно в отношении приема каких-либо препаратов, в том числе противовирусных, у вакцинированных от Ковид-19 пациентов нет. Однако профилактический прием противовирусных средств рекомендован в периоды эпидемий и пандемий, в том числе и у вакцинированных лиц.Covid-19, относясь к ОРВИ, также не должен быть исключением. Важно помнить, что вакцинация — это специфическая профилактика определенного возбудителя, защиту только от которого она и предоставляет. А возбудителей ОРВИ известно только более 200! Применение, например, индукторов интерферонов (к которым относится Кагоцел) способствует активации собственных сил организма вне зависимости от вида возбудителя. Следовательно, сочетание специфической (вакцинация) и неспецифической (противовирусные препараты) профилактики уменьшает риск развития различных ОРВИ, а, если все-таки это произошло, и вы заболели, то может способствовать более легкому его течению (как, например, нередко происходит у вакцинированных от гриппа лиц). Прием Кагоцела можно продолжить после вакцинации, если у вас не будет никаких противопоказаний, которые следует уточнить у лечащего врача (и специалистов, ставящих прививку). При положительной рекомендации следуйте назначению доктора; в случае продолжения приема профилактического курса Кагоцела рекомендуем сделать небольшой перерыв в пару недель.

 

 

Алсу

 

Начали профилактический прием Кагоцел три дня назад. На третий день ребенок заболел. Нужно перейти на схему лечения или заменить препарат?

Здравствуйте. При возникновении симптомов ОРВИ следует начинать прием препарата Кагоцел по схеме лечения, в том числе после приема профилактического курса данного лекарственного препарата. Согласно инструкции, Кагоцел можно применять для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей с трёх лет. После контакта с заболевшими лицами следует принимать меры экстренной профилактики. В таких случаях рекомендован прием Кагоцела сразу по схеме лечения.

 

 

Мария

 

Можно ли принимать Кагоцел вместе с Бронхо -Муналом?

Добрый день. Кагоцел является лекарственным препаратом, оказывающим иммуномодулирующее и противовирусное действие. В разделе «Особые указания» инструкции по медицинскому применению препарата Кагоцел указано, что препарат хорошо сочетается с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибиотиками (аддитивный эффект). Бронхо-мунал оказывает иммуностимулирующее действие, усиливая иммунитет против инфекций дыхательных путей. В разделе «Особые указания» инструкции по медицинскому применению препарата Бронхо-мунал можно применять одновременно с другими лекарственными средствами, включая антибиотики. Таким образом, препараты можно сочетать друг с другом.

 

 

Олег

 

Можно ли принимать кагоцел в лечебных целях? Заболел после профилактики курсом 6 недель. Ребенку 5 лет.

Добрый день. После проведенного 6 недельного профилактического курса приема препарата, возможен прием Кагоцела в лечебных целях. При этом необходимо учитывать, что схема приема препарата для проведения профилактики и схема приема Кагоцела для лечения ОРВИ и гриппа отличаются друг от друга. В лечебных целях ребенку 5 лет необходимо принимать Кагоцел по следующей схеме: в первые 2 дня по 1 табл. 2 раза в день, в последующие 2 дня — по 1 табл. 1 раз в день. Всего на курс — 6 табл., длительность курса — 4 дня. Схемы приема Кагоцела для профилактики и для лечения гриппа и ОРВИ подробно описаны в «Инструкции по медицинскому применению» препарата, прилагаемой к каждой упаковке препарата.

 

 

Наталия

 

Подскажите, пожалуйста, вышла ли упаковка в 20 таблеток? И, если вышла, в каких аптеках можно купить?

Да, в начале июня компания НИАРМЕДИК анонсировала выход упаковки №20, которая рассчитана на полный курс. Постепенно новая упаковка на 20 таблеток будет появляться в аптеках России.

 

 

Людмила

 

После приема препарата,через какое время он начинает действовать?

По данным полученным в ходе исследований и согласно инструкции применения препарата улучшение общего самочувствия отмечается к концу первых суток приема препарата.

 

 

Елена

 

Здравствуйте,подскажите пожалуйста,какой нужно делать перерыв между профилактическими курсами приема препарата кагоцел.

Согласно полученным в ходе проведения клинических исследований данным, эффективность сохраняется от 1 — 4 месяцев. Рекомендуем сделать перерыв 1 месяц, а далее при необходимости повторить курс профилактики.

 

 

Катя

 

Здравствуйте, как долго можно принимать профилактические курсы кагоцела? Например месяц, год и т.д.

Согласно инструкции длительность профилактического курса составляет от одной недели до нескольких месяцев.

 

 

Егор

 

Препарат хороший, но почему нельзы выпустить версию с 20ю таблетками?

Верное замечание. Мы работаем над решением этого вопроса. Вскоре в продаже появятся упаковки по 20 и 30 таблеток.

 

 

Надежда

 

Возможно применение одновременно когацел и кардиомагнила

Противопоказаниями к назначению препарата Кагоцел являются беременность и период лактации, детский возраст до 3-х лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Рекомендуем проконсультироваться с лечащим врачом о необходимости совместного назначения этих двух препаратов.

 

 

Николай

 

Можно ли пропив курс лечения 4 дня, повторить курс повторно через 10 дней?

Если Вам после осмотра врач назначит повторный прием препарата Кагоцела в лечебных дозах, то рекомендуем следовать его назначениям.

 

 

Анастасия

 

Какая дозировка препарата рекомендована для подростка 13 лет?

Подростку до 18 лет препарат назначается для лечения гриппа и ОРВИ по схеме: в первые 2 дня по 1 таблетке 3 раза в день, на 3 и 4 дни по 1 таблетке 2 раза в день. На курс лечения 4 дня — 10 таблеток. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат назначается по 1 таблетке 1 раз в день два дня подряд, затем перерыв 5 дней.

 

 

Анна

 

Здравствуйте, ребёнок 6 лет, принимал кагоцел 4 дня(курс против орви) шесть дней назад, снова заболел, можно ли повторно давать через такой короткий срок

Рекомендуем показать ребенка врачу и следовать его назначениям.

 

 

Елена

 

Из инструкции непонятно сколько кагоцела давать ребенку 16 лет. Вес 55кг. Поясните, пожалуйста.

Ребенку в возрасте 16 лет препарат назначается для лечения гриппа и ОРВИ в первые 2 дня по 1 таблетке 3 раза в день, на 3 и 4 дни по 1 таблетке 2 раза в день. На курс лечения 4 дня — 10 таблеток. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат назначается по 1 таблетке 1 раз в день два дня подряд, затем перерыв 5 дней. Взрослая схема назначается лицам в возрасте 18 лет и старше.

 

 

Елена

 

Какой перерыв нужно делать между профилактическими курсами приема препарата кагоцел. ?

Рекомендуем принимать препарат с целью профилактики ОРВИ и гриппа в течение месяца, затем сделать перерыв 1 месяц.

 

 

Анна

 

Здравствуйте, ребенку 3 года, начала давать Кагоцел вечером (17-00), к 18.30 у ребенка на щеках появились красные пятна, типа диатез. Как быть теперь? Давать ли препарат утром или отменять совсем? Фенистил тоже даю на всякий случай

Рекомендуем отменить Кагоцел, вызвать врача и следовать его назначениям. Сообщите, пожалуйста, о данном случае в службу фармаконадзора: по электронной почте: [email protected], по телефону: +7 (495) 385-80-08, моб. телефон: + 7 916 053 01 33.

 

 

Анастасия

 

Здравствуйте, врач выписала кагоцел. Ребёнку 3 года только через 1,5 месяца. Можно ли принимать?

Кагоцел показан для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей с 3-х летнего возраста. Рекомендуем проконсультироваться с лечащим врачом повторно.

 

Страницы: 1 2 3 4 5 … 43 След.

140 отзывов, инструкция по применению

Противовирусный препарат, индуктор синтеза интерферона. Активное вещество представляет собой натриевую соль сополимера (1→4)-6-0-карбоксиметил-β-D-глюкозы,(1→4)-β-D-глюкозы и (21→24)-2,3,14,15,21,24,29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7,10-диметил-4, 13-ди(2-пропил)-19,22,26,30,31-пентаоксагептацикло [23.3.2.216.20.05.28.08.27.09.18.012.17] дотриаконта-1,3,5(28),6,8(27), 9(18),10, 12(17), 13,15-декаена.

Вызывает образование в организме так называемого позднего интерферона, являющегося смесью альфа- и бета-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел® вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата Кагоцел® титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата Кагоцел® характеризуется продолжительной (до 4-5 сут) циркуляцией интерферона в кровотоке. Динамика накопления интерферона в кишечнике при приеме препарата внутрь не совпадает с динамикой титров циркулирующего интерферона. В сыворотке крови содержание интерферона достигает высоких значений лишь через 48 ч после приема препарата Кагоцел®, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 ч.

Кагоцел® при назначении в терапевтических дозах нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Наибольшая эффективность при лечении препаратом Кагоцел® достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в т.ч. и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При приеме внутрь в общий кровоток поступает около 20% введенной дозы препарата. Через 24 ч после приема внутрь препарат накапливается в основном в печени, в меньшей степени — в легких, тимусе, селезенке, почках, лимфатических узлах. Низкая концентрация отмечается в жировой ткани, сердце, мышцах, семенниках, мозге, плазме крови. Низкое содержание в головном мозге объясняется высокой молекулярной массой препарата, затрудняющей его проникновение через ГЭБ. В плазме крови препарат находится преимущественно в связанном виде: с липидами — 47%, с белками — 37%. Несвязанная часть препарата составляет около 16%.

При ежедневном многократном приеме препарата Vd колеблется в широких пределах во всех исследованных органах. Особенно выражено накопление препарата в селезенке и лимфатических узлах.

Выведение

Выводится, в основном, через кишечник: через 7 сут после приема из организма выводится 88% введенной дозы, в том числе 90% — с калом и 10% — с мочой. В выдыхаемом воздухе препарат не обнаружен.

Почему не нужно лечить простуду

Иммуностимуляторы как российский социокультурный феномен

Это такой обычный разговор. Чувствуешь, что заболеваешь, да, давай, скорее, выпей эту штуку. Мне помогает. И сестре моей, и жене, и всей семье помогло, дуй в аптеку немедленно, пока не слег. И не забудь еще шипучий витамин С, тысяча миллиграмм.

Чего скрывать, слаб человек, я и сам при первых симптомах простуды тайком выпиваю таблетку, которая стоит абсурдно дорого и за пределами моей родины никому не известна. Бог с ними, с деньгами, мы за ценой не постоим, когда речь идет о здоровье. Но вот то, что производится этот препарат единственным заводом в российской глубинке и аналогов не имеет ни в одной западной стране с развитой медициной, – это как-то странно. Лекарства с доказанной эффективностью обычно известны всему миру. Они защищены патентами, а когда патенты заканчиваются, на рынке появляются десятки дженериков – дешевых аналогов.

А иммуномодуляторы, противовирусные и гомеопатические лекарства, которыми плотно заставлены полки “От гриппа и простуды” в российских аптеках, аналогов в мире почти не имеют. Хуже того, выражения вроде “уникальные разработки отечественных ученых” используются как реклама, хотя здравомыслящего человека должны заставить задуматься.

У уникальности препаратов против гриппа есть причины культурные и финансовые, тесно переплетающиеся между собой. В России велика сила авторитета, а бизнес принято делать быстрый и сверхприбыльный. Эти два обстоятельства многое определяют в подходах к лечению простуды.

Академик РАМН, главный терапевт России Александр Чучалин хвалит, например, противовирусный препарат ингавирин. Академик Чучалин, между тем, участвовал в разработке патента витаглутама – действующего вещества ингавирина (тот же витаглутам лежит в основе и другого препарата, дикарбамина, применяемого в российской онкологии для стимуляции кроветворения).

Арбидол компании “Фармстандарт” также за пределами России известен разве что в сопредельных государствах. Зарубежное исследование эффективности арбидола проводилось в Китае, и его не раз критиковали специалисты. Младший брат арбидола – амиксин имеет более сложную биографию. Лежащую в его основе молекулу тилорон запатентовали в Америке еще в 1968 году, но все попытки сделать из нее лекарства там провалились еще в 1970-х. Зато наши фармацевты пошли дальше американских коллег и сделали на основе тилорона амиксин, которым лечатся в России, Грузии и на Украине.

Иммуномодулятор кагоцел, в отличие от амиксина, аналогов в мире не имеет. Он сделан на основе полимеров хлопка и, согласно странице в «Википедии», прошел слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности на 1100 пациентах. Однако, если пройти по ссылке, можно увидеть не научную статью, а лишь материалы коллоквиума в журнале «Лечащий врач».

Вчера я слышал на средних волнах рекламу полиоксидония. Сердце дрогнуло, как у старой гончей: восемь лет назад мне довелось делать небольшое журналистское расследование про этот иммуномодулятор, созданный в Институте иммунологии. Там, конечно, труба пониже и дым пожиже, чем у “Фармстандарта”. Полиоксидоний был разработан, проверен на эффективность, выпущен на рынок и активно рекламировался на разных конференциях одними и теми же людьми. Оппозиционно настроенный сотрудник института, исследовавший эффективность полиоксидония, честно рассказал мне, что никакого эффекта, кроме легкого токсического, у препарата они не нашли. Вышел ужасный скандал, меня вызывали в дирекцию института и очень громко кричали, грозясь подать в суд за клевету. Однако не подали. Придраться в тексте было не к чему: методами современной доказательной медицины эффективность полиоксидония на тот момент никто не проверял.

Словом, у всех подобных препаратов много общего: авторитетный покровитель (академик или чиновник Минздрава), широкая рекламная кампания, ареал распространения в пределах России и бывшего Советского Союза, отсутствие доказательной базы на уровне мировых стандартов.

“Доказательную медицину не древние греки придумали, это явление новое во всем мире, – говорит профессор Василий Власов, президент Общества специалистов доказательной медицины. – Идея, что эффективность и безопасность лечения должны быть убедительно доказаны, даже в США стала распространяться только в 1990-е годы. Правда, сейчас на Западе ни один препарат не выходит на рынок, если он не прошел рендомизированных контролируемых испытаний, есть четкие требования к количеству пациентов, на которых проводят клинические испытания и так далее. Российский закон говорит только, что лекарства разрешаются к использованию на основании экспертного анализа научных данных. Качество этих научных данных никак не прописано”.

Принципы доказательности предполагают, например, что эффективность препарата доказывается не сама по себе, а в сравнении с уже существующим методом или с плацебо, то есть пустышкой. Для сравнения нужны как минимум две группы людей, пациенты в группы набираются случайным (рендомным) способом, а само исследование проводится двойным слепым методом, когда все данные зашифрованы, и ни пациент, ни даже врач не знают, что кому достается. И крайне важен размер групп: чем слабее терапевтический эффект, тем больше должна быть выборка для его доказательства. Обычно речь идет о десятках и даже сотнях тысяч пациентов. Так вот, ни один иммуномодулятор, которыми у нас советуют врачевать простуду, так даже не изучался.

“Американцам и англичанам проще, – говорит профессор Власов. – У них простуда называется просто cold или common cold. Они вообще не делают вид, что знают, что это за болезнь и как ее лечить, поэтому работают только с симптомами. А у нас есть острые респираторные вирусные инфекции, грипп, вирусные инфекции верхних дыхательных путей и прочая. И сложные способы все это лечить”.

Неприятный факт, с которым придется смириться, состоит в том, что простуда не лечится. Нет ни одной таблетки, которая способна была бы предотвратить болезнь на ранней стадии или ускорить выздоровление. Максимум, на что мы можем рассчитывать, – это облегчение симптомов. Парацетамол достоверно снижает температуру (вне зависимости от его цены, красоты упаковки и ароматизаторов), обезболивающее ослабляет головную боль и ломоту в теле, снотворное помогает заснуть. Все. Кроме симптоматического лечения и карантина современная наука не может предложить ничего для борьбы с тем, что у нас расплывчато называют гриппом или ОРВИ. К слову, неприятное осложнение этой болезни, гайморит, также не лечится. В середине прошлого века считалось, что нужно делать чудовищные проколы и откачивать гной, потом – что лечить гайморит следует антибиотиками. Сегодня доказано: оба подхода, как правило, не лучше, чем элементарное симптоматическое лечение, сосудосуживающие капли или мази от насморка, покой и обезболивающее по мере необходимости. Да, и последнее: витамин С совершенно бесполезен при простуде. То есть абсолютно. Это мы тоже знаем теперь наверняка благодаря доказательной медицине.

нужно ли пить лекарства, которые назначают врачи от ковида, и помогают ли антибиотики

Три дня назад потеряла обоняние и позвонила в скорую, но врачи не приехали, так как температуры не было. Я купила в аптеке «Кагоцел» и сама сходила в частную клинику на КТ, которая выявила 10% поражения легких.

Там же мне дали направление на ПЦР — результат еще не пришел — и сказали, что я могу лечиться дома. Врач отменила «Кагоцел», а взамен назначила азитромицин, «Нобазит» и витамин С, велела пить бульон и регулярно измерять температуру. Если не станет хуже через неделю, посоветовали продолжить пить витамин С, принимать мелатонин, витамины D3 и В6, а еще «Максилак».

Все это правда поможет вылечить коронавирусную инфекцию?

Дарья

Эффективность большинства назначенных вам средств при COVID-19 никто не проверял. Тем не менее некоторые перечисленные советы все-таки соответствуют международным и российским клиническим рекомендациям.

Даниил Давыдов

медицинский журналист

Профиль автора

Что такое клинические рекомендации

А поскольку ученые все время получают дополнительную информацию, рекомендации по лечению коронавирусной болезни постоянно обновляются. В своем ответе я буду опираться на версии, актуальные на 27 октября 2020 года.

Российские клинические рекомендации разрабатывают и обновляют эксперты из Минздрава. Последняя актуальная версия — № 9 от 26 октября 2020 года.

Временные методические рекомендации МинздраваPDF, 11 МБ

Еще существуют рекомендации, разработанные международным медицинским сообществом. Самыми авторитетными считаются инструкции Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ, и Национального института здоровья США — NIH.

Клиническое ведение COVID-19 — рекомендации ВОЗPDF, 2,2 МБ

Коронавирусная болезнь, рекомендации по лечению — инструкции NIHPDF, 3 МБ

На основе этих двух документов составлены национальные рекомендации Канады, Европы, Австралии, Японии и Индии. А также написан раздел международного учебника для врачей Uptodate, посвященный коронавирусной болезни.

Клинические рекомендации из разных стран могут ощутимо отличаться друг от друга. Например, в обновленных недавно рекомендациях Минздрава до сих пор есть противомалярийное лекарство гидроксихлорохин, тогда как остальные страны отказались от его применения. Есть и другие важные отличия — о них расскажу ниже.

Теперь разберу все, что назначила вам врач, чтобы понять, насколько это соответствует официальным рекомендациям по лечению коронавирусной болезни.

Осторожно: перед вами статья из интернета

Наши материалы написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Отправили болеть домой

Согласно и российским, и международным клиническим рекомендациям решение о госпитализации и набор рекомендуемых лекарств зависят от состояния пациента. Критерии тяжести COVID-19 во всех рекомендациях похожи. В нашей стране коронавирусную болезнь делят на легкую, среднетяжелую, тяжелую и крайне тяжелую.

У вас не было температуры, вы нормально себя чувствовали, а поражение легких оказалось в пределах 10%. Это позволяет счесть ваше состояние среднетяжелым и отправить болеть домой. Тут врач поступила по инструкции.

Оценка результатов КТ — методичка для врачей от «Радиологии Москвы»PDF, 3,4 МБ

Отменили «Кагоцел»

Во всех клинических рекомендациях написано, какими препаратами полагается лечить людей с коронавирусом в среднетяжелом состоянии, которые болеют дома. «Кагоцел» в этом списке отсутствует, так что отменить его было грамотным решением со стороны врача.

В рекомендациях NIH специально оговаривается, что пациентам, которые лечатся дома, не рекомендуется принимать противовирусные средства и иммуномодуляторы. К этим группам относятся такие популярные в России противопростудные средства, как:

  • «Ингавирин»;
  • «Циклоферон»;
  • «Тилорон»;
  • «Трекрезан»;
  • «Полиоксидоний»;
  • «Галавит» и другие.

Авторы российских рекомендаций считают, что легкая и среднетяжелая форма COVID-19 напоминает сезонную простуду. Для ее лечения Минздрав советует закапывать в нос иммуномодулирующий препарат интерферон альфа и принимать противовирусные средства, индуцирующие образование интерферонов, например умифеновир, и противовирусный препарат фавипиравир.

При этом в международные рекомендации по лечению простуды эти препараты не входят, потому что доказательств их эффективности недостаточно.

Как лечиться экономно

Или не платить за лечение вообще. Расскажем в нашей рассылке вместе с другими материалами о деньгах

Велели регулярно измерять температуру и пить бульон

Совет следить за самочувствием есть во всех клинических рекомендациях. Если температура поднимется выше 38 °С и станет трудно дышать, значит, состояние ухудшилось. Нужно позвонить врачу, чтобы он проконсультировал, как действовать дальше.

Что касается совета пить побольше жидкости, то это стандартная рекомендация при простуде. Доказательств того, что обильное питье, включая бульон, помогает скорее выздороветь или улучшает самочувствие, не существует. Но и вреда такая диета не причинит. Главное — не заставлять себя пить через силу: избыток жидкости тоже может навредить. При простуде вполне достаточно пары-тройки чашек теплого чая или бульона в день.

УЧЕБНИК

Расскажем, как лечиться грамотно

Курс о том, как выбирать медицинские услуги, лекарства и страховку, чтобы не терять деньги

Начать учиться

Назначили кучу лекарств и витаминов

Препараты, которые вам посоветовали в частной клинике, только отчасти соответствуют временным российским рекомендациям по лечению коронавирусной болезни и совсем не упоминаются в международных.

Азитромицин — единственный препарат из вашего списка, который есть в российских клинических рекомендациях. Согласно им врачи могут назначить пациентам со среднетяжелой коронавирусной болезнью этот антибиотик, если подозревают, что к вирусу присоединилась бактериальная инфекция. Подозрение должно быть обоснованным, одного осмотра недостаточно: чтобы уверенно назначать антибиотики, нужно получить результаты прокальцитонинового теста и общего анализа крови. А у пациента должна быть гнойная мокрота — это когда при кашле отхаркивается зеленоватая слизь.

Витамин С уменьшает воспаление и защищает клеточные мембраны от повреждений. Поскольку при тяжелой коронавирусной болезни часто возникает тяжелое воспаление легочной ткани, есть шанс, что витамин С в больших дозах может пригодиться для лечения осложнений.

Тем не менее завершенных клинических испытаний на этот счет пока нет, а те, что есть, неубедительны. Людям с коронавирусной болезнью легкой и средней тяжести витамин С точно не поможет, потому что у них нет серьезного воспаления. При обычной простуде витамин С бесполезен. В клинических рекомендациях по лечению COVID-19 он тоже отсутствует.

Почему витамины С и D не помогают при коронавирусной болезни — инструкции NIHPDF, 3 МБ

Витамин D3 способен усиливать активность иммунных клеток, поэтому есть шанс, что это укрепит сопротивляемость организма при COVID-19. Но поможет витамин D3 или нет, пока точно неизвестно, поскольку клинические испытания не завершены. В российских и международных клинических рекомендациях по лечению COVID-19 витамина D3 нет.

Витамин В6. Витамины группы В тоже нужны для нормальной работы иммунитета, поэтому некоторые врачи надеются, что такие добавки пригодятся в качестве дополнения к лечению. Исследования пока не завершены.

Но предпосылок к тому, что витамин В6 окажется эффективным средством от коронавируса, маловато. Пока о витаминах известно лишь то, что они лечат только те болезни, которые связаны с их дефицитом, а от всех остальных заболеваний не помогают. В клинических рекомендациях по коронавирусной болезни витамин В6 отсутствует.

«Нобазит» — российский противовирусный препарат на основе энисамия йодида, производного изоникотиновой кислоты. По заявлению производителя, модифицированная изоникотиновая кислота препятствует проникновению вирусов гриппа и ОРВИ сквозь клеточные мембраны.

Препарат изучен очень плохо: ему посвящены всего два исследования 2018 года. В обоих изучали активность энисамия йодида против вирусов гриппа, причем в первом случае — на человеческих клетках в пробирке, а во втором — на хорьках.

Потенциальные лекарства от COVID-19 — список ВОЗ от 21.03.2020PDF, 921 КБ

Единственная статья об эффективности «Нобазита» против SARS-CoV-2 с 11 мая 2020 года существует только в виде препринта, то есть статья не прошла рецензирование и так и не была опубликована ни в одном научном журнале. Можно считать, что доказательств эффективности «Нобазита» при коронавирусной болезни на сегодняшний день нет.

Препринт статьи об эффективности «Нобазита» при коронавирусной болезни

В российских и международных клинических рекомендациях «Нобазит» отсутствует.

Мелатонин — это гормон, который готовит тело ко сну, а еще способен защищать организм от воспаления, а клеточные мембраны — от окисления. Именно поэтому китайские исследователи предположили, что от мелатонина может быть польза при коронавирусной болезни. Однако на сегодняшний день это не доказано.

«Максилак». В инструкции написано, что этот БАД содержит пробиотики: бифидо- и лактобактерии. Скорее всего, его назначили, чтобы облегчить диарею, которая иногда возникает у пациентов после антибиотиков. Но доказательства пользы при таких симптомах есть только у пробиотиков, в состав которых входят бактерии Saccharomyces boulardii. В составе «Максилака» их нет. Другие пробиотики без этой бактерии свою эффективность в лечении диареи тоже не доказали.

Клиническая эффективность пробиотиков — JPGN

Как быть

Следите за самочувствием и больше отдыхайте. Этот совет есть во всех клинических рекомендациях.

Принимайте лекарства, которые облегчают лихорадку и боль. При обычной простуде для облегчения симптомов принимают нестероидные противовоспалительные препараты — ибупрофен и парацетамол. По данным ВОЗ, при COVID-19 эти лекарства тоже помогают, а вреда не причиняют.

Проконсультируйтесь с другим врачом. В вашем назначении много сомнительных лекарств. А еще непонятно, нужны ли вам антибиотики на самом деле или можно обойтись без них. Имеет смысл обсудить ситуацию еще с одним доктором.

Если у вас есть вопрос о личных финансах, правах и законах, здоровье или образовании, пишите. На самые интересные вопросы ответят эксперты журнала.

Почему вам не нужны противовирусные препараты для борьбы с простудой и гриппом

Почему стоит игнорировать противовирусные препараты

На рынке присутствует целый ряд фармакологических препаратов и гомеопатических средств, позиционируемых как «лекарства для профилактики и лечения простудных заболеваний и гриппа». В этих средствах содержатся самые разные действующие вещества: кагоцел, умифеновир, интерфероны, бромид азоксимера… Запоминать эти и другие сложные названия не надо. Важно обратить внимание только на то, что все эти средства продвигаются как «противовирусные» или «иммуномодулирующие».

Реклама обещает, что люди, которые будут принимать их, будут быстрее выздоравливать и реже болеть простудой, однако на самом деле нет никаких оснований доверять этому.

Первая причина, по которой стоит игнорировать эти препараты, — отсутствие удовлетворительных доказательств эффективности.

Поиск по запросу kagocel в одной из крупнейших научных баз данных мира PubMed.gov выдаёт 17 статей, где упоминается кагоцел. Среди них есть отчёты о лабораторных испытаниях и исследованиях на животных, но нет отчётов о проведённых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), которые бы доказывали, что это средство действительно помогает людям выздоравливать быстрее или болеть реже.

С другими препаратами «для профилактики и лечения простуды и гриппа» ситуация обстоит похожим образом.

Почему эффективность противовирусных препаратов не доказана

Если бы какое-то лекарство действительно обладало способностью ускорять выздоровление при простудных инфекциях или предотвращать их появление, тогда, учитывая чрезвычайную распространённость этих заболеваний и их доброкачественный характер, провести качественное исследование и доказать эффект не составило бы большого труда.

В таком контексте отсутствие доказательств эффективности — сильный аргумент в пользу того, что средство не работает или обладает несущественно малой пользой.

В чём проблема исследований, посвящённых противовирусным средствам

В качестве доказательства мнимой эффективности этих средств нередко приводятся результаты клинических исследований, опубликованных в русскоязычных медицинских журналах.

Василий Власов

врач, доктор медицинских наук, профессор Высшей школы экономики, президент Общества специалистов доказательной медицины.

Надёжных оснований считать кагоцел действенным средством профилактики или лечения простуды нет. Соответственно, здравомыслящий человек не должен его употреблять.

Первое, на что нужно обратить внимание, — многие из таких ссылок никуда не ведут, то есть упомянутые исследования нигде не удаётся найти.

В своей статье Василий Власов критикует два доступных исследования, якобы доказывающих эффективность кагоцела. В действительности эти исследования содержат множество свидетельств плохой практики, они спонсированы производителями и даже сопровождаются рекламными материалами.

Безопасны ли противовирусные препараты

Отсутствие крупных РКИ означает не только недоказанную эффективность, но и неизученную безопасность препаратов для «лечения и профилактики гриппа и простуды». Это вторая причина, по которой их не следует использовать.

В случае гомеопатических средств вероятность побочных эффектов, конечно, очень мала: только потому, что, исходя из технологии их изготовления (множество разбавлений), они не содержат активных веществ.

В случае многих других «иммуномодулирующих и противовирусных» препаратов неизученный профиль безопасности вызывает серьёзные сомнения, так как они изначально разрабатываются как средства, которые будут продаваться без рецепта врача и использоваться множеством людей.

В состав кагоцела входит госсипол — вещество с установленной способностью подавления фертильности у мужчин. До сих пор его токсикологические испытания были проведены только на крысах. Данных о безопасности препарата для людей нет, однако, несмотря на это, средство применяется у детей. По мировым стандартам это недопустимая, аморальная практика. Если профиль безопасности средства не установлен, оно должно быть сначала изучено на взрослых и только после этого может использоваться в лечении детей.

Почему эти препараты по-прежнему остаются на рынке

Есть несколько возможных причин.

Пациенты, принимающие подобные средства, выздоравливают. Не потому, что лекарство помогает им, а потому что болезнь проходит сама по себе. Однако им может быть неприятно признать, что они потратили деньги зря, и потому они часто становятся активными сторонниками использования этих препаратов, рекомендуя их своим друзьям и близким.

Многие пациенты и врачи верят массивной рекламе и в то, что заявления об эффективности и безопасности были проверены кем-то другим.

Дезориентацию публики и врачей усиливает и то, что использование этих средств не только не встречает сопротивления, но и нередко поддерживается государственными органами здравоохранения и академическими кругами .

Что делать, если врач выписал противовирусные средства

Мы не можем надеяться на то, что в обозримом будущем недобросовестные рекламные кампании, некомпетентность и искажение рекомендаций, вызванное финансовыми интересами, исчезнут. В связи с этим потребителям нужно стать более информированными и игнорировать эти средства.

Чем лечиться во время простуды и гриппа

В настоящее время доступно небольшое количество противовирусных препаратов с весьма скромной эффективностью и только для лечения гриппа. К этой группе относится, в частности, осельтамивир . При раннем начале лечения этот препарат может незначительно сократить продолжительность заболевания (в среднем на один день). Учитывая доброкачественный характер этой инфекции, для большинства людей использование осельтамивира нецелесообразно.

Против сотен других разновидностей вирусных инфекций, вызывающих симптомы простуды, лечения не существует. Эффективных возможностей предотвратить развитие осложнений этих инфекций также не существует.

Правила лечения при простуде можно описать следующим образом:

  1. При необходимости для облегчения симптомов простуды и гриппа (в ожидании естественного выздоровления) можно использовать простые и дешёвые симптоматические средства.
  2. Пациентам нужно знать, какие симптомы могут указывать на развитие осложнений инфекции и когда следует обязательно обратиться к врачу.

Противовирусный препарат «Кагоцел» содержит госсипол, провоцирующий бесплодие у мужчин. Росгвардия закупает это лекарство коробками

Несмотря на непрекращающуюся критику, создатель «Кагоцела» Феликс Ершов продолжает называть свою разработку одной из самых совершенных. 

«Кагоцел» — высокомолекулярный природный полимер, получаемый путем химического синтеза из растительного сырья. Я сам постоянно принимаю «Кагоцел» — в профилактических целях, и всем рекомендую этот замечательный препарат для защиты как в начале гриппозного сезона, так и на его пике, когда уже вокруг все болеют», — рассказывал Ершов «Московскому комсомольцу» накануне нового сезона продаж препарата — в сентябре 2019 года.

Однако практически все российские исследования «Кагоцела», в том числе посвященные госсиполу и фертильности, проводились не независимыми учеными, а коллегами Ерошова из «Ниармедик». Так, в одном из них утверждается, что госсипол действительно содержится в составе «Кагоцела» (при этом в «Ниармедик» старательно избегают употребления самого слова «госсипол», заменяя его химической формулой), но создателям препарата якобы удалось купировать его вредные свойства.

Дело в том, что госсипол вреден для человека, если попадает в организм в свободном состоянии. Но целлюлоза, добавляемая в процессе производства в «Кагоцел», связывает вещество. Правда, есть один нюанс. Исследования специалисты «Ниармедик» проводили только в лабораторных условиях, имитируя состав желудочного сока (в нем госсипол не высвобождался).

Однако дополнительных исследований на биологических моделях in vivo и in vitro, гарантирующих безопасность «Кагоцела» в соответствии с действующими требованиями Минздрава РФ, не проводилось. 

У западных ученых пока нет четкого представления о том, как применять госсипол без вреда для человека. В одной из публикаций, размещенных на сайте национальной медицинской библиотеки США, говорится, что в случае с коровами связанный госсипол все-таки может высвобождаться в процессе пищеварения.

Противовирусные препараты при коронавирусе: факты и ответственное фармконсультирование

Коронавирус продолжает задавать тон продажам в аптеках. Повышенным спросом пользуются безрецептурные препараты, стимулирующие иммунитет. Это всем известные Арбидол, Ингавирин, Циклоферон, Кагоцел, Эргоферон, Трекрезан, Амиксин с собратьями, Триазавирин и другие. Эти ЛС приносят большую долю дохода, продаются легко, поскольку практически не требуют рекомендации: о них знают благодаря рекламным кампаниям. А еще очень удобно, что эти препараты, согласно инструкциям, помогают бороться против всего спектра вирусов гриппа и ОРВИ. Суть действия такова: надо активировать иммунитет, и организм справится с вирусами, в том числе и с вирусом SARS-CoV-2. Логично. Но так ли это на самом деле?

На сегодняшний день эта группа препаратов остается спорной. По словам Александра Хаджидиса, главного клинического фармаколога Петербурга, у нас нет иммуномодулирующих препаратов для лечения ОРВИ с доказанной эффективностью, как и во всем мире. Однако это, не означает, что препараты не могут работать в принципе. Это значит, что для доказательства их действия необходимы отвечающие определенным требованиям строгие контролируемые клинические исследования на большом количестве людей.

Кроме того, петербургские ученые-медики предполагают, что применение «иммуномодуляторов» при тяжелых вирусных инфекциях, в том числе и при коронавирусной инфекции, могут быть небезопасны.  Коронавирусная инфекция может вызывать потенциально летальную неконтролируемую активацию иммунной системы – цитокиновый шторм, при котором активно высвобождаются интерфероны, интерлейкины, факторы некроза опухоли, хемокины и некоторые другие медиаторы воспаления. Поэтому теоретически дополнительная стимуляция иммунитета при коронавирусной инфекции может быть опасна.

Как говорится, в медицинской науке не должно быть мнений, а должны быть факты. Поэтому мы собрали фактическую информацию по тройке активно продаваемых лекарств из этой группы.

Умифеновир

Согласно инструкции к действующему веществу препарат способен подавлять коронавирус (SARS-CoV), ассоциированный с тяжелым острым респираторным синдромом (ТОРС) in vitro. Вирус SARS-CoV, вызывающий ТОРС, хоть и происходит из одного семейства с вирусом SARS-CoV-2, но является самостоятельным представителем.  

Недавнее ретроспективное исследование, проведенное в китайской больнице Цзиньитан, не показало связи применения умифеновира с улучшением результатов лечения COVID-19.

Еще в одном рандомизированном исследовании, опять же, китайском, получены доказательства незначительного преимущества монотерапии умифеновиром по сравнению с ее отсутствием. Группа пациентов, принимающая умифеновир отмечала нежелательные эффекты, в то время как в контрольной группе их не было.

Индийская компания Glenmark Pharmaceuticals объявила о результатах своего исследования с участием препарата умифеновир: добавление умифеновира к терапии фавипиравиром не показало лучших клинических результатов. В исследование было включено 158 госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести.

В настоящий момент умифеновир единственный из всех представителей группы входит во временные методические рекомендации Минздрава по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции с оговоркой о невозможности сделать однозначный вывод об эффективности или неэффективности умифеновира и других этиотропных средств.

В сухом остатке: имеющихся исследований умифеновира недостаточно для оценки его эффективности в отношении вируса SARS-CoV-2.

Витаглутам

С таким действующим веществом зарегистрирован препарат Ингавирин. Вышедшая во время пандемии реклама акцентировала внимание на эффективности препарата против коронавируса. В самой инструкции препарата видим, что препарат показал эффективность по отношению к коронавирусу в доклинических исследованиях.

На сайте производителя уточнялось, что имеются в виду штаммы NL63 и SARS , а также что в отношении нового штамма коронавируса потребуются дополнительные исследования. Вероятно, что под SARS подразумевался ранее известный коронавирус SARS-CoV. На данный момент эта информация с сайта удалена.

В адрес Минздрава, ФАС РФ и компании-производителя в мае направлен запрос по уточнению доказательной базы и комментариев по вышеизложенному. Ответы пока не опубликованы.

В сухом остатке: клинические исследования данного препарата по его применению для профилактики и лечения COVID-19 пока не заявлялись.

Кагоцел

В отличие от первых двух препаратов слово коронавирус в инструкции к нему не упоминается.

В Международном журнале экспериментального образования опубликована статья, в которой предполагается, что действующее вещество кагоцела может связываться с гликопротеинами наружной мембраны, которые имеются у всех представителей рода коронавирусов, что обуславливает один из механизмов действия. Если это так, то, возможно, препарат имеет потенциал и против пандемического SARS-CoV-2.

Имеются данные эксперимента, проведенного в ФГБУ «48 Центрaльный нaучно-исследовaтельский институт» Министерствa обороны Российской Федерaции по изучению противовирусной активности кагоцела in vitro. При внесении субстанции в культуру клеток показано стопроцентное подавление цитопатической активности вируса SARS-CoV-2, а также подавление репродукции вируса. Результаты опубликованы в научном журнале «Антибиотики и химиотерапия» в 2020 году. Для исследования противовирусной активности препарата в отношении SARS-CoV-2 исследователи обещают дальнейшие клинические исследования на пациентах.

В сухом остатке: необходимой доказательной базы, которая могла бы послужить основанием для использования препарата Кагоцел для профилактики и лечения COVID-19 на сегодняшний день также нет.

Адекватное фармконсультирование

Напомним: пациентам с подтвержденным диагнозом COVID-19 назначать терапию должен врач. В качестве профилактики основными рекомендованными мерами остаются гигиенические: ограничение контактов, ношение масок, социальная дистанция и т.д. Ожидается введение в гражданский оборот двух зарегистрированных вакцин. Методические рекомендации Минздрава допускают применение рекомбинантного интерферона альфа2b интраназально отдельно или в комбинации с умифеновиром для медикаментозной профилактики инфицирования вирусом COVID-19

В сложившейся ситуации, когда покупатели приходят в аптеку за препаратом, который вылечит или поможет избежать заболевания, а мы желаем дать им такой препарат, нужно соблюдать разумную осторожность в рекомендациях, чтобы не нарушить главного принципа лечения «не навреди»! Материалы по другим аспектам фармконсультирования во время пандемии можно почитать здесь.

 

Отвечаем на вопросы в прямых эфирах Вконтакте: https://vk.com/pharmznanie 

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

Telegram: https://tglink.ru/pharmorden
ВКонтакте: https://vk.me/join/AJQ1d_D2XxaDy9IdzL0e6EqH

Заинтересовала статья? Узнать еще больше Вы можете в разделе Коронавирус

Поделиться в соц. сетях

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАГОЦЕЛА В НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ ОСТРЫХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ГРИППА

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются одними из наиболее распространенных заболеваний в мире, на которые приходится 80% экономических затрат на инфекционные заболевания. Известно, что специфическая профилактика (вакцинация) и, в некоторых клинических случаях, противовирусная профилактика прямого действия являются ключевыми стратегиями профилактики гриппа как одного из наиболее опасных вирусов ОРВИ. Однако существует ряд причин, по которым специфическая профилактика гриппа не полностью решает проблему профилактики ОРВИ, вызываемого более чем 200 различными вирусами, например формирование иммунного ответа только на вакцинные штаммы гриппа и отсутствие иммунного ответа на другие респираторные инфекции, индукция в случае краткосрочной защиты, особенно у пожилых людей и др.Профилактика гриппа с помощью противовирусных препаратов ограничивается рисками развития устойчивых штаммов гриппа aa, а также противопоказаниями и ограничениями в использовании. Поэтому для профилактики рекомендуется применение неспецифических препаратов, таких как противовирусные препараты широкого спектра действия типа интерферонов (ИФН) и их индукторы (II), а также санитарно-гигиенические меры. С целью профилактики актуально применение индукторов эндогенных интерферонов у непривитых лиц в предэпидемический и эпидемический периоды ОРВИ; в группе повышенного риска (студенты, медики, транспортники, пожилые люди, пациенты с коморбидной патологией, люди в структурированных организациях, например, военнослужащие), у людей с ослабленным иммунитетом.Одним из наиболее изученных индукторов интерферона, широко используемых в клинической практике с 2003 г. для профилактики и лечения гриппа и заболеваний, вызываемых герпесвирусами, является противовирусный препарат Кагоцел®. В статье представлены данные о профилактической эффективности препарата Кагоцел® в режиме реального времени при терапии острых респираторных вирусных инфекций и гриппа, вызванных различными штаммами вирусов, в том числе пандемическими.

(PDF) Доклинические и клинические доказательства безопасности противовирусных препаратов с иммуномодулирующей активностью

276

8.Хэмминг, О. Дж., Терчиньска-Дила, Э., Вейрес, Г., Ди-

Джкман, Р., Йоргенсен, С. Э., Ахтар, Х. Хартманн, Р.

(2013). Интерферон лямбда 4 передает сигналы через рецептор IFNλ re-

, чтобы регулировать противовирусную активность против коронавирусов HCV и

. Журнал EMBO, 32 (23), 3055–3065.

doi: 10.1038 / emboj.2013.232

9. Ершов Ф.И. Наровлянский А.Н. (2015) Использование индукторов интерферона

при вирусных инфекциях. Вопросы вирусологии; 60 (2):

54-10.PMID: 26182650;

10. Галегов Г.А. и др. (2002) Влияние Кагоцела на репродукцию вируса her-

pes. «Вопросы вирусологии» 47 (4) 42-44.

11. Сологуб Т.В., Цветков В.В. (2017). Кагоцел в

терапии гриппа и ОРВИ —

: Анализ и систематизация данных повторных

результатов доклинических и клинических исследований. Терапевтический

Архив, 89 (8), 113.

12.Мят, Т. С., и Тецука, М. (2016). Госсипол ингибирует

LH-индуцированный стероидогенез в тека-клетках крупного рогатого скота. Ani-

mal Science Journal, 88 (1), 63–71.

13. Варнсманн, В., Мейер, Н., Хаманн, А., Кегель, Д., &

Осевач, Х. Д. (2017). Новая роль переходной поры митохондриальной проницаемости в (-) — госсипол-в-

вызывает митохондриальную дисфункцию. Механизмы возраста-

становления и развития. DOI: 10.1016 / j.mad.2017.06.004

14. Кешмири-Негаб, Х., и Голиаи, Б. (2013). Лечебный

потенциал госсипола: Обзор. Фармацевтическая биология —

огы, 52 (1), 124–128. DOI: 10.3109 / 13880209.2013.832776

15. Ян, З.-Дж., Йе, В.-С., Цуй, Г.-Х., Го, Ю., и Сюэ, С.-П.

(2004). Комбинированный прием низких доз госсипола

уксусной кислоты с дезогестрелом / мини-дозой этинилэстра-

диол / ундеканоат тестостерона в качестве орального контрацептива

для мужчин.Контрацепция, 70 (3), 203–211.

16. Schwartze, E. W. (1926). Госсипол и хлопковый шрот

отравление. Журнал масложировой промышленности, 3 (5), 173–178.

17. Лу, Ю., Ли, Дж., Донг, К.-Э., Хуанг, Дж., Чжоу, Х.-Б., &

Ван, В. (2017). Последние достижения в области производных госсипола

и аналогов: взгляд на химию и биологию. Будущее

Медицинская химия, 9 (11), 1243–1275.

18. Сюй, Л., Ян, Д., Ван, С., Тан, В., Лю, М., Чен, Дж.,

Липпман, М. Э. (2004). 643 Радиосенсибилизация рака предстательной железы человека

природным ингибитором полифенолов

Bcl-2 / XL, (-) — госсиполом, приводит к регрессии опухоли.

European Journal of Cancer Supplements, 2 (8), 194.

doi: 10.1016 / s1359-6349 (04) 80651-7

19. Боровская Т.Г. (2017). Безопасность российского противовирусного

препарата Кагоцел. Терапевтический Архив, 89 (11), 93.

20. Ye W et al.(2010). Индукция апоптоза с помощью (-) — gos-

хлопкового масла, обогащенного сиролом, при раке груди человека

клеток. Международный журнал молекулярной медицины,

26 (1), 113-119.

21. Ян, Дж., Ли, Л.-Л., Ли, Дж .-Р., Ян, Дж .-Х., Чжан, Ф., Чен,

Г., Ву, С.- W. (2018). Синтез и биологическая оценка

водорастворимых производных хирального госсипола как

ингибиторов слияния ВИЧ, направленных на gp41. Bioorganic & Me-

dicinal Chemistry Letters, 28 (1), 49–52.DOI: 10.1016 / j.

bmcl.2017.08.049

22. Тилябаев К.З., Камаев Ф.Г., Выпова Н.Л., Юлда-

шев А.М., Ибрагимов Б.Т., Талипов С.А. (2010).

Синтез, структура и острая токсичность госсипола

Несимметричные производные альдегидов. Российский журнал биоорганической химии

, 36 (3), 390–395.

23. Аояма К. (2008). Определение госсипола в кормах

с помощью ВЭЖХ. Журнал Общества пищевой гигиены

Японии (Shokuhin Eiseigaku Zasshi), 49 (4), 303–307.

24. Хабас К., Бринкуорт М. Х. и Андерсон Д. (2017).

In vitro реагирует на известные in vivogenotoxic агенты в

половых клетках мыши. Окружающая среда и молекулярный тагенез Mu-

, 58 (2), 99–107.

25. Госсипол как нежелательное вещество в кормах для животных — Научное заключение

экспертного заключения Группы по загрязняющим веществам в пищевой цепи

. EFSA Journal, 7 (1), 908.

26. Чжан В., Хуанг К., Се В. и Шэнь Л. (2014).De-

обрыв госсипола в пищевом растительном масле с высокой производительностью

жидкостная хроматография-тандемный масс-спектрометрия

трометрия. Китайский журнал хроматографии, 32 (6), 582.

27. Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.

В., Машанова В.А., Щемерова Ю.А. (2017). Ex-

Периментальная оценка влияния кагоцела на продуктивную функцию Re-

у самцов крыс полового созревания. Бюллетень

Экспериментальная биология и медицина, 163 (2), 214–217.

28. Винокуров, А.А. Ходжкина Лимфома и мужское оплодотворение —

расстройства. Клин. Онкогематол. 2013; 6 (3): 258-273.

29. Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосурева А.М.,

Немова Е.П., Соломина А.С., Шреде О.В., Гуськова,

Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев РД Методическая

рекомендации по доклиническому изучению репродуктивной

токсичности новых препаратов. Руководство по доклиническим исследованиям

новых фармакологических субстанций.Миронов А.Н., Бу-

натян Н.Д. Москва, 2013. Часть I. С. 80-93.

30. Рыбалкин С.П., Коновалова Е.В., Гуськова Т.А., & Sa-

Винова Т.Б. Экспериментальная оценка влияния

Кагоцела на генеративную функцию у животных. Токсикол.

Вестник. 2013. 2: 33-38.

31. Харламов, Ф. С., Кладова, О. В., Учайкин, В. Ф., Че-

шик, С. Г., Вартанян, Р. В., Яблонская, К. П.

(2015). Метапневмовирусы и бокавирусы респираторных

инфекций в структуре сарсов у детей.Дети

инфекций, 14 (2), 5–11.

32. De Peyster, A., & Wang, Y. Y. (1993) Генетическая токсичность

исследования госсипола. Мутат. Res. 297 (3), 293-312.

Границы | Паттерн экспрессии генов лимфоцитов пейерова пятна, подвергнутых воздействию кагоцела, предполагает, что рецепторы распознавания паттернов опосредуют его действие

Введение

Продукты распада бактерий, грибов и вирусов запускают быструю реакцию иммунных клеток и некоторых других типов клеток в организме как часть врожденного иммунного ответа (Kieser and Kagan, 2017).Среди этих продуктов распада (патоген-ассоциированные молекулярные структуры, PAMP) полисахариды клеточной стенки бактерий и грибов при связывании с toll-подобными рецепторами (Iwasaki and Medzhitov, 2004), рецепторами дектина-1 и, возможно, рецепторами других типов (Brown, 2005) вызывают воспаление, выработку интерферона, способствуют выживанию и пролиферации иммунных клеток (Ивасаки, Меджитов, 2004; Браун, 2005; Кизер и Каган, 2017). Иммуномодулирующей активностью обладают несколько полисахаридов природного происхождения, в том числе лентинан (Borchers et al., 1999) и растительные β-D-глюканы (Estrada et al., 1997; Tada et al., 2009) привлекли наибольшее внимание как возможные терапевтические агенты, в то время как другие, такие как зимозан (CARLO and FIORE, 1958) или каррагинан ( Necas and Bartosikova, 2013) оказались полезными исследовательскими инструментами в качестве индукторов иммунного ответа / воспаления. Следует отметить, что иммуномодулирующие эффекты глюканов были зарегистрированы у различных видов млекопитающих, птиц, рыб и даже беспозвоночных, что указывает на участие эволюционно консервативного пути / механизма (Vos et al., 2007).

Глюканы природного происхождения стимулируют активность макрофагов, адаптивные B- и T-клеточные иммунные ответы и обладают противораковой активностью (Brown and Gordon, 2003). Некоторые глюканы традиционно используются в качестве лекарств от множества заболеваний (Bisen et al., 2010). Кагоцел — синтетический сополимер модифицированной карбоксиметилцеллюлозы и природного полифенола, госсипола, который был разработан в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи и в дальнейшем продан в качестве перорального индуктора интерферона в России и странах СНГ компанией «Ниармедик».Госсипол, не более 3% по весу, ковалентно связан с карбоксиметилцеллюлозным каркасом. Обоснованием включения госсипола в полимер были его иммуномодулирующие свойства (Ершов и др., 1988), в то время как ковалентное связывание иммобилизовало полифенол и, таким образом, уменьшило его токсичность (Eagle and Castillon, 1948) или возможные эффекты мужской фертильности (Lim et al. др., 2019). Действительно, госсипол не высвобождается из кагоцела при хранении или инкубации с желудочным или кишечным соком (Sinitsin et al., 2020). В исследованиях хронической токсичности и репродуктивной токсичности умеренных доз кагоцела побочных эффектов выявлено не было (Боровская, 2017).

Клинические данные подтверждают эффективность кагоцела для лечения гриппа (Фазылов и др., 2016; Сологуб, Цветков, 2017) и для борьбы с другими вирусными инфекциями (Галегов и др., 2002; Логинова и др., 2020) в качестве монотерапии. или часть комбинированного лечения (Попов и др., 2017b). Анализ концентраций интерферона в плазме крови больных гриппом свидетельствует о повышении уровня цитокинов при введении кагоцела (Popov et al., 2017а). Однако молекулярные механизмы действия кагоцела изучены недостаточно. Стремясь выявить возможные механизмы действия кагоцела, мы использовали лимфоциты Пейера мышей в качестве тест-системы, намеренно избегая дальнейшего выделения определенных типов клеток для сохранения клеточных взаимодействий. Для предпочтительной стимуляции Т-лимфоцитов мы использовали конканавалин A в качестве митогена или, чтобы имитировать вирусную инфекцию, комбинацию конканавалина A и лиганда TLR3 poly I: C. Стимулированные лимфоциты инкубировали с различными концентрациями кагоцела или, в качестве положительного контроля, с четко определенными глюканами, лентинаном и овсяным β-D-глюканом, и анализировали продукцию цитокинов и характер экспрессии генов через 24 и 72 часа после обработки.

Результаты

Продукция цитокинов

Содержание цитокинов в культуральной среде было проанализировано после 24 и 72 часов культивирования с различными полисахаридами (рис. 1). Как и ожидалось, дисперсионный анализ выявил значимое влияние времени и стимуляции митогена на концентрацию всех изученных цитокинов, за исключением IL10, на который не влиял тип митогена (рис. 1). Среди полисахаридов β-D-глюкан оказывал значительное влияние на TNFα (F (1.000, 10,00) = 14,1, p = 0,004), IL2 (F (1.000, 10,00) = 5,26, p = 0,045), Il10 (F (1.000, 10,00) = 5,78, p = 0,037) и уровни INFγ (F (1.000, 10,00) = 5,46, p = 0,042). Лентинан увеличивал уровни TNFα (F (1.000, 10,00) = 5,81, p = 0,037) и IL6 (F (1.000, 10,00) = 8,68, p = 0.015), в то время как INFγ было уменьшено с помощью этого лечения (F (1.000, 10.00) = 15,48, p = 0,003). Кагоцел не оказывал стойкого воздействия на TNFα, IL2, IL6 и INFγ, однако инкубация лимфоцитов с кагоцелом увеличивала концентрацию IL10 (F (3.000, 30,00) = 6,27, p = 0,002) в кажущейся дозе — зависимым образом (рисунок 1D). Повышенная продукция IL10 клетками, обработанными кагоцелом, может объяснить отсутствие эффектов препарата на выработку провоспалительных цитокинов стимулированными лимфоцитами.

РИСУНОК 1 . Концентрация TNFα (A) , IL6 (B) , IL2 (C) , IL10 (D) и INFγ (E) в среде через 24 (светлые столбцы) и 72 часа (заштрихованные столбцы) ) культивирования лимфоцитов пейеровых бляшек, стимулированных конканавалином A (ConA, светлые столбцы) в отсутствие или в присутствии лиганда TLR-3 poly I: C. Клетки обрабатывали физиологическим раствором (H 2 O), 300 мкг / мл β-D-глюкана овса (βDGlu), 300 мкг / мл лентинана (Lent) или 30-300 мкг / мл кагоцела.Результаты представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение от 6 независимых запусков эксперимента. Статистические данные о воздействии наркотиков см. В тексте.

Экспрессия гена

После получения данных экспрессии гена, выраженных в виде нормализованных значений, сначала мы выполнили кластерный анализ. Полученная кластеризация соответствовала плану эксперимента, причем два верхних фактора в выходной иерархии — это время и применяемый митоген (дополнительная таблица S1). Таким образом, мы пришли к выводу, что наш экспериментальный план эффективно изменил паттерны экспрессии генов, связанных с воспалением, в лимфоцитах мышей Пейера.

Далее, для обзора данных с высоты птичьего полета, мы подсчитали гены с повышенной и пониженной регуляцией по сравнению с соответствующими контрольными клетками для каждой комбинации применяемого препарата, стимуляции митогена и времени. Как показано на фиг. 2, после обработки полисахаридами подавление преобладало в лимфоцитах, обработанных конканавалином А, через 24 ч инкубации, за исключением лентинана, который усиливал экспрессию гена. Через 72 часа инкубации количество генов с повышенной регуляцией превышало количество генов с пониженной регуляцией.В отличие от этого, когда стимуляция конканавалином A дополнялась поли I: C в качестве лиганда TLR3, количество генов с повышенной регуляцией обычно было выше, чем количество генов, связанных с воспалением, с пониженной регуляцией. Количество генов с пониженной регуляцией возрастало с увеличением концентрации кагоцела в инкубационной среде в клетках, стимулированных конканавалином А. Следует отметить, что в присутствии поли I: C в лимфоцитах, обработанных кагоцелом, поли I: C при некоторых концентрациях препарата не было выявлено подавляющих генов.

РИСУНОК 2 . Подсчет повышающих (красный) и подавляющих (синий) генов, связанных с воспалением, в лимфоцитах пейеровских бляшек, стимулированных конканавалином А (ConA) в отсутствие или в присутствии лиганда TLR-3 поли I: C через 24 и 72 часа после обработки 300 мкг / мл овса β-D-глюкана (βDGlu), 300 мкг / мл лентинана (пост) или 30-300 мкг / мл кагоцела по сравнению с контрольными лимфоцитами, обработанными физиологическим раствором. РНК собирали в 3 независимых прогонах эксперимента.

Тепловые карты, представленные на рисунке 3, дают более подробное представление данных (полный список см. В дополнительной таблице S2).Для этой презентации мы сгруппировали отвечающие гены по биологическому процессу Gene Ontology. В целом паттерны экспрессии имели одинаковый профиль для всех проанализированных процессов. Подавление преобладало в клетках, стимулированных конканавалином A, тогда как при более сильной стимуляции комбинацией конканавалина A и поли I: C повышенная регуляция происходила чаще. Более выраженные изменения экспрессии генов наблюдались через 72 часа культивирования с полисахаридами, тогда как через 24 часа ответы на экспрессию генов были более умеренными.Наконец, хотя паттерны экспрессии при обработке клеток β-D-глюканом и лентинаном были одинаковыми, эффекты кагоцела были непохожи на эти два глюкана. Кагоцел наносили на клетки в трех различных концентрациях; Следует отметить, что наиболее выраженные эффекты на экспрессию генов наблюдались, что противоречит интуиции, при самой низкой концентрации препарата.

РИСУНОК 3 . Тепловая карта (log 2 -кратное изменение экспрессии) генов, участвующих в врожденном иммунном ответе, GO: 0045087 (A) , адаптивный иммунный ответ, GO: 0002250 (B) , защитный ответ на бактерии, GO: 0042742 (C) , защитный ответ на вирус, GO: 0051607 (D) и гуморальный иммунный ответ, GO: 0019730 (E) в лимфоцитах Пейера мышиных бляшек, стимулированных конканавалином A (ConA) в отсутствие или в присутствии лиганда TLR-3 поли I: C через 24 и 72 часа после обработки 300 мкг / мл β-D-глюкана овса, 300 мкг / мл лентинана или 30-300 мкг / мл кагоцела (Kag) по сравнению с контролем, физиологическим раствором- лечится, лимфоциты.РНК собирали в 3 независимых прогонах эксперимента.

Гены-ответчики в лимфоцитах, обработанных кагоцелом, участвовали в регуляции синтеза макромолекул (GO: 0031326, GO: 0010556, GO: 2000112), регуляции транскрипции (GO: 0006355, GO: 2001141, GO: 1

6) и апоптоз (GO: 0006915, GO: 0012501, GO: 0008219). В частности, гены, активируемые в лимфоцитах пейеровских бляшек, кодируют компоненты системы комплемента (C1qa, C2, C3), цитокин, хемокин и передачу сигналов липидов (Ccl21a, Il11, Il1b, Il23a, Il5, Ltb4r2, Alox15, Pla2g4a , Ptger1), внутриклеточной передачи сигнала (Mapkapk5, Hras) и, что важно, врожденного восприятия и ответа на патогены (Defa-rs1, Ifna1, Tlr2, Mrc1, Mx2).

Факторы транскрипции, связанные с ответом гена

Стремясь выяснить возможный механизм действия кагоцела, мы использовали гены-респонденты в качестве входных данных для обогащающего анализа сайтов связывания факторов транскрипции. Путем сопоставления результатов этого анализа для различных экспериментальных условий мы идентифицировали несколько факторов транскрипции, которые потенциально могут управлять изменениями экспрессии, вызванными кагоцелом, в лимфоцитах пейеровского пятна. Среди этих факторов CEBP, гомеобокс, факторы регуляции интерферона, NFκB, ретиноидный X-рецептор альфа, Stat, Tead4 и белки, содержащие Zinc finger и SCAN-домен, имели наибольшее кратное обогащение.Следует отметить, что практически идентичные факторы транскрипции были выделены для двух контрольных глюканов, овсяного β-D глюкана и лентинана. Полный список идентифицированных транскрипционных факторов представлен в дополнительной таблице S3.

Мастер-регуляторы

Мы расширили наш поиск механизмов действия кагоцела и выполнили анализ потенциальных основных регуляторов и путей. Как правило, для этого типа анализа на выходе был представлен широкий спектр возможных регуляторов, а не один кандидат.Чтобы исключить бессмысленные результаты, мы сопоставили данные для одного и того же препарата в разных экспериментальных условиях (митоген и момент времени), в то время как в случае кагоцела мы также могли включить в этот анализ данные для трех доз. Регуляторы и пути с единичными или бессистемными входами не учитывались. Таким образом, мы смогли идентифицировать cIAP, CIKS, dock9, MEKK1, FXR, IKK, IRAK, TRAF, dsRNA: TLR3: путь TRIF и несколько путей, включающих передачу сигналов TLR, в качестве потенциальных регуляторов, лежащих в основе действия кагоцела на экспрессию гена лимфоцитов.Полный список идентифицированных главных регуляторов представлен в дополнительной таблице S4.

Обсуждение

Здесь мы сообщаем результаты анализа экспрессии генов в лимфоцитах Пейера мышей после обработки сополимером карбоксиметилцеллюлозы и госсипола, кагоцелом или встречающимися в природе глюканами, лентинаном и β-D глюканом овса в качестве положительных контролей. Полисахариды вызывали выраженные изменения воспаления и экспрессии иммунных генов, что выдвигает на первый план рецепторы распознавания образов как вероятные мишени действия кагоцела.

Мы использовали первичную культуру лимфоцитов Пейера мышей в качестве тестовой системы для исследования эффектов кагоцела. Для такого выбора есть несколько причин. Во-первых, хорошо известно, что глюканы эффективны при пероральном приеме, и то же самое верно для синтетического глюкана кагоцел, который принимается перорально в качестве иммуностимулятора. Однако из-за высокой молекулярной массы этих полимеров (> 10 5 ) они плохо всасываются из кишечника (Vos et al., 2007). Фармакокинетические данные для полисахаридов с аналогичной молекулярной массой свидетельствуют о том, что их биодоступность при пероральном воздействии находится в диапазоне от сотых до десятых процента (Mehvar and Shepard, 1992). При этом только около 10% дозы кагоцела всасывается из желудочно-кишечного тракта крыс при пероральном введении, предположительно, низкомолекулярная фракция полимера (Андреев-Андриевский и др., 2019). Несоответствие между очевидным воздействием глюканов на иммунную систему и их плохой абсорбцией может быть устранено путем наблюдения за специфическим накоплением полисахаридов в пятнах Пейера после перорального воздействия.Таким образом, после приема каррагинана он был обнаружен в пятнах Пейера (Nicklin et al., 1988). Глюканы могут интернализоваться М-клетками после связывания с рецептором дектина-1 (Smet et al., 2013), а кишечные эпителиоциты могут способствовать поглощению антигенов в виде частиц над пятнами Пейера (Howe et al., 2014). Хотя распределение кагоцела в различных тканях кишечной стенки не изучалось, мы предполагаем, что кагоцел может проникать в пятна Пейера при пероральном воздействии, что может сделать их потенциальным местом его действия на иммунитет.

Лимфоциты Пейеровых бляшек представляют собой смешанную популяцию, состоящую из 60% B-клеток, 25% T-клеток, 10% дендритных клеток (CD11c +) и менее 5% макрофагов или полиморфноядерных нейтрофилов (Lefrançois and Lycke, 1996; Jung et al., 2010). Хотя это верно для свежевыделенных клеток, мы использовали протокол стимуляции, специально способствующий пролиферации Т-клеток (Dwyer and Johnson, 1981). Таким образом, учитывая относительно длительный период культивирования с митогенами перед применением лекарств, различные субпопуляции Т-клеток, по-видимому, составляли большую часть изученной культуры.

Существенные доказательства, накопленные за последние годы, предполагают, что связь между дыхательными путями и кишечной иммунной системой критически важна для противовирусной защиты хозяина. С одной стороны, респираторные вирусы могут вызывать поражение кишечника, как при гриппе (Wang et al., 2014), или, в последнее время, при SARS-CoV-2 (Scaldaferri et al., 2020). Инфицированные эпителиальные клетки могут представлять вирусные антигены, чтобы способствовать клеточному иммунитету (Nguyen et al., 1998). В то же время иммунная система кишечника, в первую очередь пейеровский бляшек, является важным местом эмиграции лимфоцитов (Rothkötter et al., 1999; Heidegger et al., 2013). Следует отметить, что дендритные клетки составляют до 4% иммигрирующих клеток (Rothkötter et al., 1999). Основываясь на существующих связях между микробиотой, кишечной иммунной системой и общей устойчивостью хозяев к инфекции (Ichinohe et al., 2011; Clemente et al., 2012), было предложено несколько стратегий с использованием модификации диеты или прямого внедрение некоторых штаммов комменсальных бактерий (Villena et al., 2012; Goto et al., 2013; Illiano et al., 2020).Интересно, что результаты вакцинации против гриппа зависят от зондирования комменсальной микробиоты с помощью TLR (Oh et al., 2014), поэтому разрабатываемые оральные вакцины против гриппа напрямую используют лиганды TLR в качестве адъювантов (Lycke, 2012). Более того, некоторые полисахариды были предложены в качестве адъювантов для пероральных вакцин (Smet et al., 2013).

Гены, активируемые в лимфоцитах кишечника после инкубации с кагоцелом, включают несколько важных участников врожденного иммунного ответа, компонентов системы комплемента, систем противовирусной защиты и хемокинов.Хотя значение плазменной системы комплемента для иммунитета очевидно, важность недавно сообщенной экспрессии компонентов системы комплемента в Т-клетках не совсем ясна, но может быть связана с выживаемостью и дифференцировкой клеток (Hansen et al., 2018 ). Взаимодействие передачи сигналов от TLR и рецепторов к анафилатоксинам значительно изменяет иммунный ответ (Song, 2012). Меньше известно о значении экспрессии кининогена в лимфоцитах.Грас1, а. к.а. p21, является негативным регулятором клеточного цикла (Khanna et al., 2005), способным вызывать остановку клеточного цикла после активации TLR4 / TRIF как части противовирусного ответа (Mlcochova et al., 2020). Важно отметить, что H-Ras способен усиливать передачу сигналов интерферона (Chen et al., 2017). Белок теплового шока 27 кДа выполняет множество функций, при этом следует отметить, что после высвобождения во внеклеточное пространство HSP27 способен активировать NF-κB TLR4-зависимым образом (Shi et al., 2019).

Несколько генов, важных для миграции лимфоцитов или хемотаксиса, были среди генов-ответчиков в лимфоцитах, обработанных кагоцелом.Таким образом, CCL21, лиганд CCR7, активируется в PP-лимфоцитах, совместно стимулированных конканавалином A и Poly I: C, но не при стимуляции только конканавалином A. Важно отметить, что нарушение передачи сигналов CCL21 / CCR7 ослабляет иммунный ответ на множество вирусов, препятствуя миграции клеток и правильным взаимодействиям во время презентации антигена (Comerford et al., 2013). Рецептор 2 лейкотриена B4 — еще один активный медиатор клеточной миграции. Интересно, что хемотаксические эффекты лигандов TLR опосредуются этим рецептором (Lefebvre et al., 2010). После обработки кагоцелом лимфоциты PP экспрессировали больше РНК для TLR2, сенсора бактериальных липопротеинов и липотейхоевой кислоты. Одним из разнообразных лигандов этого рецептора является зимозан, грибковый β-глюкан (Sato et al., 2003). Однако известно, что TLR2 связывается с широким спектром лигандов и образует функциональные гетеродимеры с другими типами TLR и не-TLR молекул (Oliveira-Nascimento et al., 2012). Одним из партнеров димеризации TLR2 является TLR6, который также активируется в клетках, обработанных кагоцелом, вместе с 7 и 9, однако в меньшей степени по сравнению с TLR2.

IL23 — провоспалительный цитокин с многогранным действием на дифференцировку Т-клеток и продукцию INFγ (Guo et al., 2019). Как указано в обзоре (Novelli and Casanova, 2004), дефицит IL23 приводит к существенному снижению устойчивости к различным ДНК и РНК-вирусам, таким образом, индукция экспрессии IL23 является одним из очевидных положительных эффектов кагоцела для противовирусной защиты лимфоцитов. IFIT3 представляет собой индуцированный интерфероном белок, также активируемый вирусной инфекцией и двухцепочечной РНК, способный ингибировать вирусную репликацию и инициацию трансляции, а также клеточную миграцию и пролиферацию (Fensterl and Sen, 2011).Сверхэкспрессии одного только IFIT3 было достаточно для подавления репликации вируса на модели свиней (Li et al., 2015). Другой ген, активируемый в PP лимфоцитах, обработанных кагоцелом, — это родственная дефенсину последовательность 1, богатый цистеином белок, специфичный для кишечника грызунов и не обнаруживаемый у человека (Andersson et al., 2012).

Белки устойчивости к миксовирусу 1 и 2 были активированы при лечении кагоцелом, что дает еще одно механистическое объяснение эффективности препарата. Эти GTPases ингибируют различные вирусы, блокируя ранние этапы репликации вируса (Haller et al., 2015). Рекомбинантный Mx-1, модифицированный для облегчения проникновения в клетки, был способен эффективно подавлять инфекцию гриппа in vitro и in vivo (Jung et al., 2019). Интересно, что белок MX может индуцироваться интерферонами как I, так и III типа (Haller et al., 2015). Из-за ограничений системы анализа экспрессии генов у нас нет экспериментальных данных об экспрессии интерферона III типа. Учитывая, что интерфероны обоих типов I и III одновременно индуцируются TLR (Ank et al., 2008) и активации дектина-1 (Dutta et al., 2020), есть соблазн предположить, что интерферон III типа активизировался в обработанных кагоцелом клетках в нашем исследовании и опосредовал некоторые эффекты препарата. Еще одним компонентом клеточных систем противовирусной защиты, реагирующим на применение кагоцела, была 2–5′-олигоаденилатсинтетаза 2, фермент, способный прерывать репликацию вируса посредством активации РНКазы L и олигоаденилат-независимым образом (Kristiansen et al., 2010 ).

Ifna1 был одним из генов с наибольшим кратным изменением (> 5) в обработанных кагоцелом клетках по сравнению с контрольными PP-лимфоцитами.О подобном увеличении продукции интерферона, индуцированной кагоцелом, сообщалось ранее с использованием линий клеток человека (Вершинина и др., 2002). Противовирусные свойства интерферона изучаются годами, и поиск в PubMed «интерферон альфа И вирус» дает более 23 тысяч ссылок. Однако имеется больше информации об использовании интерферонов для лечения различных вирусных инфекционных заболеваний. Важно отметить, что потенцирующий эффект кагоцела на экспрессию Ifna был очевиден в присутствии лиганда TLR-3 poly I: C, что свидетельствует об участии дополнительных механизмов индукции интерферона.Сообщалось, что как dectin-1 (Dragicevic et al., 2012), так и рецепторы TLR2 (Vanhoutte et al., 2008) взаимодействуют с передачей сигналов TLR-3, чтобы значительно модифицировать функции лимфоцитов.

Примечательно, что большинство генов-ответчиков кагоцел, участвующих в противовирусной защите, были активированы только в лимфоцитах, костимулированных конканавалином А и поли I: C, тогда как в отсутствие дцРНК эти гены подавлялись в обработанных кагоцелом клеток по сравнению с контрольными лимфоцитами. Среди них следует указать Oasl, Il17, Ifit1 и Ccr1.Напротив, в клетках, стимулированных конканавалином А, РР-лимфоциты повышается регуляция Il5 под действием кагоцела, но не было обнаружено влияния на экспрессию этого цитокина в клетках, совместно стимулированных Con A и poly I: C. Другой интересной возможностью является участие аутокринной петли интерферона I типа в эффектах кагоцела. После активации рецепторов TLR, INFα может стимулировать клетку аутокринным образом через INFAR1 (Song et al., 2015), и, что важно, этот механизм, как сообщается, участвует в эффектах β-D-глюканов (Hassanzadeh- Киаби и др., 2017). Кроме того, интерферон типа I способен увеличивать продукцию IL10 различными типами иммунных клеток, стимулированных лигандами TLR (Gabryšová et al., 2014). Таким образом, повышенная продукция IL10 при обработке лимфоцитов Пейера с помощью кагоцела (рис. 1D) подтверждает участие INFα в реализации эффектов кагоцела.

До начала исследования мы предположили, что либо Toll-подобные рецепторы, либо рецептор дектина-1 могут опосредовать иммуномодулирующие эффекты кагоцела.В этом исследовании мы выполнили поиск основных молекул, опосредующих изменения в паттернах экспрессии генов. Среди кандидатов на опосредование действия кагоцела ключевые компоненты путей передачи сигналов TLR TRAF, Tab, TAK, IKKα и IKKβ, RIP и IRFs были идентифицированы с высокими баллами и низкими FDR, а экспрессия IRF3 и IFF7 была умеренно повышенной. регулируется кагоцелом (рис. 3). Идентификация пути IFNα, IFNβ / IFNAR / Tyk2 / Jak и его отдельных компонентов среди кандидатов подтверждает гипотезу об участии аутокринной петли интерферона в действии кагоцела на PP-лимфоциты.Далее, наши результаты подтверждают возможность участия рецептора дектина-1 в реализации эффектов кагоцела. Несмотря на то, что передача сигналов dectin-1 менее полно выяснена по сравнению с другими PRR (Tang et al., 2018), очевидно, что передача сигналов dectin и TLR2 тесно взаимодействует, опосредуя активируемый глюканами противогрибковый иммунитет (Brown, 2005). В подтверждение возможности активации дектина-1 кагоцелом SYK и ZAP-70 были идентифицированы среди кандидатов в главные молекулы. Более того, передача сигналов от обоих возможных рецепторов кагоцела сходится в оркестровке воспалительной реакции (Gantner et al., 2003). Наконец, костимуляция рецепторов TLR и Dectin-1 усиливает продукцию IL-10 (Gabryšová et al., 2014), обеспечивая одно из возможных объяснений повышенной продукции IL10, наблюдаемой в лимфоцитах, обработанных кагоцелом (рис. 1D).

Результаты нашего исследования суммированы на рисунке 4. Мы пришли к выводу, что лимфоциты Пейера, как важные игроки в противовирусной защите, могут быть доступны для кагоцела при пероральном приеме, что делает лимфоидную ткань кишечника вероятным местом для кагоцела. действие.Когда смешанная популяция PP-лимфоцитов подвергается действию кагоцела, лекарство предположительно связывается с рецепторами TLR2 и / или dectin-1, чтобы индуцировать передачу сигналов ниже по течению и активацию врожденного противовирусного ответа с возможным участием аутокринной петли интерферона. Эти гены, активируемые лечением кагоцелом, участвуют в различных стадиях противовирусного и антибактериального иммунитета, начиная от определения патогена и модуляции иммунного ответа до эффекторных белков. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить участие этих механизмов в иммуномодулирующем действии кагоцела.

РИСУНОК 4 . Возможный механизм действия кагоцела, как обобщено в результатах исследования. Элементы сети, выделенные жирным цветом, являются либо генами, активируемыми в лимфоцитах пейеровского пятна, либо факторами транскрипции / главными регуляторами, идентифицированными с помощью инструментов биоинформатики.

Материалы и методы

Выделение лимфоцитов Пейера-бляшек

Лимфоциты Пейеровских бляшек выделяли от самцов мышей BALB / c, как описано ранее (Lefrançois and Lycke, 1996).Вкратце, мышей гуманно умерщвляли, тонкий кишечник вырезали и помещали на лед. Полость кишечника промывали 20 мл ледяного PBS, и пятна Пейера подвергали микродиссекции под микроскопом и трижды промывали ледяным PBS с добавлением гентамицина (100 мкг / мл). Были объединены участки от 6-8 мышей.

Для облегчения диссоциации тканей пластыри инкубировали в CMF (85% HBSS без Mg 2+ , Ca 2+ и NaHCO 3 ; 1xHEPES-бикарбонатный буфер и 5% FBS) на ротационном шейкере для 30 мин при 37 ° С.После этого ткань пропускали через сетчатый фильтр для клеток 70 мкм, суспензию осаждали (5 мин при 500 rcf) и трижды промывали CMF. Лимфоциты разделяли центрифугированием в 44% перколле, наслоенном поверх 80% перколла, в течение 20 минут при 600 rcf, четыре раза промывали в HBSS и ресуспендировали до 1 × 10 6 / мл в RPMI 1640 с добавлением l-глутамина, 10% FBS. и 100 мкг / мл гентамицина. Для проверки количества жизнеспособных лимфоцитов клетки по-разному окрашивали йодидом пропидия (10 мкМ) и SYBR Green (1 мкМ), а количество живых клеток подсчитывали по микрофотографиям.В шести отдельных экспериментах в среднем 90 ± 3% клеток были жизнеспособными.

Культура лимфоцитов

Выделенные лимфоциты разделяли на две аликвоты и стимулировали 10 мкг / мл конканавалина A или комбинацией 10 мкг / мл конканавалина A и 10 мкг / мл агониста TLR-3 поли I: C. Для правильного отжига поли I: C нагревали 5 мин при 55 ° С и охлаждали до комнатной температуры в течение 1 ч. Стимулированные лимфоциты высевали в 24-луночные планшеты (SPL life Sciences, Южная Корея), 1.5 × 10 6 клеток на лунку и инкубировали при 37 ° С в атмосфере 5% CO 2 (инкубатор MCO-5AC, Sanyo, Япония).

Через 24 часа культивирования с митогенами к клеткам добавляли воду (H 2 O) или 30, 100 или 300 мкг / мл кагоцела (Kag) в объеме 15 мкл (1: 100 об: v). Лимфоциты положительного контроля обрабатывали 300 мкг / мл лентинана (Lent) или 300 мкг / мл β-D-глюкана овса (βDGlu).

Образцы собирали через 24 и 72 часа инкубации с лекарствами, по одной лунке на обработку, в каждую из двух временных точек.Клетки осаждали центрифугированием при 500 rcf в течение 5 мин. Культуральные среды собирали и замораживали при 80 ° С для последующего анализа содержания цитокинов, а клетки немедленно лизировали 500 мкл TRI Reagent в течение 20 мин на ротационном шейкере при комнатной температуре.

Таким образом, образцы экспрессии и продукция цитокинов для каждого из препаратов изучались в двух временных точках для каждого из двух протоколов стимуляции митогена. Всего было выполнено шесть независимых повторений этого дизайна.Концентрацию цитокинов измеряли во всех опытах, тогда как характер экспрессии генов исследовали только в трех последних прогонах.

ELISA

Культуральные среды анализировали на содержание INFα, INFγ, IL2, IL10 и TNFα с использованием наборов RnD в соответствии с инструкциями производителя.

Статистический анализ концентраций цитокинов проводился отдельно для каждого из протестированных препаратов с использованием трехфакторного дисперсионного анализа (факторы «Время», «Митоген» и «Лекарство») с Prism (v.8.0, GraphPad, США). Были проанализированы только основные эффекты и взаимодействия, которые считались значимыми при p <0,05.

Выделение РНК

Для достижения разделения фаз лизаты реагента TRI обрабатывали 1-бром-3-хлорпропаном (1:10 по объему), тщательно перемешивали и центрифугировали при 12000 rcf и 4 ° C в течение 15 минут. Водную фазу собирали и дополнительно очищали с использованием микрокомплектов RNeasy (Qiagen, США) в соответствии с инструкциями производителя.Средний выход составил ≈800 нг на образец, как измерено с помощью флуорометра Qubit 4 (Invitrogen, США). Чистоту препаратов РНК анализировали с помощью NanoDrop (Thermo Scientific, США), и препараты с субоптимальным качеством (A 260 / A 280 <1,8, A 260 / A 230 <1,8) исключали из дальнейшего анализа. Повторные образцы из трех независимых опытов смешивали в равных количествах и хранили при -80 ° С до последующего анализа.

Анализ экспрессии гена

Анализ экспрессии генов выполняли с использованием панельных чипов nCounter Inflamutation мыши и анализировали с помощью программного обеспечения nCounter (NanoStiring Technologies, США) в соответствии с инструкциями производителя (Kulkarni, 2011).Вкратце, необработанные подсчеты были определены пороговыми значениями с использованием среднего значения плюс 2 стандартных отклонения встроенных отрицательных контрольных подсчетов индивидуально для каждого чипа. Затем подсчеты были нормализованы до коэффициента, полученного из подсчетов встроенных положительных контролей. Наконец, была применена вторая нормализация среднего геометрического экспрессии генов домашнего хозяйства для отдельных образцов.

Прогнозирование факторов транскрипции

В качестве следующего шага, отдельно для каждого из тестируемых веществ, было рассчитано кратное изменение для каждого из генов-мишеней относительно уровня экспрессии в контрольном (обработанном физиологическим раствором) образце в соответствующий момент времени и выражается как log 2 .Гены с двукратным изменением экспрессии по сравнению с согласованным по времени контролем (обработанным физиологическим раствором) были названы генами-ответчиками (RG) и включены в дальнейший анализ. Факторы транскрипции, которые потенциально могут управлять экспрессией RG, были идентифицированы с использованием метода матрицы весовых коэффициентов. С этой целью были обнаружены сайты связывания факторов транскрипции в промоторной области (от -1,500 до +500 п.н. относительно сайта начала транскрипции) RG. Для этого координаты сайта начала транскрипции каждого исследуемого гена были идентифицированы с помощью пакета ‘biomaRt’ в среде R с использованием координат 5’UTR наиболее распространенной изоформы мРНК, оцененной с помощью Cufflinks (v.2.2.1, NIH) на основании данных секвенирования РНК Т-лимфоцитов CD 4+ Пейера (Visekruna et al., 2019). Поиск потенциальных сайтов связывания факторов транскрипции и анализ обогащения сайтов связывания в промоторных областях был выполнен для генов с повышенной и понижающей регуляцией отдельно по отношению к набору случайных 5000 промоторов генов, кодирующих белок, с использованием платформы GeneExplain («Поиск расширенных TBFS в track ») и базу данных сайтов связывания транскрипционных факторов (TBFS) TRANSFAC v. 2020.2 (Koschmann et al., 2015). Вкратце, алгоритм ищет TBFS в промоторной области исследуемого и эталонного генов. Затем для исследуемого и эталонного генов рассчитывается количество промоторных областей, содержащих специфические TBFS, с последующим статистическим анализом с использованием точного критерия Фишера. Во время поиска TFBS пороговое значение матрицы позиционных весов (PWM) оптимизируется, чтобы максимизировать скорректированное кратное обогащение (отношение шансов с доверительным интервалом 99%). Сайты связывания факторов транскрипции с скорректированным кратным обогащением (отношение шансов с доверительным интервалом 99%), равным 1.1 и FDR <0,1 (критерий Фишера) считались значимыми.

Анализ онтологии генов

Функциональное обогащение генов-респондентов было исследовано относительно всего набора проанализированных генов (248 генов) с помощью инструмента PANTHER Overpresentation Test (выпущен 2020-07-28) с использованием полного биологического процесса GO и PANTHER Базы данных путей. Термины генной онтологии с p <0,05 (скорректированный биномиальный тест Бонферрони) считались значительно обогащенными.

Прогнозирование восходящих сигнальных путей и мастер-регуляторов

Наборы факторов транскрипции, полученные для генов с повышенной и отрицательной регуляцией для данной комбинации тестируемого вещества и временной точки, использовались в качестве входных данных для анализа восходящих сигнальных путей и мастер-регуляторов. (Платформа GeneExplain с базой данных Transpath v. 2020.2 и рабочим процессом «Поиск главных регуляторов в сетях»), как описано в (Koschmann et al., 2015). Поиск был выполнен с максимальным радиусом 10 шагов перед входным набором генов, и потенциальные главные регуляторы отфильтрованы с отсечкой: оценка> 0.2, FDR <0,05 и Z-оценка> 1,0 (где оценка отражает степень связи молекулы-регулятора с другими молекулами в базе данных и с входным списком; Z-оценка отражает специфичность каждой основной молекулы для входного списка; FDR представляет вероятность того, что молекула займет наблюдаемый или более высокий ранг по случайной случайности; FDR и Z-оценка рассчитываются на основе 1000 случайных результатов).

Материалы и реагенты

Гентамицин, Конканавалин А, RPMI-1640 с добавлением l-глутамина, HBSS, 10 × PBS и 1 М раствор натриевой соли HEPES были приобретены у ПанЭко (Россия).Percoll ® , йодид пропидия, β-D-глюкан и калиевая соль полиинозин-полицитидиловой кислоты (Poly I: C) были приобретены в компании Sigma-Aldrich (Россия). SYBRGreen был приобретен в Lumiprobe (Россия). TRI REAGENT ® был приобретен в Molecular Research Center, Inc. (США). Фетальная бычья сыворотка была приобретена в компании BioSera (Франция). Лентинан был приобретен у Toronto Research Chemicals (Канада). Набор RNeasy Micro Kit был приобретен в компании Qiagen (США). Кагоцел предоставлен компанией «НиарМедик Плюс» (Россия).

Заявление о доступности данных

Оригинальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительные материалы, дальнейшие запросы можно направить соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено комиссией по биоэтике ООО «Институт митоинжиниринга МГУ» (протокол № 143 от 11 марта 2019 г.).

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Финансирование

Исследование было выполнено Институтом митоинжиниринга МГУ по контракту с ООО «Ниармедик». Частично финансирование было предоставлено Междисциплинарной научно-образовательной школой МГУ «Молекулярные технологии живых систем и синтетическая биология».

Конфликт интересов

Рецензент AZ заявил редактору о прошлом соавторстве с одним из авторов RZ.

Исследование было выполнено Институтом митоинжиниринга МГУ по контракту с ООО «Ниармедик».Финансирующая организация, выступающая в качестве спонсора исследования, одобрила дизайн исследования, но не участвовала в сборе, анализе и интерпретации данных или принятии решения о публикации.

Примечание издателя

Все претензии, выраженные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно относятся к их аффилированным организациям или к претензиям издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или заявление, которое может быть сделано его производителем, не подлежат гарантии или одобрению со стороны издателя.

Благодарности

Авторы благодарят Ирину Савченко, Анфису Попову, Евгению Лагереву, Ольгу Фадееву и Екатерину Телятникову за техническую помощь при сборе данных. Биоинформатический анализ данных был выполнен Даниилом Поповым и Павлом Махновским из ИМБП РАН по контракту с Институтом митоинженерии МГУ. Рисунок 4 был создан с использованием Biorender. Авторы признательны доктору Руперту Холмсу за вычитку и редактирование рукописи.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https: // www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.679511/full#supplementary-material

Ссылки

Andersson, M. L., Karlsson-Sjöberg, J. M. T., and Pütsep, K. L.-A. (2012). CRS-пептиды: уникальные защитные пептиды клеток Панета мыши. Mucosal Immunol. 5, 367–376. doi: 10.1038 / mi.2012.22

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Андреев-Андриевский, А.А., Попова, А.С., Лагерева, Е.А., Машкин, М.А., Рудой, Б.А., Казаишвили, Ю.G., et al. (2019). Изучение фармакокиетики кагоцела, меченного тритием. Фармация (Аптека) 68, 1–8. doi: 10.29296 / 25419218-2019-08-08

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ank, N., Iversen, M. B., Bartholdy, C., Staeheli, P., Hartmann, R., Jensen, U. B., et al. (2008). Важная роль интерферона III типа (IFN-λ / IL-28) в индуцированной TLR противовирусной активности. J. Immunol. 180, 2474–2485. doi: 10.4049 / jimmunol.180.4.2474

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bisen, P.С., Багел, Р. К., Санодия, Б. С., Такур, Г. С., и Прасад, Г. Б. К. С. (2010). Lentinus Edodes: макрогриб с фармакологической активностью. Cmc 17, 2419–2430. doi: 10.2174 / 092986710791698495

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Borchers, A. T., Stern, J. S., Hackman, R. M., Keen, C. L., and Gershwin, M. E. (1999). Грибы, опухоли и иммунитет. Exp. Биол. Med. 221, 281–293. DOI: 10.1046 / j.1525-1373.1999.d01-86.x10.3181 / 00379727-221-44412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карло, Ф.Дж. Д. и Фиоре, Дж. В. (1958). О составе зимозана. Наука 127, 756–757. doi: 10.1126 / science.127.3301.756-a

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, G.-A., Lin, Y.-R., Chung, H.-T., and Hwang, L.-H. (2017). H-ras оказывает противоположное влияние на реакцию интерферона I типа в зависимости от его статуса активации. Фронт. Иммунол. 8, 972. doi: 10.3389 / fimmu.2017.00972

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клементе, Дж.К., Урселл, Л. К., Парфри, Л. В., и Найт, Р. (2012). Влияние кишечной микробиоты на здоровье человека: комплексный взгляд. Ячейка 148, 1258–1270. doi: 10.1016 / j.cell.2012.01.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Comerford, I., Harata-Lee, Y., Бантинг, M.D., Gregor, C., Kara, E.E., and McColl, S.R. (2013). Множество функций и комплексная регуляция оси хемокинов CCR7 / CCL19 / CCL21 в адаптивной иммунной системе. Фактор роста цитокинов.Ред. 24, 269–283. doi: 10.1016 / j.cytogfr.2013.03.001

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

De Smet, R., Demoor, T., Verschuere, S., Dullaers, M., Ostroff, G.R., Leclercq, G., et al. (2013). Микрочастицы β-глюкана являются хорошими кандидатами для доставки антигена слизистой оболочки при пероральной вакцинации. J. Control. Выпускать. 172, 671–678. doi: 10.1016 / j.jconrel.2013.09.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Dragicevic, A., Dzopalic, T., Vasilijic, S., Vucevic, D., Tomic, S., Bozic, B., et al. (2012). Передача сигналов через Toll-подобный рецептор 3 и дектин-1 усиливает способность человеческих дендритных клеток, полученных из моноцитов, стимулировать иммунные ответы T-Helper 1 и T-Helper 17. Цитотерапия 14, 598–607. doi: 10.3109 / 14653249.2012.667873

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Датта, О., Эспиноза, В., Ван, К., Авина, С., и Ривера, А. (2020). Дектин-1 способствует экспрессии интерферона I и III типа для поддержки оптимального противогрибкового иммунитета в легких. Фронт. Cel. Заразить. Microbiol. 10, 321. doi: 10.3389 / fcimb.2020.00321

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дуайер, Дж. М., и Джонсон, К. (1981). Использование Конканавалина А для изучения иммунорегуляции Т-клеток человека. Clin. Exp. Иммунол. 46, 237–249.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Игл Э. и Кастильон Л. Э. (1948). Острая оральная токсичность госсипола и пигментных желез хлопкового семени для крыс, мышей, кроликов и морских свинок. Arch. Biochem. 18, 271–277.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Estrada, A., Yun, C.-h., Van Kessel, A., Li, B., Hauta, S., and Laarveld, B. (1997). Иммуномодулирующая активность β-глюкана овса In vitro и in vivo. Microbiol. Иммунол. 41, 991–998. doi: 10.1111 / j.1348-0421.1997.tb01959.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фазылов В.К., Ситников И.Г., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Можина Л.Н., Замятина Л.L., et al. (2016). Лечение острой респираторной вирусной инфекции и гриппа в повседневной клинической практике: результаты многоцентрового международного обсервационного исследования FLU-EE. Ter. ковчег. 88, 68–75. doi: 10.17116 / terarkh3016881168-75

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gabryšová, L., Howes, A., Saraiva, M., and O’Garra, A. (2014). Интерлейкин-10 в здоровье и болезнях. Curr. Верхний. Microbiol. 380, 157–190. doi: 10.1007 / 978-3-662-43492-5_8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Галегов, Г.А., Наровлянский А.Н., Сарымсаков А.А., Мезенцева М.В., Полонский В.О., Гомес Л.А. и др. (2002). Влияние кагоцела на репродукцию вируса герпеса. Vopr Virusol. 47, 42–44.

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гантнер Б. Н., Симмонс Р. М., Канавера С. Дж., Акира С. и Андерхилл Д. М. (2003). Совместная индукция воспалительных ответов Dectin-1 и Toll-подобным рецептором 2. J. Exp. Med. 197, 1107–1117. DOI: 10.1084 / jem.20021787

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Goto, H., Sagitani, A., Ashida, N., Kato, S., Hirota, T., Shinoda, T., et al. (2013). Эффекты против вируса гриппа как живых, так и неживых Lactobacillus Acidophilus L-92, сопровождающиеся активацией врожденного иммунитета. Br. J. Nutr. 110, 1810–1818. DOI: 10.1017 / s0007114513001104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Haller, O., Staeheli, P., Schwemmle, M., и Кохс, Г. (2015). Mx GTPases: Dynamin-like антивирусные машины врожденного иммунитета. Trends Microbiol. 23, 154–163. doi: 10.1016 / j.tim.2014.12.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hansen, C. B., Willer, A., Bayarri-Olmos, R., Kemper, C., and Garred, P. (2019). Экспрессия генов комплемента C3, C5, C3aR и C5aR1 в покоящихся и активированных CD4 + Т-клетках. Иммунобиология 224, 307–315. doi: 10.1016 / j.imbio.2018.12.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hassanzadeh-Kiabi, N., Яньес, А., Данг, И., Мартинс, Г. А., Андерхилл, Д. М., и Гудридж, Х. С. (2017). Аутокринная передача сигналов IFN типа I в дендритных клетках, стимулированных грибковыми β-глюканами или липополисахаридом, способствует активации Т-клеток CD8. J. Immunol. 198, 375–382. doi: 10.4049 / jimmunol.1601143

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Heidegger, S., Anz, D., Stephan, N., Bohn, B., Herbst, T., Fendler, W. P., et al. (2013). Активация врожденного иммунитета, связанная с вирусом, вызывает быстрое разрушение пейеровых пятен у мышей. Кровь 122, 2591–2599. doi: 10.1182 / blood-2013-01-479311

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Howe, S. E., Lickteig, D. J., Plunkett, K. N., Ryerse, J. S., and Konjufca, V. (2014). Поглощение растворимых и твердых частиц антигенов эпителиальными клетками тонкого кишечника мышей. Plos. Один. 9, e86656. doi: 10.1371 / journal.pone.0086656

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ichinohe, T., Pang, I.К., Кумамото, Ю., Пипер, Д. Р., Хо, Дж. Х., Мюррей, Т. С. и др. (2011). Микробиота регулирует иммунную защиту от инфекции, вызванной вирусом гриппа А. Proc. Natl. Акад. Sci. 108, 5354–5359. DOI: 10.1073 / pnas.1019378108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ханна, А.К., Пламмер, М., Нилакантан, В., и Пипер, Г.М. (2005). Рекомбинантный белок P21 ингибирует факторы пролиферации и транскрипции лимфоцитов. J. Immunol. 174, 7610–7617. doi: 10.4049 / jimmunol.174.12.7610

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кизер, К. Дж., И Каган, Дж. К. (2017). Обнаружение нескольких рецепторов отдельных бактериальных продуктов с помощью врожденной иммунной системы. Нат. Rev. Immunol. 17, 376–390. DOI: 10.1038 / nri.2017.25

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Koschmann, J., Bhar, A., Stegmaier, P., Kel, A., and Wingender, E. (2015). «Upstream Analysis»: интегрированный подход анализа пути промотора к причинной интерпретации данных микромассивов. Microarrays 4, 270–286. doi: 10.3390 / микроматрицы4020270

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kristiansen, H., Scherer, C.A., McVean, M., Iadonato, S.P., Vends, S., Thavachelvam, K., et al. (2010). Внеклеточная 2′-5 ‘олигоаденилатсинтетаза стимулирует РНКазу L-независимую противовирусную активность: новый механизм индуцированного вирусами врожденного иммунитета. J. Virol. 84, 11898–11904. doi: 10.1128 / jvi.01003-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кулькарни, М.М. (2011). Цифровой мультиплексный анализ экспрессии генов с использованием системы NanoString nCounter. Curr. Protoc. Мол. Биол. 94, 25B.10.1–25B.10.17. doi: 10.1002 / 0471142727.mb25b10s94

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lefebvre, J. S., Marleau, S., Milot, V., Lévesque, T., Picard, S., Flamand, N., et al. (2010). Лиганды толл-подобных рецепторов вызывают миграцию полиморфноядерных лейкоцитов: ключевые роли лейкотриена B4 и фактора активации тромбоцитов. FASEB. J. 24, 637–647.doi: 10.1096 / fj.09-135624

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lefrançois, L., and Lycke, N. (1996). Выделение интраэпителиальных лимфоцитов тонкого кишечника мышей, клеток Пейера и собственной пластинки. Curr. Protoc. Мол. Биол. 17, 3.19.1–3.19.16. doi: 10.1002 / 0471142735.im0319s17

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, Y., Wen, Z., Zhou, H., Wu, S., Jia, G., Qian, W., et al. (2015). Свиной интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 3, poIFIT3, подавляет репликацию вируса гриппа свиней и усиливает продукцию IFN-β. Dev. Комп. Иммунол. 50, 49–57. doi: 10.1016 / j.dci.2014.10.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лим, В., Хэм, Дж., Парк, С., Бэ, Х., Ю, С. и Сонг, Г. (2019). Госсипол вызывает нарушение сперматогенеза и стероидогенеза у самцов мышей. J. Agric. Food Chem. 67, 2075–2085. doi: 10.1021 / acs.jafc.8b06946

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Логинова С.Ю., Щукина В.Н., Савенко С.В., Борисевич С.В. (2020). Противовирусная активность Кагоцел In vitro против вируса SARS-CoV-2. jour 65, 3–6. doi: 10.37489 / 0235-2990-2020-65-3-4-3-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Млкохова П., Уинстон Х., Зулиани-Альварес Л. и Гупта Р. К. (2020). TLR4-опосредованный путь запускает интерферон-независимую остановку G0 и противовирусную активность SAMHD1 в макрофагах. Cell Rep. 30, 3972–3980. doi: 10.1016 / j.celrep.2020.03.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Necas, J., и Бартосикова, Л. (2013). Каррагинан: обзор. Veterinarni Medicina 58, 187–205. DOI: 10.17221 / 6758-VETMED

Nguyen, H. H., Boyaka, P. N., Moldoveanu, Z., Novak, M. J., Kiyono, H., McGhee, J. R., et al. (1998). Эпителиальные клетки, инфицированные вирусом гриппа, представляют вирусные антигены антиген-специфическим CD8 + цитотоксическим Т-лимфоцитам. J. Virol. 72, 4534–4536. doi: 10.1128 / jvi.72.5.4534-4536.1998

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Никлин, С., Бейкер, К., Миллер, К. (1988). Кишечное поглощение каррагинана: распределение и влияние на гуморальную иммунную компетентность. Adv. Exp. Med. Биол. 237, 813–820. doi: 10.1007 / 978-1-4684-5535-9_122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Oh, J. Z., Ravindran, R., Chassaing, B., Carvalho, F. A., Maddur, M. S., Bower, M., et al. (2014). TLR5-опосредованное зондирование кишечной микробиоты необходимо для антител к сезонной вакцинации против гриппа. Иммунитет 41, 478–492.doi: 10.1016 / j.immuni.2014.08.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко К.А., Щелканов М.Ю. (2017a). Динамика изменений цитокинов (IFN-γ, IFN-α, IL-18, TNF-α) при лечении умеренного гриппа A (h2N1) Pdm09 (2013-2016) только осельтамивиром (тамифлю) и умифеновиром (арбидолом) и в сочетании с Кагоцелом. Ter. ковчег. 89, 66–70. doi: 10.17116 / terarkh3017891066-70

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко К.А., Щелканов М.Ю. (2017b). Повышение противогриппозной эффективности осельтамивира (Тамифлю ®) и Умифеновира (Арбидол ®) при комбинированном применении с Кагоцелом ®. Антибиотик. Chemother. 62, 25–29.

Google Scholar

Rothkötter, H. J., Pabst, R., and Bailey, M. (1999). Миграция лимфоцитов в слизистой оболочке кишечника: проникновение, транзит и эмиграция лимфоидных клеток и влияние антигена. Вет. Иммунол. Иммунопатология 72, 157–165.doi: 10.1016 / s0165-2427 (99) 00128-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sato, M., Sano, H., Iwaki, D., Kudo, K., Konishi, M., Takahashi, H., et al. (2003). Прямое связывание Toll-подобного рецептора 2 с зимозаном, а также индуцированная зимозаном активация NF-b и секреция TNF-α подавляются белком-поверхностно-активным веществом коллектина легких A. J. Immunol. 171, 417–425. doi: 10.4049 / jimmunol.171.1.417

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Скальдаферри, Ф., Яниро, Г., Привитера, Г., Лопетусо, Л. Р., Ветроне, Л. М., Петито, В. и др. (2020). Захватывающее путешествие SARS-CoV-2 в кишечник: от патогенеза к будущим клиническим последствиям. Inflamm. Кишечник. 26, 1306–1314. DOI: 10.1093 / ibd / izaa181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Shi, C., Ulke-Lemée, A., Deng, J., Batulan, Z., and O’Brien, E.R. (2019). Характеристика белка теплового шока 27 во внеклеточных пузырьках: потенциальная противовоспалительная терапия. FASEB j. 33, 1617–1630. doi: 10.1096 / fj.201800987r

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Синицын, А., Хотченков, В., Рудой, Б., Казаишвили, Ю. (2017). Оценка возможности высвобождения свободного госсипола из кагоцела под действием имитаторов пищеварительного сока человека. Фармация 66, 41–47.

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сологуб Т. В., Цветков В. В. (2017). Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований. Ter. ковчег. 89, 113–119. doi: 10.17116 / terarkh3017898113-119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сонг, Дж., Гуань, М., Чжао, З. и Чжан, Дж. (2015). Интерфероны типа I действуют как аутокринные и паракринные факторы, индуцируя аутотаксин в ответ на активацию TLR. Plos One 10, e0136629. doi: 10.1371 / journal.pone.0136629

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тада, Р., Икеда, Ф., Аоки, К., Йошикава, М., Като Ю., Адачи Ю. и др. (2009). Полученный из ячменя β-d-глюкан индуцирует иммуностимуляцию через путь, опосредованный дектином-1. Immunol. Lett. 123, 144–148. doi: 10.1016 / j.imlet.2009.03.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tang, J., Lin, G., Langdon, W. Y., Tao, L., and Zhang, J. (2018). Регуляция противогрибкового иммунитета, опосредованного лектиновыми рецепторами С-типа. Фронт. Иммунол. 9, 123. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vanhoutte, F., Paget, C., Breuilh, L., Fontaine, J., Vendeville, C., Goriely, S., et al. (2008). Синергия Toll-подобных рецепторов (TLR) 2 и TLR3 и перекрестное ингибирование в миелоидных дендритных клетках мышей. Immunol. Lett. 116, 86–94. doi: 10.1016 / j.imlet.2007.11.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вершинина М.Ю., Наровлянский А.Н., Дерябин П.Г., Амченкова А.М., Иванова А.М., Щербенко В.Е. и др. (2002). Регуляция мРНК цитокинов интерфероном и индукторами интерферона. Русс. J. Immunol. 7, 161–166.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Villena, J., Suzuki, R., Fujie, H., Chiba, E., Takahashi, T., Tomosada, Y., et al. (2012). Иммунобиотик Lactobacillus Jensenii модулирует воспалительный ответ, индуцированный Toll-подобным рецептором 4, посредством отрицательной регуляции в антигенпредставляющих клетках свиней. Clin. Вакцин. Иммунол. 19, 1038–1053. doi: 10.1128 / cvi.00199-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Висекруна, А., Hartmann, S., Sillke, Y. R., Glauben, R., Fischer, F., Raifer, H., et al. (2019). Для развития кишечника и гомеостаза требуется активация и апоптоз диет-реактивных Т-клеток. J. Clin. Инвестировать. 129, 1972–1983. doi: 10.1172 / jci98929

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вос, А. П., М’Рабет, Л., Шталь, Б., Бём, Г., и Гарссен, Дж. (2007). Иммуномодулирующие эффекты и потенциальные рабочие механизмы пероральных неперевариваемых углеводов. Crit. Rev. Immunol. 27, 97–140. doi: 10.1615 / critrevimmunol.v27.i2.10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, J., Li, F., Wei, H., Lian, Z.-X., Sun, R., and Tian, ​​Z. (2014). Инфекция, вызванная вирусом респираторного гриппа, вызывает повреждение иммунной системы кишечника через опосредованное микробиотой Th27 клеточно-зависимое воспаление. J. Exp. Med. 211, 2397–2410. doi: 10.1084 / jem.20140625

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кагоцел снова стал лауреатом премии Russian Pharma Awards

16 декабря противовирусный препарат Кагоцел в седьмой раз признан победителем ежегодной премии Russian Pharma Awards в номинации «Противовирусное средство №1 в России по борьбе с гриппом и ОРВИ для взрослых и детей от трех лет ».

Эта награда означает признание профессионалов, поскольку голосование номинантов проходит в крупнейшей профессиональной социальной сети Doctor at Work. Более 550 000 врачей выбирают лучшие препараты в 20 категориях. Менеджер по продукту Кагоцел Анна Дахина прокомментировала мероприятие: «Победа в Russian Pharma Awards для нас означает высокую оценку российских практикующих врачей. Нам очень приятно, что, несмотря на широкий ассортимент противовирусных препаратов, врачи по-прежнему выбирают Кагоцел.Наша главная задача — помочь им в борьбе с такими социально значимыми заболеваниями, как грипп и ОРВИ ».

Трудный 2020 год стал годом новых вызовов и возможностей для производителя препарата, компании «Ниармедик Фарма». Компания провела лабораторные исследования эффективности Кагоцела против вируса SARS-CoV-2, которые дали положительные результаты, и испытания продолжаются в реальной клинической практике. К этому времени исследование уже вышло на третью фазу. Это двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, соответствующее всем стандартам GCP.Компания планирует получить результаты к 31 августа 2021 года. «Полноценное клиническое испытание занимает много времени, и хотя мы уверены в результате, чтобы начать клиническую практику, нам необходимо получить точные и достоверные данные, «сказала Анна Дахина.

Кроме того, осенью этого года была представлена ​​новая большая упаковка Кагоцела, содержащая 30 таблеток. Он представляет собой курс лечения простуды и гриппа для одного взрослого и одного ребенка старше трех лет, а также полный курс лечения герпеса у взрослых в составе комбинированной терапии.

Напомним, противовирусный препарат Кагоцел был признан победителем Russian Pharma Awards в 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019 и 2020 годах.

Препарат относится к индукторам интерферона — семейству препаратов, стимулирующих выработку в организме собственных интерферонов, то есть специфических белков, блокирующих размножение патогенных вирусов. Использование индукторов интерферона включено в различные клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации по лечению и профилактике гриппа и ОРВИ у взрослых и детей.Их использование для лечения любых недифференцированных острых респираторных инфекций во время пандемии, а также для плановой и экстренной профилактики также включено во Временное руководство Минздрава РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID- 19.

22.12.2020 14:27:00

медицинских разработок для борьбы с COVID-19 появились в России

Кагоцел и Спутник V завоевали доверие медицинского сообщества

МОСКВА, РОССИЯ / ACCESSWIRE / 22 февраля 2021 г. / Несмотря на запуск нескольких вакцин против COVID-19, развертывание производства и введение этих вакцин во всем мире было чрезвычайно медленным.Израиль был единственной страной, которая сделала иммунизацию более половины своего населения. Между тем, большинство европейских стран, а также Соединенные Штаты боролись. Уровень вакцинации не позволил им переломить ситуацию с заболеваемостью — вакцин просто не хватает на всех, и существуют логистические трудности с транспортировкой и хранением, которые необходимо преодолеть. В разгар этих непрекращающихся вызовов Кагоцел и Sputnik V появились из России как многообещающие соперники в борьбе с коронавирусом.

Sputnik был одной из первых в мире вакцин против COVID-19, которые были разработаны. Научный журнал Lancet опубликовал статью о российской вакцине против коронавируса, подтвердив ее высокую эффективность 91,6% для полной защиты от тяжелых случаев. Всемирная организация здравоохранения также официально признала статью Lancet доказательством эффективности Sputnik V. Несмотря на признание его эффективности и надежности, регистрация этого российского лекарства в странах Европейского Союза натолкнулась на сопротивление и колебания местного населения.

Несмотря на эффективность Sputnik V и других вакцин, появление новых штаммов коронавируса ясно показывает, что не существует 100% гарантированной защиты от всех форм COVID-19. Недавно идентифицированный британский штамм оказался очень заразным. Более того, согласно British Sky News, ученые также определили второй тип этого нового штамма, который, вероятно, сможет особым образом взаимодействовать с вакциной и даже противодействовать ей. Другой штамм был также обнаружен в Южной Африке, что усилило растущую обеспокоенность во всем мире по поводу вероятности успеха любой вакцины для всех этих дополнительных штаммов.

Помимо Sputnik V, существует второе медицинское решение в борьбе с COVID-19, которое появилось в России. Кагоцел — очень популярный противовирусный препарат, в котором используются индукторы интерферона, повышающие сопротивляемость организма любым вирусным инфекциям. Индукторы интерферона в последние несколько лет широко используются в России для профилактики стандартного ОРВИ (обычно известного как простуда) и гриппа. Кагоцел уже много лет рекомендован Минздравом России. Всемирная организация здравоохранения также признала многообещающий потенциал таких лекарств.Разработка иммуномодуляторов является одной из задач Глобальной стратегии по гриппу на 2019-2030 годы, а также BRaVe, инициативы по ОРВИ.

Несмотря на то, что вакцины, такие как Sputnik V, и лекарства, такие как Kagocel, оказались успешными, такие страны, как США и страны ЕС, все еще сопротивляются использованию этих российских медицинских решений. «На фармацевтическом рынке не так много лекарств, в которых используются индукторы интерферона. Они были разработаны 45-50 лет назад в СССР », — пояснил Александр Гинзбург, директор Российского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи.«Я не раскрою большую военную тайну, если скажу, что они были разработаны для защиты организованных коллективов, потому что массовый приток людей способствует распространению инфекции. Когда началась перестройка, эти препараты очень быстро начали коммерческое использование. В западной медицине я не знаю их аналогов. Это была бы значительная упущенная возможность упустить из виду индукторы интерферона в борьбе с COVID-19 ″.

Медиа Контакт

Компания: Ниармедик

Контактное лицо: Юлия Фелонина, Начальник отдела по связям с общественностью

Телефон: +7 (916) 581-37-32

E-mail: [email protected]

Сайт: https://nearmedic.ru

Адрес: ул. Авиаконструктора Микояна, 12, офисный центр Линкор, корп. А, 2-й этаж, Москва, 125167, Россия

ИСТОЧНИК: Nearmedic

Просмотр источника версия на accesswire.com:

https://www.accesswire.com/630958/Medical-Developments-to-Fight-COVID-19-Emerge-From-Russia

PRIME PubMed | Оценка генотоксичности Кагоцела

Цитата

Жанатаев А.К. и др. «Оценка генотоксичности Кагоцела.Бюллетень экспериментальной биологии и медицины , том 166, № 6, 2019, стр. 731-734.

Жанатаев А.К., Боровская Т.Г., Щербакова Б.С. и др. Оценка генотоксичности Кагоцела. Bull Exp Biol Med .2019; 166 (6): 731-734.

Жанатаев А.К., Боровская Т.Г., Щербакова Б.С., Рудой Б.А., Вычужанина А.В., Григорьева В.А., Камалова С.И., Дурнев А.Д. 2019). Оценка генотоксичности Кагоцела. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины , 166 (6), 731-734.https://doi.org/10.1007/s10517-019-04428-w

Жанатаев А.К., и др. Оценка генотоксичности Кагоцела. Bull Exp Biol Med. 2019; 166 (6): 731-734. PubMed PMID: 31020577.

TY — JOUR T1 — Оценка генотоксичности Кагоцела. АУ — Жанатаев А К, АУ — Боровская, Т Г, AU — Щербакова, Б С, AU — Рудой, Б. А, АС — Вычужанина, А В, AU — Григорьева В А, AU — Камалова С И, AU — Дурнев, А Д, 1 год — 2019/04/24 / PY — 2018/07/18 / получено PY — 2019/04/26 / pubmed PY — 2019/9/4 / medline PY — 2019/4/26 / entrez KW — тест Эймса KW — Анализ ДНК комет КВт — Кагоцел KW — хромосомные аберрации KW — генотоксичность SP — 731 EP — 734 JF — Вестник экспериментальной биологии и медицины JO — Бык Эксперимент Биол Мед ВЛ — 166 ИС — 6 N2 — Противовирусный препарат Кагоцел в концентрации 0.0008, 0,004, 0,02, 0,1, 0,5 и 2,5 мг / мл с метаболической активацией или без нее не вызывает генных мутаций в штаммах S. typhimurium ТА98, ТА100, ТА1535 и ТА1537 и в комбинации штаммов E. coli pKM101 и uvrA . Однократное внутрижелудочное введение Кагоцела в суточной терапевтической дозе и 10-кратной суточной терапевтической дозе самцам мышей или многократное введение в суточной терапевтической дозе самцам и самкам мышей не привело к значительному увеличению процента хромосомных аберраций в кости. клетки костного мозга.Анализ ДНК-комет не выявил значительного увеличения частоты разрывов ДНК в клетках семенников мышей после однократного или многократного введения Кагоцела в ежедневных терапевтических и 10-кратных суточных терапевтических дозах. Наши результаты показывают, что Кагоцел не проявляет генотоксической активности в исследованном диапазоне доз. СН — 1573-8221 UR — https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/31020577/evaluation_of_kagocel_genotoxicity_ L2 — https://dx.doi.org/10.1007/s10517-019-04428-w БД — ПРЕМЬЕР DP — Unbound Medicine ER —

Ниармедик | Девекс

НИАРМЕДИК — российская фармацевтическая, биотехнологическая и медицинская компания, основанная в 1989 году на базе НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи РАМН.Основные направления деятельности: Фармацевтические препараты: Исследования и разработки Производство Продвижение распродажа Диагностические комплекты Исследования и разработки Производство Продвижение распродажа Лабораторное оборудование Распространение и продажа Продвижение Услуга Медицинское обслуживание Сеть частных медицинских клиник НИАРМЕДИК Центральная клинико-диагностическая лаборатория НИАРМЕДИК НИАРМЕДИК был основан 20 лет назад в 1989 году группой единомышленников из НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи АМН СССР.Целью нового предприятия было собрать их ноу-хау в области исследований и разработок и применить их для внедрения продуктов и услуг в области диагностики и фармацевтики для профилактики и лечения различных инфекционных заболеваний. Создание и расширение диагностического бизнеса позволило НИАРМЕДИК поддерживать инновационные и прикладные исследования в области медицинской инфектологии и иммунологии в период, когда государственное финансирование науки было на низком уровне. Первым значительным направлением деятельности НИАРМЕДИК стала разработка, производство и внедрение в медицинскую практику современных высококачественных диагностических наборов для лабораторной диагностики наиболее значимых инфекционных заболеваний человека (например.грамм. ВИЧ, вирусные гепатиты, сифилис и другие ИППП, TORCH-инфекции и др.). В 1998 году НИАРМЕДИК начал свое первое отечественное производство высокостандартизованных наборов для диагностики сифилиса на основе гемагглютинации (TPHA) и быстрых плазменных реагентов (RPR). НИАРМЕДИК также стал первым отечественным производителем скрининговых наборов EIA для одновременного обнаружения антигена и антител к ВИЧ, которые производятся с 2002 года по лицензии Abbott Diagnostics / Abbott Murex. В 2004 году компания запустила производство тестов для подтверждения сероконверсии к ВИЧ и вирусу гепатита С с использованием технологии Line Immune Assay (LIA) по лицензии Innogenetics (Бельгия).С 2009 года НИАРМЕДИК производит и поставляет в систему здравоохранения России наборы «RealTime HIV-1» для количественной оценки вирусной нагрузки ВИЧ по лицензии Abbott Molecular. НИАРМЕДИК ответил на потребность системы здравоохранения в комплексных поставках современных лабораторных инструментов и методов, создав в 1996 году отдел микробиологического лабораторного оборудования, который в течение последнего десятилетия оказывал услуги по комплексному оснащению лабораторий высокотехнологичным оборудованием и оборудованием. устройств, а также их сборка, обучение пользователей, запуск и последующее обслуживание.В рамках национального приоритетного проекта «Здоровье» НИАРМЕДИК обеспечил быстрое внедрение во все СПИД-центры страны современных методов молекулярного и генетического анализа, реагентов и автоматизированного оборудования в сотрудничестве со своими международными партнерами — Abbott Molecular, Applied Biosystems и Celera Diagnostic. (СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ). Эти нововведения позволили врачам получить доступ к результатам количественной оценки вирусной нагрузки (ВИЧ, вирусные гепатиты B и C) и выявлению геномных мутаций ВИЧ, придающих устойчивость к антиретровирусным препаратам.Новым направлением отдела лабораторного оборудования НИАРМЕДИК является предоставление автоматических анализаторов, реагентов, комплексная поддержка и услуги по геномной идентификации человека для судебной медицины. Установление и расширение партнерских отношений НИАРМЕДИК с крупными международными компаниями, мировыми лидерами в диагностическом и лабораторном бизнесе, представляет собой отличную возможность для скорейшего внедрения новейших инноваций на российский рынок медицинской диагностики. Фармацевтический бизнес НИАРМЕДИК основан на успешных результатах исследований и разработок нового класса противовирусной биотехнологии — индуктора интерферона, действующего на поверхность слизистой оболочки, под названием Кагоцел®, который не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому не проникает во внутренние жидкости организма, что делает его невозможным. — токсичен и безопасен.Кагоцел® обладает уникальным механизмом действия и фармакокинетикой благодаря своей полимерной структуре на основе активных молекул, ковалентно связанных с целлюлозой. Доказана высокая эффективность препарата Кагоцел® для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых и детей, а также для лечения герпетической инфекции (включая рецидивирующий генитальный герпес). Кагоцел® зарегистрирован в России, Украине и Белоруссии. Кагоцел® внесен в список безрецептурных препаратов в России с 2005 года. В 2009 году препарат был включен Министерством здравоохранения и социального развития России в его предварительные рекомендации «Лечение и профилактика инфекции вирусом пандемического гриппа A (h2N1) в взрослые »и в Утвержденный перечень основных и важнейших лекарственных средств в системе госзакупок. NEARMEDIC также участвовал с BioPHARMAHOLDING в разработке инновационного материала коллагеновых имплантатов COLLOST® (нативный нереконструированный бычий коллаген с полностью сохраненной волокнистой структурой), применимого и широко используемого в различных медицинских областях. Клинические испытания использования COLLOST® (мембран, порошка и геля) для лечения медленно заживающих ран (пролежни, трофические язвы, диабетическая стопа) доказали его замечательную эффективность. Гели COLLOST® 7% и 15% широко используются в косметологии и эстетической медицине для лечения атрофических рубцов, растяжек, морщин, контурной пластики лица.НИАРМЕДИК является официальным эксклюзивным дистрибьютором продукции COLLOST®, производимой компанией BioPHARMAHOLDING. В 1996 году НИАРМЕДИК начал деятельность в сфере частных медицинских и клинических лабораторных услуг. В настоящее время медицинские и клинические лабораторные услуги представлены сетью клиник НИАРМЕДИК в Москве (одна универсальная клиника, две специализированные клиники, два пункта сбора анализов и служба сбора анализов на дому). Централизованная клиническая лаборатория НИАРМЕДИК выполняет более тысячи различных видов анализов (включая уникальные и редкие лабораторные тесты).Высокое качество медицинских услуг, предоставляемых НИАРМЕДИК, обеспечивается едиными стандартами качества и оснащения, индивидуальным подходом к каждому пациенту, использованием инновационной, точной, своевременной, быстрой и адекватной диагностики, а также строгим сопровождением лечения. В основе востребованности медицинских и лабораторных услуг НИАРМЕДИК лежит высокий профессиональный уровень медицинского персонала и строгое соблюдение всех требований для оказания пациенту качественных услуг. Все существующие направления деятельности НИАРМЕДИК — разработка, производство и продажа диагностических наборов; комплексные поставки лабораторного оборудования; разработка и производство новых фармацевтических продуктов; оказание медицинских и клинико-лабораторных услуг пациентам и профессиональному медицинскому сообществу — направлены на повышение качества медицинской помощи в России.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.