Препараты иммуноонкология: Иммунотерапия — Клиники Лядова

Содержание

Иммунотерапия — Клиники Лядова

Благодаря развитию генетики, молекулярной биологии в онкологии разрабатываются и внедряются новые методы лечения, которые помогают бороться с разными видами и стадиями рака, даже с такими видами, при которых ранее прогноз был не очень хорошим. Иммунотерапия относится к таким современным методам. Мы побеседовали с врачом-онкологом Текеевой Асият Иссаевной и выяснили, в чем заключается суть иммунотерапии, при каких локализациях опухоли она показана и по какой схеме проводят лечение.

Вопрос:

Расскажите, пожалуйста, как в целом развивалась онкология и как появилась иммунотерапия?

Ответ:

Опухолевые заболевания занимают 2 место в структуре общей заболеваемости по всему миру (на первом месте — сердечно-сосудистые заболевания). До недавнего времени лечение онкологических заболеваний ограничивалось химиотерапией и таргетной терапией:

  1. Таргетная терапия — целенаправленная терапия, блокирует и уничтожает белковые компоненты опухоли;
  2. Химиотерапия — применение цитостатиков, которые влияют на все клетки (опухолевые, здоровые), и уничтожают их.

Более 100 лет ученые пытались подтолкнуть иммунную систему к борьбе со злокачественными заболеваниями. И только в 2000-х годах, блокирование иммунных контрольных точек – оказалась эффективной при различных вариантах рака.

Иммунные контрольные точки являются специальными белками, которые действуют на иммунную систему как тормоз, позволяя иммунитету работать, когда нужно и сколько нужно.

Лечение с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек заставляет иммунную систему бороться с раковыми клетками. С того момента, как в 2011 году ингибиторы иммунных контрольных точек показали удивительный эффект при распространенной меланоме, исследования в этой области стали развиваться необыкновенно быстро, и на сегодняшний день иммунотерапия показала свою эффективность в лечении более 12 злокачественных заболеваний.

 

Вопрос:

В чем отличие этих методов?

Ответ:

При химиотерапии высок риск побочных эффектов. В некоторых случаях мы вынуждены прерывать лечение, останавливаться на каком-то этапы: проводить терапию бесконечно невозможно.

Таргетная терапия имеет свои особенности: кардиотоксичность, кожная токсичность. Проводится более или длительно: до признаков непереносимости данного препарата, или до признаков прогрессирования заболевания, когда нужно искать другие методы лечения.

Прорывом в онкологии стала иммунотерапия. Об эффективности иммунотерапии говорят следующие данные: при меланоме 5-летняя выживаемость раньше составляла 15%. Сегодня, когда мы имеет возможность применять иммуноонкологические препараты, этот показатель равен 60%.

Вопрос:

В чем заключается иммунотерапия?

Ответ:

Иммунотерапия — это противоопухолевое лечение, которое является методом не прямого воздействия на опухоль, а опосредованного, то есть через определенные звенья нашего иммунитета.

Ответ иммунной системы на опухоль представляет собой цепь реакций, где дефект одного звеньев блокирует весь цикл. Клетки опухоли экспрессируют антигены, которые в различной степени отличают опухоль от нормальной ткани, далее эти антигены захватываются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (такими как дендритные клетки), далее антиген представляется (презентуется) клеткам иммунной системы, непосредственно Т- и В-лимфоцитам. Иммунная система узнает и отвечает на эти антигены, в особенности за счет выработки цитотоксических Т-клеточных антигенспецифических реакций и развития иммунологической памяти (благодаря этой функции при повторной встрече с антигеном, иммунные клетки уничтожают этот антиген). Цитотоксические эффекторные Т-клетки перемещаются к опухоли и атакуют клетки, экспрессирующие антиген.

Однако опухолевые клетки адаптируются и меняются путем своего естественного развития, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Это вторая проблема, которая активно изучается. 


Вопрос:

Кто снимает этот блок?

Ответ:

Анти PD-1, PDL-1, CTLA-4 ингибиторы — это группа иммуноонкологических препаратов, которые снимают блок с этого «рукопожатия». Передача сигнала, который подавляет активность T-лимфоцитов, прекращается. Иммунная система снова начинает распознавать и атаковать опухоль.

Вопрос:

Какие иммуноонкологические препараты используются в России?

Ответ:

На сегодняшний день в арсенале онкологов имеется несколько иммуноонкологических препаратов: пембролизумаб, ипилимумаб , ниволумаб, атезолизумаб , дурвалумаб . Данные препараты воздействуют как минимум на 3 звена иммунной системы.

1-й препарат — ипилимумаб, инактивирует сигнальный путь CTLA-4 и активирует иммунную систему. Дендритная клетка (клетка, которая презентирует иммунным клетками поврежденные и/или опухолевые клетки) не может передать информацию лимфоциту, потому что Т-лимфоцит сам содержит рецептор CTLA-4 и он заблокирован белком опухоли. Когда вводится препарат, блок снимается, то есть рецептор CTLA-4 уходит с лимфоцита, лимфоцит воспринимает информацию от дендритной клетки, видит, что эта клетка-атипичная/поврежденная, и ее уничтожает.

Следующий класс препаратов — пембролизумаб/ниволумаб, действуют через PD-1 — рецептор запрограммированной клеточной гибели (рецептор преждевременной гибели клеток). Опухолевая клетка экспрессирует лиганд PD-L1 (реже PD-L2). Взаимодействие рецептора PD-1 и опухолевого PD-L1 приводит к «ускользанию» раковой клетки от Т-лимфоцита. Что же делать? Как заблокировать этот блок?  Путем введения анти-PD-1 препаратов блокируем этот рецептор на поверхности Т-лимфоцита, либо путем введения анти-PD-L1 препарата  блокируем лиганд на опухолевой клетки.  Происходит разрыв данной связи и лимфоцит «распознает» чужеродную клетку и инактивирует ее.

PDL-1, CTLA-4 могут применяться одновременно: это двойная иммунная блокада(ипилимумаб+ниволумаб). Схема является очень эффективной при меланоме,раке почки и раке легкого.

3 сигнальный путь — MSI (микросателлитная нестабильность). Суть в том, что в системе ДНК каждый день происходит более 10 млн мутаций. Эти мутации — поврежденные клетки, против которых работают наши иммунные клетки. Под действием экзогенных и эндогенные факторов происходит сбой в иммунной системе, и в геноме ДНК начинают скапливаться мутации. Это и есть микросателлиты – участки ДНК, которые повторяются в избыточном количестве. Накопление микросателлитов увеличивает опухолевую нагрузку., и тем самым появляются антигены, которые запускают иммунный ответ. Этим объясняется уровень мутационной нагрузки – чем выше микросателлитная нестабильность (MSI-High), тем выше вероятность ответа опухолевого процесса на иммунотерапию.

Чаще всего микросателлитная нестабильность встречается при раке желудка, колоректальном раке, раке эндометрия.

Вопрос:

Какой препарат в каких случаях применяется?

Ответ:

Иммунотерапия не может назначаться вслепую и всем подряд.

На сегодняшний день показаниями к иммунотерапии являются около 12 видом онкозаболеваний. Очень важными маркерами ответа на иммунотерапию являются экспрессия PDL-1 и наличие микросателлитной нестабильности (MSI-H).

Нет лабораторных и молекулярно-генетических методов определения чувствительности к какому-то конкретному препарату. При назначении руководствуемся клиническими рекомендациями, в которых прописано, в каком случае какой препарат назначать.

Вопрос:

По какой схеме проводится иммунотерапия при меланоме?

Ответ:

При меланоме не требуется определения трех предикторных маркеров. Иммунотерапия назначается в послеоперационном периоде, когда есть пораженные лимфоузлы.

При 1 линии — когда пациент приходит на прием, процесс распространенный, имеются метастазы, лечения никакого не было, в том числе хирургического — назначаем 1 линию терапии. Это первая схема, которую он вообще получает. Предпочтительно назначать комбинацию ипилимумаб + ниволумаб, потому что эффективность этой комбинации препаратов значительно выше, чем ниволумаба в монорежиме. 

Вопрос:

А при других локализациях рака?

Ответ:

  1. При колоректальном раке (прямой кишки, ободочной кишки, сигмовидной кишки,) определяем MSI. При наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности, пациенту показана  иммунотерапия.
  2. При раке легкого определение PDL-1 экспрессии необходимо для того, чтобы выбрать тактику. Если пациент ослабленный, у него небольшой объем поражения других органов и тканей, можем назначать препарата пембролизумаб в монорежиме. Если пациент в удовлетворительном состоянии и/или имеется большая опухолевая масса, возможно проведение комбинированной иммуно-химиотерапии, независимо от уровня PD-L1
  3. При раке шейки матки, заболеваемость которой неуклонно растет с каждым годом, стандартом была химиотерапия или химиолучевая терапия. Сейчас мы можем использовать иммуноонкологический пепарат (пембролизумаб) во второй линии химиотерапии, при наличии экспрессии PD-L1.
  4. Рак молочной железы (тройной негативный) — прогноз неблагоприятный при метастатических формах. Чаще болеют женщины от 28 до 40 лет. Ассоциирован с наследственным раком. Если у молодой женщины выявлен рак молочной железы тройной негативный подтип, необходимо провести иммуногистохимическое исследование для определения экспрессии PD-L1 и полное геномное секвенирование на выявление мутации в гене BRCA1/2. Говоря об иммунотерапии, в 1й линии иммунохимиотерапии проводится комбинация атезолизумаб с наб-паклитакселом. 


Вопрос:

Как проводят иммунотерапию?

Ответ:

Первое введение длится 1 час. Это время нужно, чтобы мониторировать и контролировать нежелательные явлениям, которые могут возникнуть.

Вторые и последующие курсы иммунотерапии — вводятся в течение 30 минут. После процедуры отпускаем домой. Если нужно наблюдение, оставляем на вторые сутки.

Никакой сопроводительной терапии не требуется, если нет показаний по данным клинико-лабораторного обследования. Более того, бесконтрольное применение антиоксидантов снижает эффективность проводимого лечения (иммунотерапии). 

Вопрос:

Как определяется эффективность?

Ответ:

Оценка эффективности лечения проводится каждые 3 месяца при моноиммунотерапии; комбинированной иммуно-химиотерапии – оценка эффекта каждые 2 месяца. При назначении иммунотерапии и при оценке эффекта необходимо учитывать феномен «псевдопрогрессирования», при котором вследствие активизации иммунитета, Т-лимфоциты «инфильтируют» раковые клетки, увеличивается количество Т-лимфоцитов, и, следовательно, объем(размеры) опухоли.

К первому контролю эффективности лечения, дифференциальную диагностику между псевдопрогрессированием и истинной прогрессией возможно провести, основываясь прежде всего на инструментальной картине, а также сопоставляя с клинической картиной, данными лабораторных обследований.

Вопрос:

Какие методы диагностики используются?

Ответ:

Из инструментальных методов проводятся компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза или ПЭТ/КТ. ПЭТ/КТ — универсальный метод диагностики, незаменим при диссеминированном процессе. 

Вопрос:

Сколько проводить иммунотерапию?

Ответ:

При метастатическом онкологическом процессе, комбинированная иммунотерапия (Ипилимумаб+Ниволумаб) проводится до 4 курсов суммарно, далее продолжается в поддерживающем монорежиме (Ниволумаб) до прогрессирования заболевания или до признаков непереносимой токсичности.

После радикального хирургического вмешательства иммунотерапия в адъювантном (профилактическом) режиме показана в течение 1 года. 

Вопрос:

Применяется ли иммунотерапия при метастатической форме рака?

Ответ:

Да, конечно. Иммунотерапия проводится при метастатической форме колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака,рака желудка, немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого, при раке головы и шеи, уротелиальном раке, Лимфоме Ходжкина, раке шейки матки, при меланоме, при тройном-негативном раке молочной железы, при почечно-клеточном раке. 

Вопрос:

В каких случаях не используется иммунотерапия?

Ответ:

Иммунотерапия на сегодняшний день не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, рака предстательной железы, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это, клинические исследования ведутся, и мы очень надеемся на позитивные результаты. 

Вопрос:

Как пациенты могут попасть к вам на консультацию?

Ответ:

На консультацию можно записаться по телефону +7 (495) 212-10-72

Адрес: Московская область, г. Химки, ул. Панфилова 21/2, Клиники Лядова.

  1. Чтобы попасть на консультацию, направление не нужно.
  2. Для лечения следует оформить направление формы 057 у своего онколога по месту жительства. При наличии направления лечение будет бесплатным.

Ведущие онкологи мира назвали иммуноонкологию революцией в лечении рака

В последнее время особое внимание онкологов приковано к одному из самых перспективных направлений — иммуноонкологии. Компания Bristol-Myers Squibb представила последние достижения иммуноонкологии за 2017 год: общая выживаемость при меланоме и почечно-клеточном раке повысилась на 35%, найдены новые биомаркеры, исследуются возможности для преодоления резистентности к лечению. 

Иммуноонкология – это «прицел для точного выстрела» по опухоли 

Раковые клетки каждый день появляются в организме здорового человека, задача иммунитета — уничтожить их. Если по какой-то причине происходит сбой, иммунная система прекращает атаковать злокачественные клетки, и они разрастаются в опухоль. 

Иммуноонкология помогает рецепторам иммунной системы распознать молекулы (биомаркеры), расположенные на поверхности  раковых клеток, чтобы уничтожить их. Иммуноонкологические препараты воздействуют на клетки иммунной системы, чтобы организм снова «увидел» опухоль и уничтожил её, как чужеродную клетку. 

«Иммуноонкология хороша тем, что опухолевые клетки уничтожаются не внешними агентами, которые наносят вред всему организму. Они атакуются собственными иммунными клетками, а иммунопрепарат выступает в качестве прицела для выстрела», — пояснил Паоло Ашерто, врач-онколог, руководитель подразделения иммунотерапии рака национального института онкологии «Fondazione G. Pascale». 

Универсальное лекарство 

Самым важным свойством иммуноонкологических препаратов является их универсальность действия – одна молекула подходит для борьбы с разными видами рака. Например, всего за 3 года, препарат Ниволумаб (Опдиво®) компании  Bristol-Myers Squibb был зарегистрирован в США для 12 показаний к применению, в том числе для немелкоклеточного рака легкого, меланомы и рака почки. 

«По всей видимости, наступает золотой век онкологии, потому что мы имеем всё больше возможностей для лечения. Иммуноонкология — это революция в парадигме ведения пациентов», — заявил Фуад Намуни – руководитель направления онкологии Bristol-Myers Squibb. 

Самое важное — изучить биомаркеры 

Сейчас задача иммуноонкологов – исследовать биомаркеры и подобрать к каждому из них подходящее антитело. 

Как это работает? Например, в случае меланомы клетки опухоли имеют молекулы PD-L1 и PD-L2. Эти молекулы связываются с рецептором PD-1 на иммунной клетке. В результате иммунная реакция блокируется, и иммунная система не может атаковать опухоль. Иммуноонкологический препарат – это антитела, которые блокируют рецептор PD-1 на поверхности иммунных клеток и не дают ему связаться с PD-L1 и PD-L2 на клетке опухоли. Таким образом, иммунная клетка распознает опухоль и сама атакует ее. 

Биомаркеры появляются на разных стадиях и при различных опухолях. Каждый из биомаркеров отвечает за определенные онкологические мутации. Чем больше у рака мутаций, тем менее заметной становится опухоль для организма. Соответственно с каждым изученным биомаркером, опухоль становится уязвимее и легче поддается лечению. 

 «Сегодня нами изучены 2 биомаркера – PD-L1 и MSI-H. Данные по последнему были представлены лишь в 2017 году. К 2020-му году мы планируем представить результаты исследований по двум новым биомаркерам – TMB и LAG-3» — Дэвид Фелтквоут, руководитель направления доклинических исследований, Bristol-Myers Squibb. 

Болезнь возвращается реже, люди живут дольше 

За последние несколько лет эти результаты были опубликованы в 12 рецензируемых научных журналах по всему миру. 

Иммуноонкология развивается с каждым годом. Благодаря этому, современные исследования уже сравнивают иммунопрепараты и их комбинации не с плацебо, а между собой. 

Последнее масштабное исследование позволило сравнить уровень безрецидивной выживаемости пациентов. В нем принимали участие люди, прошедшие хирургическое лечение меланомы с крайне высоким риском рецидивов. В течение 2-х лет 453 пациента принимали препарат ниволумаб (Опдиво®), другие 453 пациента принимали ипилимумаб (Ервой®). Среди пациентов 1-й группы было зафиксировано 154 случая рецидива, у 2-й группы – 206 случаев. Эти данные говорят о значительном снижении рецидивов. 

Также проводились исследования применения комбинации этих препаратов, что показало выдающиеся результаты. Например, совместное применение «Опдиво®» и «Ервой®» при почечно-клеточном раке у ранее нелеченых пациентов уменьшило риск смерти пациентов на 37%, что по словам экспертов, является грандиозным результатом. 

Иммуноонкология значительно повышает успех операции 

Большинство опухолей, даже если они обнаружены на ранней стадии, лечатся при помощи хирургического вмешательства и лучевой терапии. Но даже при успешном удалении основного очага опухоль может успеть распространиться, и возникают рецидивы. 

Применение иммуноонкологии в неоадьюванте (то есть, до проведения хирургического вмешательства) позволяет заранее уменьшить размеры опухоли и облегчить операцию для врача и пациента. Иммуноонкология в адьюванте (применение после операции) пресекает возможности для рецидива. Всё это значительно повышает выживаемость пациентов. 

«Благодаря применению иммунонкологии на ранних стадиях, нам удалось снизить риск рецидивов при меланоме на 35%. Это действительно выдающиеся результаты» — рассказала Вики Гудман, руководитель направления разработки препаратов, Bristol-Myers Squibb. 

Онкологи продолжают бороться с препятствиями 

Самая большая сложность, с которой столкнулись исследователи — это резистентность (невосприимчивость) некоторых пациентов к иммуноонкологическим препаратам. Сегодня медицинское сообщество ведёт активную работу  для решения этой проблемы, и уже есть первые положительные результаты. Врачи разрабатывают специальные комбинации иммунопрепаратов, которые позволят преодолеть резистентность к монотерапии каким-либо отдельным лекарством. 

Все эксперты сходятся во мнении, что иммуноонкология продолжает являться наиболее перспективным направлением для изучения. В ближайшие годы медицинское сообщество ожидает новых прорывов в этой области — открытие ранее неизученных биомаркеров, персонализация терапии, преодоление резистентности, регистрация новых показаний – которые подарят надежду на выздоровление многим пациентам по всему миру.

Источник: clinical-pharmacy.ru

В России разрабатывают прорывную терапию против рака

https://ria.ru/20191018/1559896967.html

В России разрабатывают прорывную терапию против рака

В России разрабатывают прорывную терапию против рака — РИА Новости, 03.03.2020

В России разрабатывают прорывную терапию против рака

Отечественные специалисты разрабатывают и испытывают препараты для иммунотерапии рака, более дешевые и такие же эффективные, как импортные аналоги. В их основе… РИА Новости, 03.03.2020

2019-10-18T08:00

2019-10-18T08:00

2020-03-03T16:50

наука

синтез

российская академия наук

московский физико-технический институт

открытия — риа наука

рак

biocad

россия

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn25.img.ria.ru/images/155989/64/1559896428_0:182:2000:1307_1920x0_80_0_0_7bc954fe832347957defb3221c6027a0.jpg

МОСКВА, 18 окт — РИА Новости, Альфия Еникеева. Отечественные специалисты разрабатывают и испытывают препараты для иммунотерапии рака, более дешевые и такие же эффективные, как импортные аналоги. В их основе — животные и искусственные моноклональные антитела, которые вовлекают защитные силы организма в борьбу против злокачественной опухоли. Как продвигаются исследования, РИА Новости рассказали ученые и врачи.Антитела в помощь иммунитету»Смысл иммунотерапии рака заключается в том, чтобы помочь человеческому организму побороть злокачественную опухоль самостоятельно. Как правило, наша иммунная система умеет распознавать раковые клетки. Но так случается не всегда. Некоторые опухоли вырабатывают специальные белки, мешающие их увидеть и уничтожить. Если активность этих белков подавить, то иммунная система идентифицирует опухоль как чужеродную и начнет с ней бороться. Именно на этом построено действие иммуноонкологических моноклональных антител», — объяснила РИА Новости директор Института кластерной онкологии Сеченовского университета Марина Секачева.Помимо того что антитела умеют специфично связываться с белками на поверхности раковых клеток, они могут проникать к ним внутрь и мешать работе ферментов, разлагающих формальдегид — опасный продукт жизнедеятельности. В результате в клетке скапливаются токсины.В прошлом году ученые из Института общей генетики РАН показали, что если антителам помочь и дополнительно блокировать в клетках работу этих ферментов (например, обрабатывая их дисульфирамом), то стойкость опухоли к действию терапии снижается. Как отметил руководитель проекта, заведующий лабораторией генетического контроля устойчивости к стрессам Института общей генетики РАН Юрий Дорохов, работа в этом направлении продолжается, но «пока из суеверных соображений нам лучше сделать паузу в общении с прессой».Лечение не для всех»Не стоит рассматривать иммунотерапию как панацею. Скажем, в случае меланомы и рака легкого она очень эффективна, а при некоторых молекулярных особенностях опухоли не действует в принципе. Важно подобрать для каждого онкопациента свой вид лечения», — уточнила Марина Секачева.Другая проблема иммуноонкологических препаратов — их высокая стоимость. Во-первых, моноклональных антител для лечения рака не так много на рынке. Во-вторых, на все действует патентная защита, ведь первый такой препарат появился всего несколько лет назад. Сейчас уже зарегистрированы десятки наименований в разных странах мира, еще сотни лекарственных средств — на стадии клинических исследований.»Во многом дороговизна этих препаратов связана с особенностями разработки. Технология получения терапевтических антител для связывания конкретных белков-мишеней — чрезвычайно трудоемкий и затратный по времени процесс. Даже использование прогрессивных методов, таких как генная инженерия и направленная эволюция, лишь ненамного повышает ее эффективность и скорость. Кроме того, полученные в результате антитела в любом случае требуют дальнейшей гуманизации и наработки в стабильных линиях-продуцентах, создание которых — отдельная сложная задача», — пояснил заведующий лабораторией клеточного сигналинга МФТИ Николай Барлев, участвовавший в проекте по разработке искусственных антител.Семь лет отмерь — один препарат получиСогласно официальному реестру Миндрава России, в стране сейчас проходят клинические испытания около десятка моноклональных антител для иммунотерапии рака. По крайней мере, один препарат — отечественная разработка. Он находится на второй стадии испытаний.Руководитель лаборатории инженерии и синтеза антител биотехнологической компании BIOCAD Анна Владимирова принимала непосредственное участие в создании одного из первых российских иммуноонкологических препаратов. По ее словам, полный цикл его разработки и испытаний занял около семи лет.»Создание нового моноклонального антитела мы начинаем с определения мишени. Обычно это некий белок в организме человека, который мы хотим нейтрализовать. В случае с онкологическими заболеваниями речь идет о рецепторах на поверхности опухолевых клеток, например факторах роста. Затем мы вакцинируем животное, вводим ему антиген — ту самую мишень. Организм животного вырабатывает антитела в качестве иммунного ответа. Дальше мы забираем у животного кровь, выделяем из нее иммунные клетки, несущие гены этих антител, и получаем из них генетический материал в виде библиотеки антител», — объясняет ученый РИА Новости. Библиотека — это пробирка с прозрачной жидкостью, внутри которой — миллиарды разных вариантов антител. Чтобы отобрать из этого множества те, что способны затормозить размножение раковых клеток, ученые используют фаги — вирусы бактерий.»Мы делаем конструкции, несущие на своей поверхности варианты нужных нам антител. Затем эти фаговые частички наливаем в пробирку, где живет антиген-мишень. Нас интересуют только способные связаться с мишенью, остальные мы удаляем. Так из нескольких миллиардов вариантов у нас остаются сотни тысяч. Из них мы выбираем две-три лучшие молекулы и переносим их на бактерии кишечной палочки. Они начинают размножаться, и появляются бактериальные клоны — потомки одной клетки. Они несут в себе генетическую информацию о единственном варианте антитела. Мы выделяем из этих бактерий генетический материал и расшифровываем его. Полученные на этом этапе данные — это то, что обычно пишется в первых строчках патента на препарат», — объяснила исследовательница.На заключительных этапах ученые с помощью биоинформатических методов строят 3D-модель антитела, точечно меняя некоторые аминокислоты, чтобы улучшить свойства полученных белковых соединений и сделать их похожими на белок человека. Это позволяет избежать побочных реакций, иммуногенности и нежелательного ответа организма.»Такие конструкции мы передаем коллегам, которые работают с клетками яичника китайского хомячка. Они нарабатывают белки и тестируют их в функциональных клеточных тестах, проверяют наши гипотезы. Если эти кандидаты прошли долгий цикл проверок, мы имеем право выпускать их на доклинические испытания к мышам, а при самом оптимистичном варианте — на клинические испытания и запускать регистрацию препарата», — уточнила Владимирова.Пластиковая терапияУченые из лаборатории клеточного сигналинга МФТИ предложили значительно сократить процесс создания антител, заменив их искусственными аналогами. Они успешно испытали антитела из полимеров, позволяющие уничтожать раковые клетки. «При непосредственном участии нашей группы удалось получить наночастицы с молекулярным импринтингом против пептидов. Это открывает возможности использовать нашу технологию в будущем для создания терапевтических препаратов на их основе. Механизм их действия такой же, как у обычных белковых антител: они могут связывать молекулы-мишени на поверхности раковых клеток. Однако в отличие от природных аналогов они также могут нести внутри себя противоопухолевые препараты. Таким образом, они могут одновременно выступать и как терапевтический агент, и как средство направленной доставки. То есть по специфичности и эффективности пластиковые нано-антитела ненамного отличаются от белковых аналогов, а их получение несравнимо проще и быстрее», — пояснил один из руководителей работы Николай Барлев. Описанные результаты ученые получили на раковых клетках, растущих в пробирке. В настоящее время, по словам Барлева, идет подготовка к экспериментам на животных. Это позволит оценить эффективность инновационных препаратов при лечении рака печени, простаты и других агрессивных форм злокачественных опухолей. Если «пластиковые антитела» успешно пройдут испытания на животных, затем их, скорее всего, протестируют и на человеке.

https://ria.ru/20181001/1529713906.html

https://ria.ru/20181225/1548638030.html

https://ria.ru/20190422/1552949043.html

https://ria.ru/20170520/1494694916.html

россия

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn25.img.ria.ru/images/155989/64/1559896428_9:0:1992:1487_1920x0_80_0_0_45828e2a9e18f5189ef1c9104c95743b.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

синтез, российская академия наук, московский физико-технический институт, открытия — риа наука, рак, biocad, россия

МОСКВА, 18 окт — РИА Новости, Альфия Еникеева. Отечественные специалисты разрабатывают и испытывают препараты для иммунотерапии рака, более дешевые и такие же эффективные, как импортные аналоги. В их основе — животные и искусственные моноклональные антитела, которые вовлекают защитные силы организма в борьбу против злокачественной опухоли. Как продвигаются исследования, РИА Новости рассказали ученые и врачи.

Антитела в помощь иммунитету

«Смысл иммунотерапии рака заключается в том, чтобы помочь человеческому организму побороть злокачественную опухоль самостоятельно. Как правило, наша иммунная система умеет распознавать раковые клетки. Но так случается не всегда. Некоторые опухоли вырабатывают специальные белки, мешающие их увидеть и уничтожить. Если активность этих белков подавить, то иммунная система идентифицирует опухоль как чужеродную и начнет с ней бороться. Именно на этом построено действие иммуноонкологических моноклональных антител», — объяснила РИА Новости директор Института кластерной онкологии Сеченовского университета Марина Секачева.

Помимо того что антитела умеют специфично связываться с белками на поверхности раковых клеток, они могут проникать к ним внутрь и мешать работе ферментов, разлагающих формальдегид — опасный продукт жизнедеятельности. В результате в клетке скапливаются токсины.

В прошлом году ученые из Института общей генетики РАН показали, что если антителам помочь и дополнительно блокировать в клетках работу этих ферментов (например, обрабатывая их дисульфирамом), то стойкость опухоли к действию терапии снижается. Как отметил руководитель проекта, заведующий лабораторией генетического контроля устойчивости к стрессам Института общей генетики РАН Юрий Дорохов, работа в этом направлении продолжается, но «пока из суеверных соображений нам лучше сделать паузу в общении с прессой».1 октября 2018, 15:30НаукаВылечить онкологию силами организма: нобелевку дали за иммунотерапию рака

Лечение не для всех

«Не стоит рассматривать иммунотерапию как панацею. Скажем, в случае меланомы и рака легкого она очень эффективна, а при некоторых молекулярных особенностях опухоли не действует в принципе. Важно подобрать для каждого онкопациента свой вид лечения», — уточнила Марина Секачева.

Другая проблема иммуноонкологических препаратов — их высокая стоимость. Во-первых, моноклональных антител для лечения рака не так много на рынке. Во-вторых, на все действует патентная защита, ведь первый такой препарат появился всего несколько лет назад. Сейчас уже зарегистрированы десятки наименований в разных странах мира, еще сотни лекарственных средств — на стадии клинических исследований.

«Во многом дороговизна этих препаратов связана с особенностями разработки. Технология получения терапевтических антител для связывания конкретных белков-мишеней — чрезвычайно трудоемкий и затратный по времени процесс. Даже использование прогрессивных методов, таких как генная инженерия и направленная эволюция, лишь ненамного повышает ее эффективность и скорость. Кроме того, полученные в результате антитела в любом случае требуют дальнейшей гуманизации и наработки в стабильных линиях-продуцентах, создание которых — отдельная сложная задача», — пояснил заведующий лабораторией клеточного сигналинга МФТИ Николай Барлев, участвовавший в проекте по разработке искусственных антител.

25 декабря 2018, 11:49НаукаБиологи РАН нашли «скрытое оружие» у противораковых антител

Семь лет отмерь — один препарат получи

Согласно официальному реестру Миндрава России, в стране сейчас проходят клинические испытания около десятка моноклональных антител для иммунотерапии рака. По крайней мере, один препарат — отечественная разработка. Он находится на второй стадии испытаний.

Руководитель лаборатории инженерии и синтеза антител биотехнологической компании BIOCAD Анна Владимирова принимала непосредственное участие в создании одного из первых российских иммуноонкологических препаратов. По ее словам, полный цикл его разработки и испытаний занял около семи лет.

«Создание нового моноклонального антитела мы начинаем с определения мишени. Обычно это некий белок в организме человека, который мы хотим нейтрализовать. В случае с онкологическими заболеваниями речь идет о рецепторах на поверхности опухолевых клеток, например факторах роста. Затем мы вакцинируем животное, вводим ему антиген — ту самую мишень. Организм животного вырабатывает антитела в качестве иммунного ответа. Дальше мы забираем у животного кровь, выделяем из нее иммунные клетки, несущие гены этих антител, и получаем из них генетический материал в виде библиотеки антител», — объясняет ученый РИА Новости.

Библиотека — это пробирка с прозрачной жидкостью, внутри которой — миллиарды разных вариантов антител. Чтобы отобрать из этого множества те, что способны затормозить размножение раковых клеток, ученые используют фаги — вирусы бактерий.

© Лаборатория инженерии и синтеза антител, BIOCAD

Исследователи берут кровь у животного, привитого антигеном-мишенью, и выделяют из нее иммунные клетки, несущие гены антител

1 из 5

Исследователи берут кровь у животного, привитого антигеном-мишенью, и выделяют из нее иммунные клетки, несущие гены антител

© Лаборатория инженерии и синтеза антител, BIOCAD

Полученный генетический материал находится в библиотеках антител — пробирках с прозрачной жидкостью, внутри которых — миллиарды разных вариантов антител

2 из 5

Полученный генетический материал находится в библиотеках антител — пробирках с прозрачной жидкостью, внутри которых — миллиарды разных вариантов антител

© Лаборатория инженерии и синтеза антител, BIOCAD

С помощью вирусов бактерий — фагов — ученые сужают число вероятных кандидатов. Затем выбирают из них два-три лучших варианта и переносят их на бактерии. Бактерии размножаются, и каждая несет на себе генетическую информацию одного варианта антитела

3 из 5

С помощью вирусов бактерий — фагов — ученые сужают число вероятных кандидатов. Затем выбирают из них два-три лучших варианта и переносят их на бактерии. Бактерии размножаются, и каждая несет на себе генетическую информацию одного варианта антитела

© Лаборатория инженерии и синтеза антител, BIOCAD

Из бактерий выделяют генетический материал и расшифровывают

4 из 5

Из бактерий выделяют генетический материал и расшифровывают

© Лаборатория инженерии и синтеза антител, BIOCAD

Затем исследователи с помощью биоинформатических методов строят 3D-модель антитела, точечно меняя некоторые аминокислоты, чтобы улучшить свойства полученных белковых соединений и сделать их похожими на белок человека

5 из 5

Затем исследователи с помощью биоинформатических методов строят 3D-модель антитела, точечно меняя некоторые аминокислоты, чтобы улучшить свойства полученных белковых соединений и сделать их похожими на белок человека

1 из 5

Исследователи берут кровь у животного, привитого антигеном-мишенью, и выделяют из нее иммунные клетки, несущие гены антител

2 из 5

Полученный генетический материал находится в библиотеках антител — пробирках с прозрачной жидкостью, внутри которых — миллиарды разных вариантов антител

3 из 5

С помощью вирусов бактерий — фагов — ученые сужают число вероятных кандидатов. Затем выбирают из них два-три лучших варианта и переносят их на бактерии. Бактерии размножаются, и каждая несет на себе генетическую информацию одного варианта антитела

4 из 5

Из бактерий выделяют генетический материал и расшифровывают

5 из 5

Затем исследователи с помощью биоинформатических методов строят 3D-модель антитела, точечно меняя некоторые аминокислоты, чтобы улучшить свойства полученных белковых соединений и сделать их похожими на белок человека

«Мы делаем конструкции, несущие на своей поверхности варианты нужных нам антител. Затем эти фаговые частички наливаем в пробирку, где живет антиген-мишень. Нас интересуют только способные связаться с мишенью, остальные мы удаляем. Так из нескольких миллиардов вариантов у нас остаются сотни тысяч. Из них мы выбираем две-три лучшие молекулы и переносим их на бактерии кишечной палочки. Они начинают размножаться, и появляются бактериальные клоны — потомки одной клетки. Они несут в себе генетическую информацию о единственном варианте антитела. Мы выделяем из этих бактерий генетический материал и расшифровываем его. Полученные на этом этапе данные — это то, что обычно пишется в первых строчках патента на препарат», — объяснила исследовательница.

На заключительных этапах ученые с помощью биоинформатических методов строят 3D-модель антитела, точечно меняя некоторые аминокислоты, чтобы улучшить свойства полученных белковых соединений и сделать их похожими на белок человека. Это позволяет избежать побочных реакций, иммуногенности и нежелательного ответа организма.

«Такие конструкции мы передаем коллегам, которые работают с клетками яичника китайского хомячка. Они нарабатывают белки и тестируют их в функциональных клеточных тестах, проверяют наши гипотезы. Если эти кандидаты прошли долгий цикл проверок, мы имеем право выпускать их на доклинические испытания к мышам, а при самом оптимистичном варианте — на клинические испытания и запускать регистрацию препарата», — уточнила Владимирова.

22 апреля 2019, 19:37НаукаУченые сделали иммунотерапию рака безопасной для «домашнего» применения

Пластиковая терапия

Ученые из лаборатории клеточного сигналинга МФТИ предложили значительно сократить процесс создания антител, заменив их искусственными аналогами. Они успешно испытали антитела из полимеров, позволяющие уничтожать раковые клетки.

«При непосредственном участии нашей группы удалось получить наночастицы с молекулярным импринтингом против пептидов. Это открывает возможности использовать нашу технологию в будущем для создания терапевтических препаратов на их основе. Механизм их действия такой же, как у обычных белковых антител: они могут связывать молекулы-мишени на поверхности раковых клеток. Однако в отличие от природных аналогов они также могут нести внутри себя противоопухолевые препараты. Таким образом, они могут одновременно выступать и как терапевтический агент, и как средство направленной доставки. То есть по специфичности и эффективности пластиковые нано-антитела ненамного отличаются от белковых аналогов, а их получение несравнимо проще и быстрее», — пояснил один из руководителей работы Николай Барлев.

Описанные результаты ученые получили на раковых клетках, растущих в пробирке. В настоящее время, по словам Барлева, идет подготовка к экспериментам на животных. Это позволит оценить эффективность инновационных препаратов при лечении рака печени, простаты и других агрессивных форм злокачественных опухолей. Если «пластиковые антитела» успешно пройдут испытания на животных, затем их, скорее всего, протестируют и на человеке.

20 мая 2017, 09:30НаукаУченые открыли антитело, заставляющее иммунитет убивать рак

фантастические результаты и цены — MIBS + HealthCareBusinessNews

Время чтения: 3 мин.

Том Веллингтон

Для многих больных раком паллиативная медицина становится конечной точкой – просто облегчение боли до тех пор, пока не закончится жизнь. Недавние открытия, выходящие за пределы традиционных методов лечения рака, несут с собой как надежду, так и ошеломляющие цены на лекарственные препараты.

Хотя химиотерапия все еще считается одним из основных методов лечения онкологических заболеваний, она не лишена недостатков в виде тяжелых побочных эффектов. Химиотерапевтические препараты берут под контроль развитие злокачественных опухолей. Но, к сожалению, одновременно вмешиваются в работу здоровых клеток, дополнительно ослабляя иммунную систему пациента. Для многих «химия» означает необходимость терпеть боль и дискомфорт в надежде на улучшение состояния.

Недавние разрешения, выданные Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA), создали на рынке ситуацию управляемого хаоса: акции фармацевтических компаний, занимающихся разработкой лекарств, стали  раскупаться по заоблачным ценам, а розничная стоимость самих новых препаратов взлетела до высот стратосферы.

«Кайт Фарма» (Kite Pharma), разработчик метода лечения, который видоизменяет клетки пациента на генетическом уровне и активизирует их для борьбы с раком, как раз один из таких примеров. Инновационное лечение агрессивной неходжкинской лимфомы продемонстрировало устойчивые положительные результаты во всех испытаниях, и компания недавно была куплена «Джайлид Сайенсис» (Gilead Sciences) за 11,9 миллиардов долларов. Само лечение, известное как CAR T – клеточная терапия под брендом Yescarta — имеет шокирующую цену в 373 тысяч долларов.

Шаг в завтра

Инновационное лечение рака развивается быстрыми темпами. Иммуноонкология лечит определенные типы раков, например, рак простаты и меланому, задействуя потенциал иммунной системы человека. Наша иммунная система — это естественный внутренний защитный механизм, который уничтожает посторонние субстанции, клетки и ткани, поражающие тело. Молекулы, используемые в иммуноонкологии, обнаруживают клетки рака и уничтожают их. Однако практическое применение этой методики находится сегодня на начальной стадии.

Генная заместительная терапия звучит для большинства пациентов как инвазивный и довольно сложный метод лечения. На самом деле, она имеет простую концепцию: в намеченные клетки помещается копия определенного гена. Цель этой манипуляции –заместить анормальный ген нормальным или восстановить белок, который дал сбой, тем самым восстановив на клеточном уровне способность организма препятствовать развитию злокачественных новообразований.

Исследователи обнаружили, что ген невозможно просто поместить в клетку и тем самым вызвать требуемую реакцию. Для его доставки необходим носитель, так называемый вектор: он также генетически модифицирован для того, чтобы быть способным переносить гены. Другой вариант получения векторов – из видоизмененных вирусов, которые по своей природе могут заражать клетки. Но в этом случае вирусы модифицируются, чтобы стать безопасными для человека и не вызывать болезни. Процесс начинается с того, что у пациента берутся клетки и соединяются с вектором в лаборатории. Получившийся конгломерат затем либо вводится внутривенно, либо внедряется в целевую ткань организма. Эти векторы должны доставить в клетки новый ген, который поможет бороться с раком.

Генная терапия Kymriah, разработанная компанией «Новартис» (Novartis), использует собственные Т-клетки пациента для борьбы с болезнью. Это первая одобренная FDA терапия, основанная на переносе гена и осуществляющая лечение рака за один раз. Разрешение FDA применяется только к пациентам возрастом до 25 лет с острой лимфобластической лейкемией, находящейся в стадии рецидива либо плохо поддающейся лечению. По оценке газеты «Вашингтон Пост», «разрешение на применение этой терапии означает новую веху  в лечении рака путем мобилизации собственной иммунной системы организма и использования модифицированных генов для борьбы с болезнью».

Особое предложение

Компания «Новартис», производитель лекарства генной терапии Kymriah, также разработала уникальную маркетинговую программу, направленную на то, чтобы отвлечь внимание от высокой цены на лечение. Сообщается, что единоразовое применение обойдется в 475 тысяч долларов и новое лекарство возглавит список самых дорогих медицинских препаратов. Уникальное торговое предложение, которое скоро выйдет на рынок, состоит в том, что «Новартис»  будет выставлять счет страховым компаниям  и центрам служб «Медикэр» и «Медикэйд» только в том случае, если пациент в  течение месяца после получения лечения войдет в фазу ремиссии. «Новартис» называет такой подход «ценообразование на основе результатов» и ожидает согласования страховщиков.

Успех клинических испытаний

Мари Мичели, административный сотрудник компании по недвижимости в Сен-Луисе, США, получила самый большой подарок в своей жизни, когда была включены в группу добровольцев для ранних клинических исследований нового препарата. Это была последняя надежда в ее борьбе с неходжкинской лимфомой. Ранее проведенная химиотерапия и пересадка костного мозга оказались неэффективными: в 2015 году, после неудачного лечения, врачи сказали Мичели готовиться к худшему. Ничего больше сделать было нельзя. Участие в клинических испытаниях считалось последней соломинкой, и инновационное лечение, направленное на перепрограммирование собственных клеток пациента, сработало там, где обычная терапия не справилось.

По мере успешного применения метода перепрограммирования клеток в борьбе с раком цена на лечение начнет опускаться до более разумных уровней. Надежда стоит дорого, но с точки зрения тех, кто находится в фазе полной ремиссии после инновационного лечения, эта цена оправдана.

Об авторе: Том Веллингтон – главный исполнительный директор и акционер Университета борьбы с распространением инфекций (Infection Control University).

Инновационные препараты могут существенно улучшить помощь при раке — Российская газета

До 2024 года в России будут созданы 18 референс-центров для контроля качества диагностических исследований в онкологии, сообщили в Минздраве России.

Правительство Москвы, в свою очередь, запустило пилотный проект, в рамках которого пациентам из бюджета могут быть компенсированы затраты на приобретение препаратов, не входящих в стандарты медицинской помощи. И это — лишь часть федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями», который входит в нацпроект «Здравоохранение».

Совершенствование онкологической помощи — одна из ключевых задач, обозначенных и в майском указе президента России.

В последние десятилетия онкологические заболевания твердо занимают 2-е место в структуре общей смертности населения нашей страны, заболеваемость раком неуклонно растет. Это ставит перед системой здравоохранения множество задач, спектр которых емко обозначила министр здравоохранения Вероника Скворцова: «от правильной и быстрой диагностики и создания референс-лабораторий до внедрения новых препаратов: иммунных и таргетных».

Наиболее распространены такие виды онкологических заболеваний, как рак легкого, молочной железы, мочевого пузыря. Первое место в структуре смертности от злокачественных новообразований независимо от пола занимает сегодня рак легкого. Около половины заболевших (49,6 процента) умирают в течение года после постановки диагноза. До 70 процентов случаев диагностируется на поздних стадиях.

Рак молочной железы в структуре онкологических заболеваний женщин в России, как и во всем мире, занимает 1-е место и составляет 21,1 процента среди всех злокачественных опухолей. К тому же рак молочной железы стремительно молодеет: все чаще она обнаруживается у женщин до 40 лет. По данным на конец 2018 года, всего на учете с этим диагнозом в Росcии состояли 669 636 человек.

Раком мочевого пузыря в 2017 году заболели 17 208 россиян, умерли 6 094. Наиболее характерно развитие опухоли у людей старше 60 лет.

Три этих вида рака объединяет то, что для них существует эффективное лечение — инновационные таргетные и иммунотерапевтические препараты. Они, как показывают клинические исследования и реальная практика, в разы результативней предыдущего поколения препаратов.

«Преимущество таргетной или иммуноонкологической терапии заключается в более персонализированном подходе. Врач назначает лечение по результатам молекулярной диагностики: она помогает определить тех пациентов, которым лечение может помочь наилучшим образом, — поясняет Ларс Нилсен, генеральный директор компании «Рош» в России. — С одной стороны, это сокращает время на подбор эффективной терапии для каждого конкретного пациента, а с другой — помогает экономить бюджетные средства, ведь терапия назначается только тем пациентам, которые на нее действительно ответят».

Новые препараты необходимо включить в ограничительные списки лекарств, которые закупаются за счет бюджетных средств

Эти препараты продлевают жизнь пациентов на долгие годы, причем даже с такими сложными разновидностями рака легкого, как, например, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМЛР). Первым зарегистрированным иммунотерапевтическим препаратом для лечения не только НМРЛ, но также и уротелиального рака является препарат, который усиливает процесс активации Т-клеток (клеток-киллеров) и сохраняет механизм защиты нормальных тканей от разрушительных аутоиммунных реакций. Применение такого иммунотерапевтического препарата увеличивает продолжительность жизни пациентов (в том числе и с метастазами в печени, для которых прежде вообще не существовало эффективного лечения) даже при прогрессировании заболевания.

Созданы инновационные препараты и для успешного лечения рака молочной железы, особенно для одного из самых агрессивных его вариантов — HER2-положительного. В 65,5 процента случаев он диагностируется на II-III стадиях. При II стадии применение до операции инновационных таргетных препаратов позволяет значительно большему числу пациенток сохранить молочную железу. При местно-распространенном раке (III стадия) эта терапия позволяет перевести опухоль из неоперабельного состояния в операбельное и улучшить отдаленные результаты лечения. А использование этих препаратов в комбинированной таргетной терапии после операции позволяет даже пациенткам с высоким риском рецидива увеличить шанс на полное излечение.

В соответствии с современными российскими и международными клиническими рекомендациями применение инновационных таргетных препаратов стало стандартом лечения раннего и метастатического рака молочной железы (в частности, HER2-положительного варианта). Для такого подтипа опухоли характерно неблагоприятное течение и плохой прогноз: агрессивный рост, быстрое метастазирование, устойчивость к стандартной химиотерапии. Благодаря таргетным препаратам он стал излечим, медиана общей выживаемости в первой линии терапии выросла до 5 лет, во второй линии — до 2,5 года.

За последние 30 лет не было одобрено ни одного нового препарата для лечения метастатического рака мочевого пузыря, поэтому для него были характерны низкие показатели 5-летней выживаемости — всего 6 процентов. Но ученые и для него разработали эффективный инновационный препарат. Он позволил продлить жизнь пациентам в 2 раза по сравнению с химиотерапией и обеспечил благоприятный профиль переносимости терапии.

Так, с появлением инновационных иммунотерапевтических и таргетных препаратов онкологи впервые заговорили об излечении таких видов рака, которые прежде не поддавались лечению. Причем эффект от их применения сохраняется в течение долгих лет. Кроме того, новое поколение препаратов легче переносится пациентами и имеет меньше побочных явлений по сравнению со стандартной химиотерапией. Если классическая химиотерапия разрушает не только раковые клетки, но и здоровые, то «умная» таргетная терапия действует точечно только на злокачественные клетки. Возможности иммунотерапии еще шире — метод основан на вовлечении в борьбу с заболеванием собственной иммунной системы человека.

«Появление иммунотерапии открывает возможность бесконечности эффекта при конечно применяемом по времени препарате, — считает д.м.н., профессор, заместитель директора по онкологии ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения Москвы Людмила Жукова. — Мы впервые можем рассчитывать на реальное излечение определенной когорты больных с очень многими видами злокачественных опухолей».

Вот почему так важно, чтобы российские пациенты имели доступ к инновационной терапии рака. Для этого новые препараты необходимо включить в ограничительные списки лекарств, которые закупаются за счет бюджетных средств: Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, перечни лекарств по программе «12 высокозатратных нозологий» и закупаемых для льготных категорий. Тогда они станут доступны российским пациентам точно так же, как уже доступны пациентам в развитых странах. Это, несомненно, отразится на выполнении показателей по снижению смертности, обозначенных в Национальной онкологической программе и майском указе президента.

В России зарегистрирован первый иммунноонкологический препарат в инновационном классе ингибиторов PD-1 – Пембролизумаб

Новости онкологии

08.12.2016

В России зарегистрирован первый иммунноонкологический препарат в инновационном классе ингибиторов PD-1 – Пембролизумаб

Пембролизумаб одобрен Министерством здравоохранения РФ для лечения меланомы и рака легкого на поздних, неоперабельных стадиях заболевания.

Москва, 5 декабря 2016 г. – Компания MSD, известная как Merck & Co. в США и Канаде, сообщает о регистрации в России первого иммуноонкологического препарата из класса ингибиторов PD-1 пембролизумаба. Препарат показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, а также для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. Регистрационное удостоверение на препарат №ЛП-003972 выдано Министерством здравоохранения РФ и размещено на сайте Государственного реестра лекарственных средств1.

В досье на регистрацию препарата были включены результаты четырех клинических исследований с участием более 2 тысяч пациентов, в том числе из России.

Пембролизумаб реактивирует способность иммунной системы организма бороться со злокачественным новообразованием. Иммунная система не всегда распознает в опухолевых клетках «чужаков», позволяя некоторым видам злокачественных новообразований избежать своевременного обнаружения и уничтожения. Пембролизумаб лишает опухолевые клетки возможности «ускользать» от иммунного надзора и возвращает способность компонентам иммунной системы уничтожать их.

Сергей Тюляндин, замдиректора ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель Общества клинической онкологии: «Регистрация в России первого иммуноонкологического препарата из класса ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1 является важным добавлением к нашему арсеналу противоопухолевых средств. Пембролизумаб, как и другие препараты с подобным механизмом действия на этапе клинического изучения, направлен на активацию собственных защитных сил больного. Активация противоопухолевого иммунитета с помощью ингибиторов контрольных точек реализуется в улучшении общей выживаемости и качества жизни больных злокачественными опухолями. Пембролизумаб, в частности, доказал большую эффективность в сравнении со стандартным лечением у больных немелкоклеточным раком легкого, ранее получавших химиотерапию, и зарегистрирован в России по этому показанию. Необходимо отметить важность биомаркера PD-L1, определение которого позволит выявить пациентов, которым терапия пембролизумабом принесет наибольшую пользу».

Лев Демидов, руководитель отделения биотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, председатель ассоциации специалистов по проблеме меланомы «Меланома.Про»: «Сегодня иммуноонкология – одно из самых обещающих направлений в лечении онкологических заболеваний, в т.ч. меланомы кожи. Регистрация пембролизумаба в нашей стране, несомненно, дает новые перспективы пациентам с меланомой кожи, способствуя лучшему контролю над метастатической болезнью».

Сергей Бабкин, директор подразделения онкологических препаратов MSD в России: «Пембролизумаб является ярким примером того, как научные достижения могут помочь людям с самыми сложными заболеваниями. Регистрация этого препарата в России – важный шаг к тому, чтобы у врачей появился инновационный инструмент для лечения пациентов с поздними стадиями меланомы и рака легкого, возможности терапии которых ранее были крайне ограничены. Наш главный приоритет сейчас – продолжить работу с федеральными органами власти, чтобы препарат был доступен как можно скорее для пациентов, которым он может помочь».

Пембролизумаб был впервые зарегистрирован в 2014 году в США для терапии пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой, у которых выявлено прогрессирование после предшествующей терапии. Позже препарат был одобрен для терапии пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой, ранее не получавших лечения; для терапии пациентов с метастатическим раком легкого с гиперэкспрессией PD-L1; а также рецидивирующих метастатических опухолей головы и шеи. В настоящее время FDA рассматривает заявки на регистрацию препарата для терапии распространенного колоректального рака, рака мочевого пузыря, а также лимфомы Ходжкина.

По состоянию на ноябрь 2016 года пембролизумаб зарегистрирован в более чем 50 странах мира, включая США, Израиль, страны Европейского союза, Канаду, Турцию и Индию.

Ожидается, что пембролизумаб будет доступен в России во втором квартале 2017 года. Препарат будет производиться на заводе MSD в Ирландии. Завершающий этап производства, включая вторичную упаковку и выпускающий контроль качества, будет осуществляться на заводе ЗАО «Ортат», расположенном в Костромской области и входящем в группу компаний «Р-Фарм».



О пембролизумабе

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое селективно блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах иммунной системы и лигандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевой клетке.

Препарат продемонстрировал высокую эффективность в ряде клинических исследований у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и метастатической меланомой. В рандомизированном исследовании KEYNOTE-010 применение пембролизумаба в сравнении с химиопрепаратом доцетакселом во второй линии терапии у пациентов немелкоклеточным раком легкого с положительной экспрессией биомаркера PD-L1 ассоциировалось с достоверным увеличением общей выживаемости на 29%. Медиана общей выживаемости для пембролизумаба составила 10,4 мес. в сравнении с 8,5 мес. для доцетаксела. Еще более убедительные результаты были продемонстрированы в группе пациентов с высокой экспрессией PD-L1 >50% на опухолевых клетках: терапия пембролизумабом позволила увеличить общую выживаемость на 46% (медиана общей выживаемости составила 14,9 мес. на пембролизумабе и 8,2 мес. на терапии доцетакселом).

Преимущество применения пембролизумаба для лечения пациентов с метастатической меланомой было показано в ряде исследований. В частности, в наиболее крупном исследовании KEYNOTE-001 с участием 655 пациентов с метастатической и неоперабельной меланомой кожи ответ на терапию пембролизумабом был достигнут у 33% пациентов, при этом 40% пациентов, получавших пембролизумаб, были живы через 3 года после начала терапии.

Эффективность пембролизумаба изучалась в исследованиях с участием 2 195 пациентов, в том числе из России, с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого или другими видами злокачественных опухолей. Профиль безопасности пембролизумаба был изучен в лечении метастатической или неоперабельной меланомы в двух контролируемых рандомизированных исследованиях, а также при лечении неоперабельной или метастатической меланомы и метастатического НМЛР в неконтролируемом открытом исследовании с общим с участием 2 117 пациентов.

Об иммуноонкологии

Последние открытия в области иммуноонкологии дают пациентам со злокачественными новообразованиями возможность изменения течения их заболевания и увеличения продолжительности жизни.

Иммуноонкологические препараты усиливают естественную способность иммунной системы бороться с опухолью. В отличие от химиотерапии (которая ингибирует клеточное деление быстрорастущих опухолевых клеток) и таргетной терапии (воздействующей на различные молекулярные мишени на опухолевых клетках), иммуноонкологические препараты воздействуют на различные компоненты иммунной системы, в том числе точки иммунного контроля, в норме отвечающие за регулирование работы иммунной системы.

О меланоме

Меланома – это злокачественное новообразование, которое возникает в меланоцитах – клетках кожи, которые синтезируют меланин (пигмент, определяющий цвет кожи). Распространенность меланомы кожи среди населения Российской Федерации непрерывно увеличивается. В 2014 году в стране было выявлено 9 390 новых случаев заболевания. Одна из главных причин высокой смертности от меланомы – поздняя диагностика. До 25% случаев меланомы выявляется на поздних стадиях, когда вероятность успешного лечения резко снижается; только один пациент из четырех имеет шанс прожить 1 год после установления данного диагноза.

О раке легкого

Рак легкого – злокачественное новообразование, которое образуется в тканях легких, как правило, в клетках, выстилающих дыхательные пути. Заболевание можно разделить на две основные группы – немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). На НМРЛ приходится, по разным оценкам, от 85% до 90% всех случаев заболевания. На протяжении нескольких десятилетий рак легкого остается наиболее распространенным в мире видом злокачественных новообразований. В России в 2015 году было выявлено примерно 55 000 новых случаев данного заболевания, при этом только половина пациентов живут более 1 года от момента постановки диагноза.

Иммуноонкология – приоритет для MSD

В структуре компании MSD действует полностью интегрированное онкологическое подразделение, занимающееся разработкой и выводом на рынок инновационных препаратов для лечения злокачественных новообразований. Цель MSD Oncology – использовать новейшие достижения науки для создания инновационных противоопухолевых препаратов. Основное внимание подразделения сосредоточено в области иммуноонкологии. Потенциал этого направления изучается в рамках одной из самых масштабных клинических программ, включающей более 360 клинических исследований, призванных оценить перспективы применения пембролизумаба в лечении более 30 типов опухолей.

MSD Oncology также ведет разработку ряда перспективных молекул, которые в будущем смогут повысить эффективность и безопасность лечения онкологических заболеваний.

Российские онкологические клиники активно участвуют в программе разработки пембролизумаба. Исследования препарата по 11 типам злокачественных опухолей сегодня проводятся на базе 30 ведущих федеральных и региональных онкологических научных и клинических центров России с плановым участием более 1 300 пациентов с раком легкого, меланомой, опухолями головы и шеи, раком пищевода и другими видами злокачественных новообразований.

О компании MSD

На протяжении 125 лет MSD (Merck Sharp & Dohme) является одной из ведущих международных компаний в области здравоохранения. MSD – это торговая марка компании Merck & Co., Inc., штаб-квартира которой находится в Кенилворте, штат Нью-Джерси, США. Мы создаем, разрабатываем, производим и реализуем инновационные рецептурные лекарственные препараты, включая биологические препараты и вакцины, которые помогают сохранять и улучшать здоровье людей. В портфеле MSD представлены средства для лечения и профилактики онкологических заболеваний, сахарного диабета, гепатита C, ВИЧ и других инфекционных заболеваний, аутоиммунных воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, болезней системы кровообращения и других. Мы также осуществляем и поддерживаем программы и партнерские проекты, которые способствуют повышению доступности медицинской помощи. В России компания MSD работает с 1991 года, концентрируя внимание на обеспечении доступности инновационных лекарств и вакцин, партнерстве с локальными производителями и ведущими медицинскими учреждениями, а также поддержке медицинского образования. Мы применяем богатый международный опыт, чтобы внести вклад в развитие здравоохранения и фармацевтической промышленности России. Подробнее на сайте www.msd.ru или www.msd.com.


1http://grls.rosminzdrav.ru. Доступ: 30.11.2016.

ONCO-1203897-0000

иммунотерапия как новая возможность радикального лечения неоперабельных больных III стадией НМРЛ

Ведущие эксперты и биофармацевтическая компания «АстраЗенека» рассказали о новых возможностях в лечении злокачественных новообразований, которые появились в арсенале российских специалистов. Иммуноонкологический препарат, который недавно вышел на российский рынок, дает новые возможности длительной ремиссии и шанс на выздоровление для пациентов с III стадией немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), которым проведена радикальная химиолучевая терапия (ХЛТ).

Ежегодно в России диагностируется более 50 тысяч новых пациентов с диагнозом рак легкого, это третье по распространенности злокачественное новообразование и тенденции к снижению заболеваемости не наблюдается.[1] Между тем, оно уносит больше всего жизней среди всех пациентов с онкологическими заболеваниями ввиду того, что выявляется преимущественно (60-85%)[2] на поздних стадиях: на начальном этапе болезнь протекает скрыто без  специфичных симптомов. Наиболее распространенной формой заболевания является немелкоклеточный рак легкого, он встречается в 80-85% случаев2.

Подходы к лечению пациентов включают разные виды терапии: хирургическое лечение (возможно только на ранних стадиях), химиолучевая терапия, химиотерапия, таргетная терапия и иммунотерапия. Теперь в арсенале онкологов появилась возможность раннего назначения инновационных иммуноонкологических препаратов — при третьей стадии заболевания, когда у пациента с НМРЛ есть шанс на получение радикального лечения.

Константин Лактионов, д.м.н., заведующий онкологическим отделением лекарственных методов лечения «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России: «Сегодня для пациентов с 3-й стадией немелкоклеточного рака легкого, которым невозможно провести операцию, стал доступен новый метод лечения, который можно применять после химиолучевой терапии – иммунотерапия. Она активирует ресурсы иммунной системы человека в борьбе со злокачественными новообразованиями, что позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов. Включение иммунотерапии в алгоритм лечения пациентов с 3-й стадией НМРЛ и клинические рекомендации отражает значимость и эффективность назначения иммуноонкологических препаратов для этой категории пациентов».

Наталья Деньгина, к.м.н., заведующая радиологическим отделением областного клинического онкологического диспансера г. Ульяновска: «При невозможности провести операцию пациентам с 3-й стадией немелкоклеточного рака легкого, золотым стандартом лечения является еще один радикальный метод — химиолучевая терапия. Теперь же, с появлением иммунотерапии и внедрением ее в клиническую практику, этот стандарт будет дополнен новой опцией терапии. Совместная работа радиоонколога и химиотерапевта позволит лечить рак легкого более эффективно и повысить выживаемость пациентов».

Ирина Боровова, президент Ассоциации онкологических пациентов «Здравствуй!»: «Для каждого человека диагноз рак звучит как что-то страшное, многие теряют надежду и отчаиваются. Что совершенно неправильно: от того, насколько внутренне человек готов противостоять болезни, зависит успех его лечения. Изначально зная о том, что заболевание больше не является приговором, потому что в арсенале врачей есть эффективные методы лечения, такие как иммунотерапия, пациент уже не будет опускать руки».

Онкология является одним из ключевых направлений научно-исследовательской деятельности «АстраЗенека». Компания ищет инновационные решения в области лечения злокачественных новообразований, стремясь найти те, что позволяют увеличить продолжительность жизни пациентов с сохранением ее высокого качества. Научные исследования базируются на 4-х платформах, одной из которых является иммуноонкология. Этот метод лечения мобилизует ресурсы иммунной системы организма человека в борьбе со злокачественными новообразованиями. Первый иммуноонкологический препарат «АстраЗенека» вывела на российский рынок этой осенью. Он показан для неоперабельных пациентов с 3-й стадией немелкоклеточного рака легкого после химиолучевой терапии.

Ирина Панарина, генеральный директор «АстраЗенека», Россия и Евразия:

«Мы продолжаем укреплять наше лидерство в лечении немелкоклеточного рака легкого. Наш первый препарат для терапии этого заболевания был зарегистрирован в России 15 лет назад. Продолжая научные разработки в этой области, мы представили таргетный препарат нового поколения, который показал еще большую эффективность для пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR. Сегодня, благодаря научным достижениям компании, мы выводим на российский рынок принципиально новый лекарственный препарат, единственное безальтернативное решение для неоперабельных пациентов с 3-й стадией немелкоклеточного рака легкого после проведения химиолучевой терапии. Новый иммуноонкологический препарат компании «АстраЗенека» даст возможность длительного контроля заболевания и шанс жить не месяцы, а годы».

Опыт компании «АстраЗенека» в лечении рака лёгкого

Компания «АстраЗенека» имеет обширную линейку зарегистрированных и потенциальных новых лекарственных препаратов, находящихся на завершающей стадии клинической разработки, для лечения различных форм рака лёгкого, включая разные стадии заболевания, линии терапии и механизмы действия. Компания стремится восполнить неудовлетворенные потребности пациентов с опухолями с мутациями в гене EGFR в качестве молекулярно-генетического фактора развития заболевания, которые встречаются у 10–15 % пациентов с НМРЛ в США и ЕС и у 30–40% пациентов с НМРЛ в Азии. Наша обширная программа разработки иммуноонкологических препаратов предназначена для пациентов с раком лёгкого без определенных генетических мутаций, которые составляют приблизительно три четверти всех пациентов с раком лёгкого.9 Новый препарат, антитело против PDL1, разрабатывается для пациентов с распространённым заболеванием (исследования III фазы POSEIDON, PEARL и CASPIAN) и для пациентов с более ранними стадиями заболевания(исследования III фазы AEGEAN, PACIFIC-2, ADRIATIC, ADJUVANT BR.31, PACIFIC-4 и PACIFIC-5), как в монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными средствами и/или химиотерапией.

Подход компании «АстраЗенека» к иммуноонкологии (ИО)

ИО представляет собой терапевтический подход, направленный на стимулирование противоопухолевой активности иммунной системы организма. Линейка ИО препаратов компании представлена иммунотерапевтическими препаратами, цель которых — преодолеть подавление противоопухолевого иммунного ответа. Мы полагаем, что иммунотерапия может стать переломной стратегией противоопухолевого лечения для подавляющего большинства пациентов.

Компания реализует полноценную программу клинических исследований, которая включает изучение антитела против PD-L1 в виде монотерапии и в сочетании с антителом против CTLA4 при разных типах опухолей, стадиях заболевания и линиях терапии, используя биомаркёр PD-L1 для принятия решения и выбора наилучшего потенциального варианта терапии для пациента. Кроме того, возможность сочетания ИО препаратов компании с лучевой терапией, химиотерапией, малыми таргетными молекулами из онкологического портфеля препаратов компании и наших партнеров по исследованиям создаёт новые варианты лечения широкого ряда опухолей.

О роли компании «АстраЗенека» в лечении онкологических заболеваний

Компания «АстраЗенека» давно работает в сфере лечения онкологических заболеваний и предлагает быстрорастущую линейку новых препаратов, которые могут изменить жизнь пациентов и будущее компании. По крайней мере шесть новых лекарственных препаратов будут зарегистрированы в период между 2014 и 2020 годами. Для «АстраЗенека» онкологическое направление, нацеленное на разработку лекарств для лечения рака легкого, рака яичников, рака молочной железы и онкогематологических заболеваний, является одним из основных приоритетов. «АстраЗенека» активно участвует в инновационных партнерствах и инвестиционных проектах, которые ускоряют реализацию стратегии компании.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной, научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, и респираторные заболевания. Компания «АстраЗенека» представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.

[1] Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой «Злокачественные новообразования в России в 2018 году» (заболеваемость и смертность) — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, — 2019

[2]https://nmicr.ru/meditsina/onkologicheskie-zabolevaniya-i-programmy-lecheniya-raka/programma-protiv-raka-verkhnikh-dykhatelnykh-putey-i-grudnoy-kletki/rak-lyegkogo/

Понимание иммунотерапии | Cancer.Net

Иммунотерапия — это метод лечения рака, который укрепляет естественные защитные силы организма для борьбы с раком. Он использует вещества, производимые организмом или в лаборатории, чтобы улучшить работу вашей иммунной системы, чтобы найти и уничтожить раковые клетки.

Как иммунная система борется с раком?

Ваша иммунная система представляет собой сложный процесс, который ваше тело использует для борьбы с болезнями. В этом процессе участвуют ваши клетки, органы и белки. Рак обычно может обойти многие естественные защитные механизмы иммунной системы, позволяя раковым клеткам продолжать расти.

Различные виды иммунотерапии работают по-разному. Некоторые методы иммунотерапии помогают иммунной системе остановить или замедлить рост раковых клеток. Другие помогают иммунной системе уничтожить раковые клетки или остановить распространение рака на другие части тела. Лечение иммунотерапией можно использовать отдельно или в сочетании с другими видами лечения рака.

Есть много видов иммунотерапии. В их числе:

Тип препарата, доза и схема лечения будут зависеть от многих факторов.Они могут включать тип рака, размер, местоположение и место его распространения. Также важны ваш возраст, общее состояние здоровья, масса тела и то, насколько хорошо вы справляетесь с побочными эффектами. Поговорите со своим лечащим врачом о том, почему они рекомендуют конкретный план иммунотерапии.

Что такое моноклональные антитела и противоопухолевые препараты?

Когда ваша иммунная система обнаруживает что-то вредное, она вырабатывает антитела. Антитела — это белки, которые борются с инфекцией, прикрепляясь к антигенам, которые представляют собой молекулы, запускающие иммунный ответ в вашем организме.

Моноклональные антитела производятся в лаборатории для усиления естественных антител вашего тела или сами действуют как антитела. Моноклональные антитела могут помочь в борьбе с раком по-разному. Например, их можно использовать для блокирования активности аномальных белков в раковых клетках. Это также известно как таргетная терапия или лечение рака, направленное на специфические гены, белки рака или тканевую среду, которая помогает опухоли расти и выживать.

Другие типы моноклональных антител укрепляют вашу иммунную систему, подавляя или останавливая иммунные контрольные точки.Организм обычно использует контрольную точку иммунитета, чтобы естественным образом остановить реакцию иммунной системы и предотвратить ее атаку на здоровые клетки. Раковые клетки могут найти способы спрятаться от иммунной системы, активировав эти контрольные точки. Ингибиторы контрольных точек препятствуют способности раковых клеток останавливать активацию иммунной системы и, в свою очередь, усиливают иммунную систему вашего организма, помогая уничтожать раковые клетки. Общие контрольные точки, на которые влияют эти ингибиторы, — это пути PD-1 / PD-L1 и CTLA-4.

Примеры ингибиторов иммунных контрольных точек:

  • Ипилимумаб (Ервой)

  • Ниволумаб (Опдиво)

  • Пембролизумаб (Кейтруда)

  • Атезолизумаб (Тецентрик)

  • Авелумаб (Бавенсио)

  • Дурвалумаб (Имфинзи)

Многие ингибиторы контрольно-пропускных пунктов одобрены U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для конкретных видов рака. Есть также некоторые ингибиторы контрольных точек, которые используются для лечения опухолей в любом месте тела, уделяя особое внимание конкретным генетическим изменениям. Это называется «лечением, не зависящим от опухоли».

Например, FDA одобрило препарат ингибитора контрольных точек, называемый пембролизумаб, для лечения метастатических опухолей, которые имеют специфические молекулярные изменения, называемые высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации несоответствия ДНК (dMMR). Аналогичный иммунотерапевтический препарат под названием ниволумаб также был одобрен для лечения взрослых и детей с метастатическим колоректальным раком MSI-H или dMMR, который не купируется химиотерапией.Узнайте больше о методах лечения опухолей.

Побочные эффекты лечения моноклональными антителами зависят от назначения препарата. Например, побочные эффекты моноклональных антител, используемых для таргетной терапии, не похожи на побочные эффекты, используемые для иммунотерапии. Побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек могут включать побочные эффекты, подобные аллергической реакции.

Что такое неспецифическая иммунотерапия?

Неспецифическая иммунотерапия также помогает вашей иммунной системе уничтожать раковые клетки.Большинство людей получают этот вид терапии после или вместе с другими видами лечения рака, такими как химиотерапия или лучевая терапия. Иногда основным лечением рака является неспецифическая иммунотерапия.

2 распространенных неспецифических иммунотерапевтических метода:

Интерфероны. Интерфероны — это белки, которые вырабатываются вашей иммунной системой, чтобы предупредить ваше тело о наличии в вашем организме патогена, обычно вируса. Интерфероны могут быть произведены в лаборатории, чтобы помочь вашей иммунной системе бороться с раком.Они также могут замедлить рост раковых клеток. Наиболее распространенный тип интерферона, используемый для лечения рака, называется интерфероном альфа (роферон-A [2a], интрон A [2b], альферон [2a]). Побочные эффекты лечения интерфероном могут включать симптомы гриппа, повышенный риск инфекции, кожную сыпь и истончение волос.

Интерлейкины. Интерлейкины — это белки, которые помогают клеткам общаться и запускать ответ иммунной системы. Лабораторный интерлейкин-2 (ИЛ-2) или альдеслейкин (Пролейкин) может лечить рак почек и кожи, включая меланому.Общие побочные эффекты лечения ИЛ-2 включают увеличение веса и низкое кровяное давление. Некоторые люди также испытывают симптомы гриппа.

Что такое терапия онколитическими вирусами?

Онколитическая вирусная терапия использует вирусы, которые были изменены в лаборатории для уничтожения раковых клеток. Сначала врач вводит в опухоль генетически модифицированный вирус. Затем вирус проникает в раковые клетки и копирует себя. В результате раковые клетки лопаются и умирают. Когда клетки умирают, они выделяют белки, которые заставляют вашу иммунную систему нацеливаться на любые раковые клетки в вашем теле, которые имеют те же белки, что и мертвые раковые клетки.В здоровые клетки вирус не проникает.

В 2015 году FDA одобрило первую онколитическую вирусную терапию для лечения более поздних стадий меланомы, которые не поддаются хирургическому лечению. Вирус, используемый для лечения, известен как талимоген лахерпарепвек (Imlygic) или T-VEC. Вирус представляет собой модифицированную версию вируса простого герпеса, вызывающего герпес. Врач может вводить T-VEC в области меланомы до тех пор, пока не останутся раковые клетки меланомы. Побочные эффекты терапии онколитическими вирусами могут включать чувство усталости, лихорадку, озноб и тошноту.У некоторых людей также наблюдаются симптомы гриппа и боль в месте инъекции.

В рамках клинических испытаний проверяются другие онколитические вирусы на различные виды рака. Они также проверяют, как вирусы работают с другими методами лечения, такими как химиотерапия.

Что такое Т-клеточная терапия?

Т-клетки — это иммунные клетки, которые борются с инфекцией. При Т-клеточной терапии врач удаляет Т-клетки из крови. Затем лаборатория добавляет в клетки определенные белки, называемые рецепторами. Рецепторы позволяют этим Т-клеткам распознавать раковые клетки.Измененные Т-клетки возвращаются в ваше тело. Оказавшись там, они находят и уничтожают раковые клетки. Этот тип терапии известен как Т-клеточная терапия с использованием химерного антигенного рецептора (CAR). Побочные эффекты включают лихорадку, спутанность сознания, низкое кровяное давление и, в редких случаях, судороги.

CAR Т-клеточная терапия хорошо работает при лечении некоторых видов рака крови. Исследователи все еще изучают этот и другие способы изменения Т-клеток для лечения рака.

Что такое противораковые вакцины?

Вакцина против рака также может помочь вашему организму бороться с болезнями.Вакцина подвергает вашу иммунную систему воздействию чужеродного белка, называемого антигеном. Это заставляет иммунную систему распознавать и уничтожать этот антиген или родственные вещества. Существует 2 типа противораковой вакцины: профилактическая вакцина и лечебная вакцина.

В целом иммунотерапия — важный подход к поиску новых методов лечения рака. Приведенные выше примеры не включают все виды иммунотерапевтического лечения. Исследователи изучают множество новых лекарств. Вы можете узнать больше об иммунотерапии в каждом разделе, посвященном раку, в разделе «Рак».Сеть; Посмотрите на страницы «Типы лечения» и «Последние исследования» конкретную информацию об иммунотерапии этого типа рака. Вы также можете узнать о последних исследованиях в области иммунотерапии в блоге Cancer.Net.

Вопросы, которые следует задать вашей медицинской бригаде

Если в вашем плане лечения есть иммунотерапия, вы можете задать своему лечащему врачу следующие вопросы:

  • Какой вид иммунотерапии вы рекомендуете? Почему?

  • Каковы цели этого лечения?

  • Будет ли иммунотерапия моим единственным лечением? Если нет, какие еще процедуры мне понадобятся?

  • Как я буду получать лечение иммунотерапией и как часто?

  • Каковы возможные краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты иммунотерапии?

  • О каких побочных эффектах я знаю сразу?

  • Как это лечение повлияет на мою повседневную жизнь? Смогу ли я работать, заниматься спортом и заниматься своими обычными делами?

  • Какие клинические испытания иммунотерапии открыты для меня?

  • Кому мне звонить с вопросами или проблемами?

Связанные ресурсы

Информационный бюллетень с ответами ASCO: понимание иммунотерапии (PDF)

Побочные эффекты иммунотерапии

Как CAR T-клеточная терапия работает при лечении рака?

Иммунотерапия: достижение года в области клинической диагностики рака в 2016 г.

Дополнительная информация

Американское онкологическое общество: иммунотерапия рака

Национальный институт рака: биологическая терапия

Онкология | Лечение рака

Иммунотерапия проходит через кровоток, помогая вызвать так называемый «иммунный ответ».«Поскольку иммунотерапия может воздействовать как на здоровые, так и на раковые клетки, могут возникнуть определенные побочные эффекты, включая симптомы пищеварительного тракта, потерю аппетита, усталость, симптомы гриппа и изменения кожи.

Сообщайте о любых побочных эффектах, которые вы испытываете, своей медицинской бригаде, чтобы они помогли вам справиться с ними. Побочные эффекты могут различаться по степени тяжести; Раннее сообщение о них может свести к минимуму их интенсивность и серьезность, что позволит вам придерживаться своего плана лечения. Важно помнить, что не все люди испытывают все побочные эффекты, а также могут возникать побочные эффекты, не перечисленные здесь.

Ниже приведены советы и рекомендации по борьбе с этими побочными эффектами.

Устранение симптомов со стороны пищеварительного тракта

Тошнота и рвота

  • Избегайте продуктов с сильным запахом, а также слишком сладких, жирных, жареных или сильно приправленных продуктов.
  • Ешьте холодную пищу или при комнатной температуре, что часто облегчает ее переносимость.
  • Покушайте сухие крекеры или тосты. Эти безвкусные продукты легко переносятся желудком.
  • Наличие чего-то в желудке во время приема лекарств может помочь облегчить тошноту.

Диарея

  • Пейте много воды. Спросите своего врача об употреблении напитков, таких как Gatorade, которые содержат не только жидкость, но и электролиты. Электролиты — это соли организма, которые должны оставаться в равновесии для правильной работы клеток.
  • Лекарства, отпускаемые без рецепта, такие как лоперамид (Имодиум A-D и другие), и лекарства, отпускаемые по рецепту, доступны для лечения диареи, но их следует использовать только в случае необходимости. Если диарея настолько сильна, что вам нужно лекарство, обсудите это со своим врачом или медсестрой.
  • Выбирайте продукты, содержащие растворимую клетчатку, например бобы, овсяные хлопья, апельсины и семена льна. Продукты с высоким содержанием пектина, такие как персики, яблоки, апельсины, грейпфрут, бананы и абрикосы, также могут помочь избежать диареи.
  • Избегайте продуктов с высоким содержанием рафинированного сахара и продуктов, подслащенных сахарными спиртами, такими как сорбит и маннит. Ищите этот низкокалорийный подсластитель на этикетках продуктов питания; названия этого типа подсластителя обычно заканчиваются буквами «ол».
  • Выбор продуктов с низким содержанием жира менее склонен к диарее, чем жирная, жирная или жареная пища.Жиры, которые вы едите, должны поступать из здоровых источников, таких как оливковое масло, масло канолы, авокадо, оливки, орехи и семена.
  • Ограничьте или избегайте употребления лактозы, особенно если у вас непереносимость лактозы. Вы можете попробовать альтернативы растительному молоку, например, соевое или рисовое молоко. Если лактоза является неотъемлемой частью вашего рациона, есть молочные продукты с добавлением лактазы (которая расщепляет лактозу) и диетические добавки с лактазой.
  • О любых изменениях в привычках кишечника, включая частоту испражнений и любых изменениях качества или количества стула, следует немедленно сообщать своему врачу или медсестре.

Управление потерей аппетита

  • Чтобы поддерживать свой вес, ешьте небольшими порциями в течение дня. Это простой способ получить больше белка и калорий. Старайтесь включать белок в каждый прием пищи.
  • Чтобы не почувствовать преждевременное сытость, избегайте жидкости во время еды или делайте только небольшие глотки (если вам не нужны жидкости, чтобы помочь глотать). Пейте большую часть жидкости между приемами пищи.
  • Будьте как можно более физически активными. Иногда небольшая прогулка за час или около того до еды может помочь вам почувствовать голод.
  • Держите под рукой высококалорийные закуски с высоким содержанием белка, такие как сваренные вкрутую яйца, арахисовое масло, сыр, мороженое, батончики мюсли, жидкие пищевые добавки, пудинги, орехи, консервы из тунца или сухую смесь.
  • Ешьте любимые блюда в любое время дня. Например, если вам нравятся продукты для завтрака, ешьте их на ужин.
  • Если вам сложно поддерживать аппетит, поговорите со своим лечащим врачом о том, подходят ли вам лекарства, повышающие аппетит.

Как справиться с усталостью

Усталость (сильная усталость, которой не помогает сон) — один из наиболее распространенных побочных эффектов многих методов лечения рака.Если вы принимаете лекарство, ваш врач может снизить его дозу, если это не сделает лечение менее эффективным. Если вы чувствуете усталость, поговорите со своим врачом о том, подходит ли вам меньшая доза.

Есть ряд других советов по снижению утомляемости:

  • Сделайте несколько коротких дневных перерывов.
  • По возможности совершайте короткие прогулки или выполняйте легкие упражнения.
  • Попробуйте более простые или короткие варианты занятий, которые вам нравятся.
  • Попросите семью или друзей помочь вам с задачами, которые вы считаете трудными или утомительными.
  • Экономьте энергию для самых важных вещей.

Усталость может быть симптомом других заболеваний, таких как анемия, диабет, проблемы с щитовидной железой, болезни сердца, ревматоидный артрит и депрессия. Поэтому не забудьте спросить своего врача, считает ли он или она какое-либо из этих состояний причиной вашей усталости.

Также было бы очень полезно поговорить с онкологическим социальным работником или медсестрой онкологического профиля.Эти специалисты также могут помочь вам справиться с усталостью. Они могут работать с вами, чтобы справиться с любыми эмоциональными или практическими проблемами, которые могут вызывать симптомы, и помочь вам найти способы справиться.

Лечение гриппоподобных симптомов

Лихорадку и боли, которые могут возникнуть при иммунотерапевтическом лечении, можно контролировать, сочетая отдых и лекарства. Для лечения этих симптомов врач часто выбирает ацетаминофен (например, тайленол). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) также могут помочь, но их следует принимать только по рекомендации врача, поскольку они могут вызвать другие побочные эффекты.НПВП включают аспирин, ибупрофен (Мотрин и другие) и напроксен (Напрелан, Мидол, Алив и другие).

Управление кожными изменениями

Около 20–30 процентов людей, получающих иммунотерапию, испытывают кожные изменения, такие как зудящая сыпь, похожая на корь. В этом случае обратитесь к своему лечащему врачу, чтобы назначить соответствующее лечение. Сыпь и зуд можно лечить с помощью лекарств, отпускаемых по рецепту, которые наносятся непосредственно на кожу или принимаются в виде таблеток.Эти препараты обычно представляют собой антигистаминные препараты (препараты, применяемые для лечения аллергических реакций) или кортикостероиды (препараты, которые действуют против воспаления).

Особенно важно связаться с вашим лечащим врачом, если у вас есть открытая кожа или болезненные участки, так как это может указывать на инфекцию. Инфекции можно лечить с помощью перорального антибиотика или крема с антибиотиком для местного применения.

Управление болью

Как сам рак, так и побочные эффекты лечения иногда могут вызывать боль.Чтобы помочь врачу прописать лучшее лекарство, полезно дать точный отчет о вашей боли.

Ведите журнал, который включает информацию о:

  • Где возникает боль
  • Когда возникает боль
  • Как долго она длится
  • Насколько сильна она по шкале от 1 до 10, где 1 — наименьшее количество боль и 10 самая сильная
  • От чего боль становится лучше, а что усиливается

Существует ряд способов обезболивания, включая рецептурные и безрецептурные лекарства.Прежде чем принимать какие-либо лекарства, отпускаемые без рецепта, важно поговорить с членом вашей медицинской бригады, чтобы определить, безопасно ли они и не помешают ли они вашему лечению. Многие обезболивающие могут вызвать запор, что может усилить боль. Ваш врач может назначить лекарства, которые помогут избежать запора.

Физиотерапия, иглоукалывание и массаж также могут помочь справиться с болью. Также могут быть полезны другие техники, такие как медитация осознанности, упражнения на глубокое дыхание и йога.Перед тем, как начать любое из этих мероприятий, проконсультируйтесь с членом вашей медицинской бригады.

Иммуноонкологические препараты нового поколения: современные изменения в иммунотерапии рака | Журнал гематологии и онкологии

  • 1.

    Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Повышение противоопухолевого иммунитета за счет блокады CTLA-4. Наука. 1996; 271: 1734–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 2.

    Квон Э.Д., Гурвиц А.А., Фостер Б.А. и др.Манипуляция костимулирующими и ингибирующими сигналами Т-клеток для иммунотерапии рака простаты. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997; 94: 8099–103.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 3.

    Исида Y, Агата Y, Шибахара К., Хондзё Т. Индуцированная экспрессия PD-1, нового члена суперсемейства генов иммуноглобулинов, при запрограммированной гибели клеток. EMBO J. 1992; 11: 3887–95.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 4.

    Nishimura H, Nose M, Hiai H и др. Развитие волчаночно-подобных аутоиммунных заболеваний в результате нарушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM. Иммунитет. 1999; 11: 141–51.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 5.

    Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Вовлечение иммуноингибиторного рецептора PD-1 новым членом семейства B7 приводит к негативной регуляции активации лимфоцитов. J Exp Med.2000; 192: 1027–34.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 6.

    Iwai Y, Terawaki S, Honjo T. Блокада PD-1 ингибирует гематогенное распространение слабо иммуногенных опухолевых клеток за счет увеличения набора эффекторных Т-клеток. Int Immunol. 2005; 17: 133–44.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7.

    Донг Х, Чжу Г., Тамада К., Чен Л.B7-h2, третий член семейства B7, костимулирует пролиферацию Т-клеток и секрецию интерлейкина-10. Nat Med. 1999; 5: 1365–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 8.

    Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Связанный с опухолью B7-h2 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальному механизму уклонения от иммунитета. Nat Med. 2002; 8: 793–800.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 9.

    Донг Х., Чжу Г., Тамада К. и др. B7-h2 определяет накопление и удаление внутрипеченочных CD8 (+) Т-лимфоцитов. Иммунитет. 2004. 20: 327–36.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 10.

    Брюне Дж. Ф., Денизот Ф., Лучиани М. Ф. и др. Новый член суперсемейства иммуноглобулинов — CTLA-4. Природа. 1987. 328: 267–70.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, et al. CTLA-4 может действовать как негативный регулятор активации Т-клеток. Иммунитет. 1994; 1: 405–13.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Тивол Э.А., Борриелло Ф., Швейцер А.Н. и др. Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и фатальному разрушению полиорганной ткани, что свидетельствует о критической негативной регуляторной роли CTLA-4. Иммунитет. 1995; 3: 541–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 13.

    Уотерхаус П., Пеннингер Дж. М., Тиммс Э. и др. Лимфопролиферативные расстройства с ранней летальностью у мышей с дефицитом Ctla-4. Наука. 1995; 270: 985–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Пардолл Д. Иммунотерапия: нужно село. Наука. 2014; 344: 149.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Ли З, Сонг В., Рубинштейн М., Лю Д.Последние обновления в области иммунотерапии рака: всесторонний обзор и перспективы Китайского семинара по иммунотерапии рака 2018 г. в Пекине. J Hematol Oncol. 2018; 11: 142.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 16.

    Чен Д.С., Меллман И. Онкология встречается с иммунологией: цикл рак-иммунитет. Иммунитет. 2013; 39: 1–10.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 17.

    Ханахан Д., Вайнберг, РА. Признаки рака: следующее поколение. Клетка. 2011; 144: 646–74.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 18.

    Фогельштейн Б., Пападопулос Н., Велкулеску В.Е. и др. Пейзажи генома рака. Наука. 2013; 339: 1546–58.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 19.

    Перкинс Д., Ван З., Донован С. и др.Регулирование экспрессии CTLA-4 во время активации Т-клеток. J Immunol. 1996; 156: 4154–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 20.

    Yi M, Dong B, Chu Q, Wu K. Иммунное давление управляет гиперметилированием промотора неоантигенных генов. Exp Hematol Oncol. 2019; 8:32.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 21.

    Таубе Дж. М., Андерс Р. А., Янг Г. Д. и др.Совместная локализация воспалительного ответа с экспрессией B7-h2 в меланоцитарных поражениях человека поддерживает механизм адаптивного сопротивления иммунного бегства. Sci Transl Med. 2012; 4: 127ra137.

    Артикул CAS Google ученый

  • 22.

    Чен Л., Хань Х. Анти-PD-1 / PD-L1 терапия рака человека: прошлое, настоящее и будущее. J Clin Invest. 2015; 125: 3384–91.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 23.

    Zhang Y, Chen L. Классификация запущенных форм рака человека на основе опухолевого иммунитета в микросреде (TIME) для иммунотерапии рака. JAMA Oncol. 2016; 2: 1403–4.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 24.

    Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Прогностические корреляты ответа на анти-PD-L1 антитело MPDL3280A у онкологических больных. Природа. 2014; 515: 563–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 25.

    Salmon H, Franciszkiewicz K, Damotte D, et al. Архитектура матрицы определяет преимущественную локализацию и миграцию Т-клеток в строму опухолей легких человека. J Clin Invest. 2012; 122: 899–910.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 26.

    Spranger S, Spaapen RM, Zha Y, et al. Повышающая регуляция PD-L1, IDO и T (regs) в микроокружении меланомной опухоли управляется CD8 (+) T-клетками.Sci Transl Med. 2013; 5: 200ра116.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 27.

    Gajewski TF, Woo SR, Zha Y, et al. Стратегии иммунотерапии рака, основанные на преодолении барьеров в микросреде опухоли. Curr Opin Immunol. 2013; 25: 268–76.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 28.

    Санмамед М.Ф., Чен Л.Смена парадигмы иммунотерапии рака: от усиления к нормализации. Клетка. 2018; 175: 313–26.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 29.

    Lutz ER, Wu AA, Bigelow E, et al. Иммунотерапия превращает неиммуногенные опухоли поджелудочной железы в иммуногенные очаги иммунной регуляции. Cancer Immunol Res. 2014; 2: 616–31.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 30.

    Lutz ER, Kinkead H, Jaffee EM, Zheng L. Приготовление микроокружения опухоли рака поджелудочной железы для иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Онкоиммунология. 2014; 3: e962401.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 31.

    Клепонис Дж., Скелтон Р., Чжэн Л. Заправка двигателя и высвобождение перерыва: комбинированная терапия противораковыми вакцинами и ингибиторами иммунных контрольных точек. Cancer Biol Med. 2015; 12: 201–8.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Ван Дж., Сун Дж., Лю Л. Н. и др. Сиглек-15 как иммуносупрессор и потенциальная мишень для нормализующей иммунотерапии рака. Nat Med. 2019; 25: 656–66.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Шмид П., Адамс С., Руго Х.С. и др. Атезолизумаб и наб-паклитаксел при запущенном тройном отрицательном раке молочной железы. N Engl J Med. 2018; 379: 2108–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 34.

    Keam SJ. Торипалимаб: первое глобальное одобрение. Наркотики. 2019; 79: 573–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Хой С.М. Синтилимаб: первое глобальное одобрение. Наркотики. 2019; 79: 341–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Shi Y, Su H, Song Y, et al. Безопасность и активность синтилимаба у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (ORIENT-1): многоцентровое исследование фазы 2 в одной группе.Lancet Haematol. 2019; 6: e12–9.

    PubMed Статья Google ученый

  • 37.

    Тан Б., Ян Х, Шэн Х и др. Безопасность и клиническая активность анти-PD-1 антитела JS001 у пациентов с запущенной меланомой или урологическим раком. J Hematol Oncol. 2019; 12: 7.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 38.

    Маркхэм А., Ким С.Дж. Камрелизумаб: первое глобальное одобрение.Наркотики. 2019; 79: 1355–61.

    PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Song Y, Wu J, Chen X, et al. Одноранговое многоцентровое исследование фазы II камрелизумаба при рецидивирующей или рефрактерной классической лимфоме Ходжкина. Clin Cancer Res. 2019; 25: 7363–9.

    PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Song Y, Gao Q, Zhang H, et al. Лечение рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина с помощью анти-PD-1 тислелизумаба: результаты фазы 2, одноэтапного многоцентрового исследования.Лейкемия. 2020; 34: 533–42.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 41.

    Fang W, Yang Y, Ma Y, et al. Камрелизумаб (SHR-1210) отдельно или в комбинации с гемцитабином и цисплатином при карциноме носоглотки: результаты двух исследований фазы 1 в одной группе. Ланцет Онкол. 2018; 19: 1338–50.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 42.

    Рини Б.И., Плимак ER, Стус В. и др.Пембролизумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2019; 380: 1116–27.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. Авелумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2019; 380: 1103–15.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 44.

    Маккер В., Раско Д., Фогельзанг Нью-Джерси и др. Ленватиниб плюс пембролизумаб у пациентов с распространенным раком эндометрия: промежуточный анализ многоцентрового открытого однорангового исследования фазы 2. Ланцет Онкол. 2019; 20: 711–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Антитело против PD-1 SHR-1210 в сочетании с апатинибом для лечения запущенной гепатоцеллюлярной карциномы, рака желудка или пищеводно-желудочного перехода: открытое исследование, исследование с увеличением и расширением доз.Clin Cancer Res. 2019; 25: 515–23.

    PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Sheng X, Yan X, Chi Z et al. Акситиниб в комбинации с торипалимабом, гуманизированным моноклональным антителом к ​​иммуноглобулину G4 против запрограммированной гибели клеток-1, у пациентов с метастатической меланомой слизистой оболочки: открытое исследование фазы IB. J Clin Oncol 2019; JCO1

    0.

  • 47.

    Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб при запущенной меланоме.N Engl J Med. 2013; 369: 122–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 48.

    Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Сравнение ниволумаба и ипилимумаба с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med. 2018; 378: 1277–90.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 49.

    Hellmann MD, Paz-Ares L., Bernabe Caro R, et al.Ниволумаб плюс ипилимумаб при запущенном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2019.

  • 50.

    Muller AJ, Manfredi MG, Zakharia Y, Prendergast GC. Запрещение путей IDO для лечения рака: уроки из исследования ECHO-301 и за его пределами. Semin Immunopathol. 2019; 41: 41–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 51.

    Munn DH, Mellor AL. IDO в микросреде опухоли: воспаление, контррегуляция и толерантность.Trends Immunol. 2016; 37: 193–207.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 52.

    Битти Г.Л., О’Дуайер П.Дж., Кларк Дж. И др. Первое исследование фазы I на людях перорального ингибитора эпакадостата индоламин-2,3-диоксигеназы-1 (INCB024360) у пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. Clin Cancer Res. 2017; 23: 3269–76.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 53.

    Mitchell TC, Hamid O, Smith DC et al. Эпакадостат плюс пембролизумаб у пациентов с развитыми солидными опухолями: фаза I является результатом многоцентрового открытого исследования фазы I / II (ECHO-202 / KEYNOTE-037). J Clin Oncol 2018; JCO2018789602.

  • 54.

    Геттингер С., Хорн Л., Джекман Д. и др. Пятилетнее наблюдение за приемом ниволумаба при ранее пролеченном распространенном немелкоклеточном раке легкого: результаты исследования CA209-003. J Clin Oncol. 2018; 36: 1675–84.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 55.

    Хамид О, Роберт С., Дауд А. и др. Результаты пятилетней выживаемости пациентов с запущенной меланомой, получавших пембролизумаб, в KEYNOTE-001. Энн Онкол. 2019; 30: 582–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 56.

    Ганди Л., Родригес-Абреу Д., Гаджил С. и др. Пембролизумаб плюс химиотерапия при метастатическом немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med. 2018; 378: 2078–92.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Эль-Хуэйри А.Б., Сангро Б., Яу Т. и др. Ниволумаб у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой (CheckMate 040): открытое, несравнительное испытание фазы увеличения и увеличения дозы 1/2. Ланцет. 2017; 389: 2492–502.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 58.

    Zhu AX, Finn RS, Edeline J, et al. Пембролизумаб у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой, ранее получавших сорафениб (KEYNOTE-224): нерандомизированное открытое исследование фазы 2.Ланцет Онкол. 2018; 19: 940–52.

    PubMed Статья Google ученый

  • 59.

    Шах М.А., Кодзима Т., Хоххаузер Д. и др. Эффективность и безопасность пембролизумаба для пациентов с тяжелым предварительным лечением с запущенной метастатической аденокарциномой или плоскоклеточным раком пищевода: исследование KEYNOTE-180 фазы 2. JAMA Oncol. 2019; 5: 546–50.

    PubMed Статья Google ученый

  • 60.

    Ле Д.Т., Урам Дж. Н., Ван Х. и др. Блокада PD-1 в опухолях с дефицитом репарации несовпадений. N Engl J Med. 2015; 372: 2509–20.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 61.

    Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Дефицит репарации несоответствия предсказывает ответ солидных опухолей на блокаду PD-1. Наука. 2017; 357: 409–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 62.

    Bentebibel SE, Hurwitz ME, Bernatchez C, et al. Первое исследование на людях и анализ биомаркеров NKTR-214, нового цитокина, предрасположенного к IL2Rбетагамма, у пациентов с запущенными или метастатическими солидными опухолями. Рак Discov. 2019; 9: 711–21.

    PubMed Статья Google ученый

  • 63.

    Упадхраста С., Чжэн Л. Стратегии развития иммунотерапии рака поджелудочной железы: распознавание и исправление множественных иммунных «дефектов» в микросреде опухоли.J Clin Med. 2019; 8.

  • 64.

    June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, et al. CAR Т-клеточная иммунотерапия рака человека. Наука. 2018; 359: 1361–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 65.

    Йи С., Лизи Дж., Шуенеман А.Дж. Эндогенная Т-клеточная терапия: клинический опыт. Рак J. 2015; 21: 492–500.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 66.

    Yee C. Адоптивная Т-клеточная терапия: моменты для рассмотрения. Curr Opin Immunol. 2018; 51: 197–203.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67.

    Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel при рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме у взрослых. N Engl J Med. 2019; 380: 45–56.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 68.

    Nastoupil LJ, Jain MD, Spiegel JY, et al.Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) CD19 рецептор химерного антигена (CAR) Т-клеточная терапия рецидивирующей / рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомы: практический опыт. Кровь. 2018; 132: 91.

    Артикул Google ученый

  • 69.

    Lin Q, Zhao J, Song Y, Liu D. Последние обновления клинических испытаний CAR T при множественной миеломе. Молочный рак. 2019; 18: 154.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 70.

    Wu C, Zhang L, Brockman QR, et al. Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора множественной миеломы. J Hematol Oncol. 2019; 12: 120.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 71.

    Zhao WH, Liu J, Wang BY, et al. Фаза 1, открытое исследование LCAR-B38M, Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора, направленной против антигена созревания В-клеток, у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. J Hematol Oncol.2018; 11: 141.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 72.

    Raje N, Berdeja J, Lin Y, et al. Терапия против BCMA CAR Т-клетками bb2121 при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе. N Engl J Med. 2019; 380: 1726–37.

    PubMed Статья Google ученый

  • 73.

    Лю Д. Биомаркеры рака для таргетной терапии. Biomark Res. 2019; 7:25.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Лю Д. CAR-T «живые лекарства», ингибиторы иммунных контрольных точек и точная медицина: новая эра терапии рака. J Hematol Oncol. 2019; 12: 113.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 75.

    Budde L, Song JY, Kim Y, et al. Ремиссии острого миелоидного лейкоза и бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток после лечения CD123-специфическими CAR Т-клетками: первое клиническое испытание на людях.Кровь. 2017; 130: 811.

    Google ученый

  • 76.

    Zhang W, Stevens BM, Budde EE, et al. Терапия анти-CD123 CAR Т-клетками для лечения миелодиспластического синдрома. Кровь. 2017; 130: 1917.

    Google ученый

  • 77.

    Лю X, Jiang S, Fang C, et al. Новые Т-клетки с улучшенной противоопухолевой активностью in vivo, полученные с помощью электропорации РНК. Белковая клетка. 2017; 8: 514–26.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 78.

    Лю X, Барретт Д.М., Цзян С. и др. Повышение противолейкозной активности адоптивно перенесенных Т-клеток, экспрессирующих биспецифические Т-клетки, задействованные у мышей. Рак крови J. 2016; 6: e430.

  • 79.

    Лю Х, Ранганатан Р., Цзян С. и др. Химерный переключающий рецептор, нацеленный на PD1, увеличивает эффективность CAR Т-клеток второго поколения в запущенных солидных опухолях.Cancer Res. 2016; 76: 1578–90.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 80.

    Клосс С.К., Ли Дж., Чжан А. и др. Доминантно-отрицательный рецептор TGF-бета усиливает пролиферацию Т-клеток человека, нацеленных на PSMA, и способствует эрадикации рака простаты. Mol Ther. 2018; 26: 1855–66.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 81.

    Ли Д.В., Сантомассо Б.Д., Локк Флорида и др. Консенсусная оценка ASTCT синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности, связанной с иммунными эффекторными клетками. Пересадка костного мозга Biol. 2019; 25: 625–38.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 82.

    Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, et al. Синдром высвобождения цитокинов, индуцированный CAR-Т-клетками, опосредуется макрофагами и ослабляется блокадой IL-1. Nat Med. 2018; 24: 731–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 83.

    Норелли М., Камиса Б., Барбьера Дж. И др. Полученные из моноцитов IL-1 и IL-6 по-разному необходимы для синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности, обусловленной CAR Т-клетками. Nat Med. 2018; 24: 739–48.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 84.

    Sterner RM, Sakemura R, Cox MJ, et al.Ингибирование GM-CSF снижает синдром высвобождения цитокинов и нейровоспаление, но усиливает функцию CAR-T-клеток в ксенотрансплантатах. Кровь. 2019; 133: 697–709.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 85.

    Qiao G, Wang X, Zhou L, et al. Аутологичная дендритная клетка-цитокин-индуцированная иммунотерапия киллерными клетками в сочетании с S-1 плюс цисплатин у пациентов с распространенным раком желудка: проспективное исследование. Clin Cancer Res.2019; 25: 1494–504.

    PubMed Статья Google ученый

  • 86.

    Чжао Ю., Цяо Г, Ван Х и др. Комбинация адоптивной Т-клеточной иммунотерапии DC / CIK с химиотерапией у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ): проспективное исследование на основе предпочтений пациентов (PPPS). Clin Transl Oncol. 2019; 21: 721–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 87.

    Ren J, Gwin WR, Zhou X et al. Адаптивные Т-клеточные ответы, индуцированные терапией онколитическим вирусом простого герпеса, гранулоцитарным макрофагом и колониестимулирующим фактором, усилены адоптивной терапией, вызванной дендритными клетками и цитокинами. Онкоиммунология 6: e1264563.

  • 88.

    Sun Y, Wang S, Yang H, et al. Влияние синхронизированного анти-PD-1 с вакцинацией Ad-CEA на ингибирование роста рака толстой кишки. Иммунотерапия. 2019; 11: 953–66.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 89.

    Jia H, Wang Z, Wang Y, et al. Гаплоидентичные CD19 / CD22 биспецифические клетки CAR-T индуцировали MRD-отрицательную ремиссию у пациента с рецидивом и рефрактерным B-ALL у взрослых после трансплантации гаплоидентичных гемопоэтических стволовых клеток. J Hematol Oncol. 2019; 12:57.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 90.

    Ying Z, Huang XF, Xiang X и др. Безопасная и эффективная терапия Т-клетками против CD19 CAR. Nat Med. 2019; 25: 947–53.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 91.

    Зарецкий Ю.М., Гарсия-Диас А., Шин Д.С. и др. Мутации, связанные с приобретенной устойчивостью к блокаде PD-1 при меланоме. N Engl J Med. 2016; 375: 819–29.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 92.

    Шин Д.С., Зарецкий Ю.М., Эскуин-Ординас Х. и др. Первичная устойчивость к блокаде PD-1, опосредованная мутациями JAK1 / 2.Рак Discov. 2017; 7: 188–201.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 93.

    Рибас А., Медина Т., Куммар С. и др. SD-101 в сочетании с пембролизумабом при запущенной меланоме: результаты многоцентрового исследования фазы Ib. Рак Discov. 2018; 8: 1250–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 94.

    Рибас А., Даммер Р., Пузанов И. и др.Онколитическая виротерапия способствует внутриопухолевой инфильтрации Т-лимфоцитами и улучшает иммунотерапию против PD-1. Клетка. 2017; 170: 1109–19 e1110.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 95.

    Sockolosky JT, Trotta E, Parisi G, et al. Селективное нацеливание на сконструированные Т-клетки с использованием ортогональных комплексов цитокин-рецептор IL-2. Наука. 2018; 359: 1037–42.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 96.

    Бауэр С., Вагнер Х. Бактериальная CpG-ДНК лицензирует TLR9. Curr Top Microbiol Immunol. 2002; 270: 145–54.

    CAS PubMed Google ученый

  • 97.

    Rothenfusser S, Tuma E, Endres S, Hartmann G. Плазмацитоидные дендритные клетки: ключ к CpG. Hum Immunol. 2002; 63: 1111–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 98.

    Brody JD, Ai WZ, Czerwinski DK, et al.Вакцинация in situ агонистом TLR9 вызывает регресс системной лимфомы: исследование фазы I / II. J Clin Oncol. 2010; 28: 4324–32.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 99.

    Сагив-Барфи И., Червински Д.К., Леви С. и др. Искоренение спонтанных злокачественных новообразований с помощью местной иммунотерапии. Sci Transl Med. 2018; 10.

  • 100.

    Замарин Д., Холмгаард Р. Б., Субудхи С. К. и др. Локализованная онколитическая виротерапия преодолевает системную резистентность опухоли к иммунотерапии, блокирующей иммунные контрольные точки.Sci Transl Med. 2014; 6: 226ra232.

    Артикул CAS Google ученый

  • 101.

    Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Талимоген лахерпарепвек улучшает стойкость ответа у пациентов с запущенной меланомой. J Clin Oncol. 2015; 33: 2780–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 102.

    Пузанов И., Мильхем М.М., Минор Д. и др. Талимоген лахерпарепвек в комбинации с ипилимумабом при ранее нелеченой неоперабельной меланоме IIIB-IV стадии.J Clin Oncol. 2016; 34: 2619–26.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 103.

    Павот В., Себастьян С., Тернер А.В. и др. Создание и производство модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA) в качестве вектора вакцины. Методы Мол биол. 2017; 1581: 97–119.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104.

    Дай П., Цао Х., Мергуб Т. и др. Вирус миксомы индуцирует продукцию интерферона I типа в плазматических дендритных клетках мышей посредством TLR9 / MyD88-, IRF5 / IRF7- и IFNAR-зависимого пути.J Virol. 2011; 85: 10814–25.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 105.

    Дай П., Ван В., Цао Х и др. Модифицированный вирус осповакцины Ankara запускает продукцию IFN типа I в обычных дендритных клетках мышей посредством цитозольного ДНК-сенсорного пути, опосредованного cGAS / STING. PLoS Pathog. 2014; 10: e1003989.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 106.

    Дай П., Ван В., Ян Н. и др. Внутриопухолевая доставка инактивированного модифицированного вируса осповакцины Анкара (iMVA) индуцирует системный противоопухолевый иммунитет через STING и Batf3-зависимые дендритные клетки. Sci Immunol. 2017; 2.

  • 107.

    Deng L, Dai P, Ding W, et al. Инфекция вирусом осповакцины ослабляет врожденный иммунный ответ и презентацию антигена дендритными клетками эпидермиса. J Virol. 2006; 80: 9977–87.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 108.

    Ott PA, Hu Z, Keskin DB, et al. Иммуногенная персональная неоантигенная вакцина для пациентов с меланомой. Природа. 2017; 547: 217–21.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 109.

    Кескин Д.Б., Анандаппа А.Дж., Сан Дж. И др. Неоантигенная вакцина вызывает внутриопухолевые Т-клеточные ответы в испытании глиобластомы Ib фазы. Природа. 2019; 565: 234–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 110.

    Alspach E, Lussier DM, Miceli AP, et al. Неоантигены MHC-II формируют иммунитет опухоли и ответ на иммунотерапию. Природа. 2019; 574: 696–701.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 111.

    Wang W, Green M, Choi JE, et al. CD8 (+) Т-клетки регулируют ферроптоз опухоли во время иммунотерапии рака. Природа. 2019; 569: 270–4.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 112.

    Lang X, Green MD, Wang W и др. Лучевая терапия и иммунотерапия способствуют окислению липидов в опухолях и ферроптозу за счет синергетической репрессии SLC7A11. Рак Discov. 2019.

  • 113.

    Cekic C, Linden J. Пуринергическая регуляция иммунной системы. Nat Rev Immunol. 2016; 16: 177–92.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 114.

    Аллард Б., Лонги М.С., Робсон С.К., Стэг Дж. Эктонуклеотидазы CD39 и CD73: новые мишени для ингибиторов контрольных точек.Immunol Rev.2017; 276: 121–44.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 115.

    Leone RD, Emens LA. Аденозин для иммунотерапии рака. J Immunother Cancer. 2018; 6: 57.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 116.

    Леоне Р. Д., Сан И. М., О, М. Х. и др. Ингибирование аденозинового рецептора A2a модулирует экспрессию коингибиторных рецепторов Т-клеток и улучшает эффекторную функцию для усиленной блокады контрольных точек и ACT в моделях рака у мышей.Cancer Immunol Immunother. 2018; 67: 1271–84.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 117.

    Гуо Дж., Цзя Р. Поли (rC) -связывающий белок 1 фактора сплайсинга представляет собой новый и особый опухолевый супрессор. J. Cell Physiol. 2018; 234: 33–41.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 118.

    Ansa-Addo EA, Zhang Y, Yang Y, et al. Мембранно-организующий белок moesin контролирует дифференцировку Treg и противоопухолевый иммунитет посредством передачи сигналов TGF-бета.J Clin Invest. 2017; 127: 1321–37.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Иммунотерапия рака — Национальный институт рака

    Иммунотерапия — это вид лечения рака, который помогает вашей иммунной системе бороться с раком. Иммунная система помогает вашему телу бороться с инфекциями и другими заболеваниями. Он состоит из лейкоцитов и органов и тканей лимфатической системы.

    Иммунотерапия — это вид биологической терапии.Биологическая терапия — это вид лечения, при котором для лечения рака используются вещества, полученные из живых организмов.

    на этой странице

    Как иммунотерапия работает против рака?

    В рамках своей нормальной функции иммунная система обнаруживает и уничтожает аномальные клетки и, скорее всего, предотвращает или сдерживает рост многих видов рака. Например, иммунные клетки иногда обнаруживаются в опухолях и вокруг них. Эти клетки, называемые лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль, или TIL, являются признаком того, что иммунная система реагирует на опухоль.Люди, чьи опухоли содержат TIL, часто чувствуют себя лучше, чем люди, чьи опухоли не содержат их.

    Несмотря на то, что иммунная система может предотвратить или замедлить рост рака, у раковых клеток есть способы избежать разрушения иммунной системой. Например, раковые клетки могут:

    • Имеют генетические изменения, которые делают их менее заметными для иммунной системы.
    • На поверхности есть белки, которые отключают иммунные клетки.
    • Измените нормальные клетки вокруг опухоли, чтобы они влияли на то, как иммунная система реагирует на раковые клетки.

    Иммунотерапия помогает иммунной системе лучше бороться с раком.

    Какие виды иммунотерапии?

    Для лечения рака используются несколько видов иммунотерапии. К ним относятся:

    • Ингибиторы иммунных контрольных точек , которые представляют собой препараты, блокирующие иммунные контрольные точки. Эти контрольные точки являются нормальной частью иммунной системы и не дают иммунным ответам быть слишком сильными. Блокируя их, эти препараты позволяют иммунным клеткам сильнее реагировать на рак.

      Узнайте больше об ингибиторах иммунных контрольных точек.

    • Терапия с переносом Т-клеток — это лечение, которое повышает естественную способность ваших Т-клеток бороться с раком. При этом лечении из опухоли берутся иммунные клетки. Те, которые наиболее активны против вашего рака, выбираются или изменяются в лаборатории, чтобы лучше атаковать ваши раковые клетки, выращиваются большими партиями и вводятся обратно в ваше тело через иглу в вене.

      Терапия с переносом Т-клеток может также называться адоптивной клеточной терапией, адоптивной иммунотерапией или иммуноклеточной терапией.

      Узнайте больше о терапии с использованием переноса Т-клеток.

    • Моноклональные антитела , которые представляют собой белки иммунной системы, созданные в лаборатории и предназначенные для связывания со специфическими мишенями на раковых клетках. Некоторые моноклональные антитела маркируют раковые клетки, чтобы они были лучше видны и уничтожены иммунной системой. Такие моноклональные антитела являются разновидностью иммунотерапии.

      Моноклональные антитела также могут называться терапевтическими антителами.

      Узнайте больше о моноклональных антителах.

    • Лечебные вакцины , которые работают против рака, усиливая реакцию вашей иммунной системы на раковые клетки. Лечебные вакцины отличаются от тех, которые помогают предотвратить болезнь.

      Узнайте больше о вакцинах для лечения рака.

    • Модуляторы иммунной системы , которые усиливают иммунный ответ организма против рака. Некоторые из этих агентов влияют на определенные части иммунной системы, тогда как другие влияют на иммунную систему в более общем плане.

      Узнайте больше о модуляторах иммунной системы.

    Какие виды рака лечат с помощью иммунотерапии?

    Каковы побочные эффекты иммунотерапии?

    Иммунотерапия может вызывать побочные эффекты, многие из которых случаются, когда иммунная система, настроенная на борьбу с раком, также действует против здоровых клеток и тканей вашего тела.

    Узнайте больше о побочных эффектах иммунотерапии.

    Как проводится иммунотерапия?

    Различные формы иммунотерапии могут проводиться по-разному. К ним относятся:

    • внутривенно (IV)
      Иммунотерапия вводится непосредственно в вену.
    • перорально
      Иммунотерапия проводится в таблетках или капсулах, которые вы проглатываете.
    • для местного применения
      Для иммунотерапии используется крем, который вы втираете в кожу. Этот вид иммунотерапии можно использовать при очень ранних стадиях рака кожи.
    • внутрипузырно
      Иммунотерапия проходит непосредственно в мочевой пузырь.

    Куда вы ходите на иммунотерапию?

    Вы можете пройти иммунотерапию в кабинете врача, клинике или амбулаторном отделении больницы. Амбулаторное лечение означает, что вы не ночуете в больнице.

    Как часто вы получаете иммунотерапию?

    Как часто и как долго вы будете получать иммунотерапию, зависит от:

    • Ваш тип рака и степень его распространенности
    • вид иммунотерапии
    • как ваше тело реагирует на лечение

    Вы можете проходить лечение каждый день, неделю или месяц.Некоторые виды иммунотерапии проводятся циклами. Цикл — это период лечения, за которым следует период отдыха. Период отдыха дает вашему организму шанс восстановиться, отреагировать на иммунотерапию и построить новые здоровые клетки.

    Как узнать, работает ли иммунотерапия?

    Вы будете часто посещать врача. Он или она проведет медицинский осмотр и спросит, как вы себя чувствуете. Вам будут сданы медицинские анализы, такие как анализы крови и различные виды сканирования.Эти тесты позволят измерить размер вашей опухоли и выявить изменения в вашей крови.

    Каковы текущие исследования в области иммунотерапии?

    Исследователи сосредотачиваются на нескольких основных областях улучшения иммунотерапии, в том числе:

    • Поиск решений сопротивления.
      Исследователи тестируют комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и других видов иммунотерапии, таргетной терапии и лучевой терапии для преодоления устойчивости к иммунотерапии.
    • Поиск способов прогнозирования ответа на иммунотерапию.
      Лишь небольшая часть людей, получающих иммунотерапию, откликнется на лечение. Поиск способов предсказать, какие люди ответят на лечение, является важной областью исследований.
    • Узнайте больше о том, как раковые клетки уклоняются от иммунных реакций против них или подавляют их.
      Лучшее понимание того, как раковые клетки обходят иммунную систему, может привести к разработке новых лекарств, блокирующих эти процессы.
    • Как уменьшить побочные эффекты лечения иммунотерапией.

    Как вы находите клинические испытания иммунотерапии?

    Чтобы найти клинические исследования, включающие иммунотерапию, посетите раздел «Найдите клинические испытания, поддерживаемые NCI» или позвоните в информационную службу рака, контактный центр NCI, по телефону 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

    Список клинических испытаний рака

    NCI включает все клинические испытания, проводимые при поддержке NCI в США и Канаде, включая Клинический центр NIH в Бетесде, штат Мэриленд.

    Типы иммунотерапии при раке

    Иммунотерапия помогает задействовать собственную иммунную систему вашего организма для нацеливания и уничтожения рака. Это общий термин, который описывает несколько методов лечения. Некоторые виды иммунотерапии в целом повышают вашу способность бороться с болезнями. Другие учат его атаковать определенные виды клеток, обнаруженных в опухолях.

    Ингибиторы иммунных контрольных точек

    Когда ваша иммунная система атакует захватчиков, таких как бактерии и вирусы, она использует систему «тормозов», называемых контрольными точками, чтобы не дать ей атаковать ваши собственные здоровые клетки.Раковые клетки иногда включают или выключают эти контрольные точки, чтобы они могли спрятаться.

    Ингибиторы иммунных контрольных точек — это лекарства, которые ослабляют вашу иммунную систему. Семь из этих препаратов одобрены для лечения рака. Они блокируют белки PD-1, PD-L1 и CTLA-4 на поверхности иммунных клеток, чтобы позволить этим клеткам уйти после ракового роста.

    Ингибиторы PD-1:

    • Пембролизумаб (Кейтруда)
    • Ниволумаб (Опдиво)
    • Цемиплимаб (Либтайо)

    Ингибиторы PD-L1:

    • Атезоливенизумаб (Тезолвенизумаб) )
    • Дурвалумаб (Имфинзи)

    Ингибитор CTLA-4:

    Терапия адоптивными клетками

    Эта группа процедур удаляет некоторые из ваших собственных иммунных клеток и либо увеличивает их количество, либо изменяет их в лаборатории, чтобы они может найти и убить больше раковых клеток.

    Терапия лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL). Т-клетки — это мощные лейкоциты, которые борются с инфекциями. Во время этого лечения врачи удаляют Т-клетки, которые начали атаковать вашу опухоль. Они выращивают большие партии этих клеток, называемых лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL), в лаборатории. Затем они возвращают этих активированных бойцов в ваше тело.

    Терапия с использованием инженерных Т-клеточных рецепторов (TCR). Это лечение удаляет Т-клетки из крови и перепрограммирует их в лаборатории, чтобы им было легче найти рак.Сконструированные Т-клетки ищут крошечные мишени на поверхности ваших раковых клеток.

    FDA не одобрило никаких методов лечения TCR. Эти методы лечения проходят испытания на людях с определенными типами саркомы (рак мягких тканей) и меланомой кожи на поздней стадии.

    CAR Т-клеточная терапия. Врачи добавляют специальные рецепторы на поверхность ваших Т-клеток, чтобы они могли заблокировать и уничтожить ваш точный вид рака. Только два препарата CAR T-клетками одобрены FDA:

    • Tisagenlecleucel (Kymriah) лечит людей в возрасте до 25 лет с острым лимфобластным лейкозом и взрослых с некоторыми типами крупноклеточной B-клеточной лимфомы.
    • Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) используется для лечения взрослых с некоторыми типами крупноклеточной В-клеточной лимфомы, например неходжкинской лимфомой.

    Исследователи ищут новые способы использования терапии CAR Т-клетками против рака. Один из подходов состоит в том, чтобы взять эти клетки у здоровых доноров и приготовить готовые лекарства для людей, больных раком.

    Терапия естественными клетками-киллерами (NK). Эти иммунные клетки атакуют чужеродных захватчиков, как рак в вашем теле. Добавление CAR к NK-клеткам помогает им еще лучше бороться с раком.

    Моноклональные антитела

    Антитела — это белки, которые вырабатывает ваша иммунная система. Они находят и придерживаются других белков, называемых антигенами раковых клеток. Затем они задействуют другие части вашей иммунной системы, чтобы уничтожить рак.

    Исследователи могут создавать антитела в лаборатории. Их называют моноклональными антителами, и они работают по-разному:

    Голые моноклональные антитела — наиболее распространенный тип, используемый при лечении рака. Их называют голыми, потому что они ни к чему не привязаны.Эти антитела усиливают реакцию вашей иммунной системы против рака или блокируют антигены, которые помогают раку расти и распространяться.

    Конъюгированные моноклональные антитела имеют прикрепленные к ним химиотерапевтические препараты или радиоактивные частицы. Антитела прикрепляются непосредственно к раковым клеткам. Это снижает побочные эффекты и помогает лучше подействовать химиотерапия и лучевая терапия.

    Биспецифические моноклональные антитела присоединяются к двум белкам одновременно. Некоторые прикрепляются как к раковой, так и к иммунной клетке, что помогает иммунной системе атаковать рак.Лекарство от лейкемии блинатумомаб (Blincyto) прикрепляется к белку лейкозных клеток и к белку Т-клеток.

    FDA одобрило более дюжины моноклональных антител для лечения нескольких различных типов рака. В настоящее время проводятся исследования, чтобы увидеть, как это лечение иммунотерапией может работать против других типов рака.

    Онколитическая вирусная терапия

    Вирусы, подобные гриппу, заражают клетки и вызывают у нас болезни. Онколитические вирусы — это особый тип вирусов, которые поражают и убивают раковые клетки, не нанося вреда здоровым клеткам.FDA одобрило один онколитический вирус, талимоген лахерпарепвек (T-VEC, Imlygic), для лечения метастатической меланомы.

    Противораковые вакцины

    Они используют вашу иммунную систему для предотвращения или лечения рака. Противораковые вакцины производятся из мертвых раковых клеток, белков или частей или белков раковых клеток или клеток иммунной системы.

    Четыре вакцины одобрены для предотвращения рака:

    • Церварикс, Гардасил, и Гардасил-9 защищают от вируса папилломы человека (ВПЧ), который связан с раком шейки матки, горла, влагалища, вульвы, ануса. , и пенис.
    • Вакцина против гепатита B (HBV) (HEPLISAV-B) защищает от инфекций HBV, которые могут вызвать рак печени.

    Три вакцины одобрены FDA для лечения рака:

    • Sipuleucel-T (Provenge) лечит распространенный рак простаты, когда гормональная терапия не работает.
    • Talimogen laherparepvec (T-VEC) лечит распространившийся меланомный рак кожи.
    • Bacillus Calmette-Guérin, или BCG, лечит рак мочевого пузыря на ранней стадии.

    Ученые изучают другие противораковые вакцины в ходе клинических испытаний.

    Модуляторы иммунной системы

    Другие виды иммунотерапии повышают активность вашей иммунной системы в целом. Более активная иммунная система может лучше бороться с раком. Эти препараты делятся на несколько классов:

    Интерлейкины — это тип цитокина, белка, вырабатываемого некоторыми лейкоцитами для контроля реакции иммунной системы на рак. Искусственная версия интерлейкина IL-2 увеличивает количество Т-клеток и NK-клеток в организме.Альдеслейкин IL-2 (пролейкин) одобрен для лечения запущенного рака почки и метастатической меланомы.

    Интерфероны — это еще один тип цитокинов, который делает ваши иммунные клетки более активными против рака. IFN-alfa лечит такие виды рака, как лейкемия, саркома, лимфома и меланома.

    Иммуномодуляторы (IMiD) запускают реакции иммунной системы при лечении некоторых видов рака. К ним относятся:

    • Имиквимод (Алдара, Циклара)
    • Леналидомид (Ревлимид)
    • Помалидомид (Помалист)
    • Талидомид (Таломид)
    • Бацилла Кальметта-Герена, или BCG

      для лечения рака мочевого пузыря на ранней стадии 2 9002

      Бум в иммуноонкологии удвоит количество разрабатываемых лекарств за 2 года

      Пациенты однозначно выиграют от исследования — но еще неизвестно, изменит ли оно полностью выживание против «императора всех болезней», Шридар Ганесан, доктор медицинских наук, сообщил CancerNetwork .

      «Не совсем ясно, сделают ли новые препараты и их комбинации более эффективными иммунную терапию только для тех типов рака, которые, как известно, чувствительны к этому подходу, — скажем, меланомы и рака легких, — или эти подходы теперь будут эффективны при раке. такие как рак поджелудочной железы, которым современные иммунотерапевтические методы мало помогают », — сказал Ганесан, заместитель директора Секции трансляционных наук, руководитель отдела молекулярной онкологии и профессор медицины Омара Бораи в Институте рака Рутгерса в Нью-Джерси. кто не участвовал в работе.

      Опрос НИИ онкологии проводился в августе. Он следует за аналогичным опросом, проведенным в сентябре 2017 года.

      За это время количество активных лекарственных средств, находящихся в разработке, выросло более чем на 90% — с 2030 в 2017 году до 3876 в последнее время.

      Самым большим ростом стала клеточная терапия: 797 новых препаратов на стадии разработки.

      Лекарства, находящиеся на стадии разработки, являются предметом 5 166 активных клинических испытаний. Большинство этих программ тестирования сосредоточено на иммуномодуляторах, нацеленных на Т-клетки, и, согласно полученным данным, было проведено 3428 активных испытаний, предназначенных для оценки всего 212 соединений в этом классе терапии.

      Число целей для иммунотерапии также резко выросло, увеличившись с 263 до 468 за последние 2 года — рост на 78%.

      Десять специфических мишеней иммунотерапии попали в список как в 2017, так и в 2019 году: CD19, PD-1, PD-L1, CTLA-4, GHER2, HPV, IDO1, NY-ESO-1, CSF1R и STAT3.

      Из списка 2019 года наибольший прирост объема исследований был достигнут по CD19 и BCMA.

      Особо следует отметить постепенное изменение приоритетов исследований, даже в течение всего 2 лет.Неспецифический антиген, связанный с опухолью (TAA), действительно значительно снизил количество активных лекарственных препаратов, с 265 в 2017 году до 211 в этом году. Этот сдвиг связан с большим увеличением числа новых целевых агентов, таких как иммуномодуляторы Т-клеток, другие иммуномодуляторы и клеточная терапия.

      Лидируют Соединенные Штаты с 1837 активными препаратами (47% от всего ассортимента). Следующим лидером является Китай, в котором компании насчитывают 614 агентов (16% портфеля). Но в Соединенных Штатах широко распространены иммуномодуляторы, нацеленные на Т-клетки, другие иммуномодуляторы, клеточная терапия и противораковые вакцины, а также исследования биспецифических антител, нацеленных на онколитический вирус и CD-3.Но, согласно полученным данным, китайцы в основном сосредоточены на разработке противораковой вакцины. Великобритания и Германия занимают третье и четвертое место с 193 и 153 иммунотерапевтическими агентами, соответственно.

      Прошло несколько десятилетий с момента первой попытки оценки иммунотерапевтических средств, когда в 1970-х были разработаны первые моноклональные антитела, а в 1980-х годах была проведена проверка молекулы цитокина интерлейкина-2 в некоторых случаях рака.

      Но секвенирование и лучшее понимание человеческого генома с тех пор создало совершенно новый ландшафт лечения и исследований рака в 21 веках, сказал Ганесан.

      Он добавил, что науке еще предстоит определить, принесет ли знание о более глубоком погружении в ДНК постепенную отдачу или огромный шаг вперед в направлении лечения, затрагивающего гораздо большее количество пациентов. Например, первоначально огромные успехи в области химиотерапии и даже лекарств от диабета сопровождались усовершенствованиями, которые привели к постепенному улучшению.

      «Большим достижением стало то, что эти вещи работают — а первое и второе поколения были очень хорошими», — сказал Ганесан. «Когда появятся агенты следующего поколения, насколько больше мы получим вложенные деньги? Приведут ли они к дополнительным выгодам или к истинному скачку вперед? »

      Но столь много научных усилий, направленных на это многообещающее направление исследований, может только принести пользу клиническим результатам, добавил он.

      «Увеличение количества исследований — это хорошо. Неясно, получим ли мы новые классы лекарств или просто лучшие старые классы », — сказал Ганесан. «В любом случае, это будет хорошо, потому что это принесет пользу нашим пациентам, но я не уверен, где мы находимся».

      Ссылки:

      Yu JX, Hubbard-Lucey VM, Tang J. Разработка лекарств для иммуноонкологии идет по всему миру. DOI: 10.1038 / d41573-019-00167-9.

      Персонализированная иммуноонкология — FullText — Медицинские принципы и практика 2021, Vol.30, № 1

      Абстрактные

      Иммунотерапия рака, направленная на контроль иммунной системы с целью уничтожения раковых клеток и предотвращения их распространения, должна быть персонализирована, поскольку противоопухолевые иммунные реакции могут подавляться несколькими способами, которые варьируются от пациента к пациенту. Иммунотерапия рака включает фармацевтические препараты, такие как ингибиторы иммунных контрольных точек и моноклональные антитела (MAb), а также клеточную терапию, иммуногенную терапию и вакцины.Комбинация препаратов белка 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) / лиганда 1 белка запрограммированной гибели клеток (PD-L1) с другими иммунотерапевтическими препаратами, например, конъюгатами антитело-лекарственное средство, а также комбинацией PD-1 / PD-L1 исследуются препараты с другими методами лечения, например, химиотерапией и лучевой терапией. Биомаркеры важны для прогнозирования ответа на иммунотерапию. Молекулярная диагностика и секвенирование — важные технологии для руководства лечением в иммуноонкологии. Геномное профилирование бремени мутаций опухоли может повысить прогностическую ценность экспрессии PD-L1 и облегчить персонализированную комбинированную иммунотерапию.Оптимизация персонализированной иммуноонкологии требует интеграции нескольких технологий и выбора тех, которые лучше всего подходят для конкретного пациента. Достижения в иммуноонкологии также связаны с технологиями адресной доставки противоопухолевых терапевтических средств, таких как захватывающие антиген наночастицы для точного нацеливания и селективной доставки. Прорыв в клеточной терапии рака — это химерные антигенные рецепторы-Т-клетки, которые объединяют антигенсвязывающий сайт МАb с сигнальным механизмом Т-клетки, освобождая распознавание антигена от ограничения главного комплекса гистосовместимости.Инструменты редактирования генов, такие как кластерные короткие палиндромные повторы с регулярными интервалами, имеют многообещающее применение для удаления аллореактивности и снижения иммуногенности сторонних Т-клеток. В заключение, персонализированная иммуноонкология — один из самых многообещающих подходов к лечению рака.

      © 2020 Автор (ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель


      Основные моменты

      • Модуляция иммунной системы важна для лечения рака.

      • Противораковые стратегии в иммуноонкологии включают фармацевтические препараты, такие как ингибиторы иммунных контрольных точек, и биологические методы лечения, такие как клеточная терапия и вакцины.

      • Поскольку противоопухолевые иммунные ответы можно модулировать несколькими способами, которые варьируются от пациента к пациенту, иммунотерапия должна быть индивидуализирована для каждого пациента.

      • В этом обзоре подчеркивается, как иммуноонкология персонализируется.

      Введение в персонализированную медицину

      Персонализированная медицина, также называемая индивидуализированной медициной, просто означает назначение определенных методов лечения и терапии, наиболее подходящих для человека, с учетом как генетических факторов, так и факторов окружающей среды, которые влияют на реакцию на терапию [1 ].Термин «точная медицина» используется потому, что диагностические, прогностические и терапевтические стратегии точно адаптированы к потребностям каждого пациента. Однако он не охватывает весь спектр персонализированной медицины. Геномные / протеомные технологии облегчили разработку персонализированных лекарств, но другие технологии, такие как метаболомика, также вносят свой вклад в эти усилия. Персонализированная медицина — лучший способ интегрировать новые биотехнологии в медицину для улучшения понимания патомеханизма заболеваний и ведения пациентов.Наиболее важной областью применения персонализированной медицины является рак, не только из-за различий между пациентами, но и среди опухолей с одним и тем же гистологическим диагнозом.

      Иммуно-онкология

      Иммунотерапия рака направлена ​​на контроль иммунной системы с целью уничтожения раковых клеток и предотвращения их распространения. Следует проявлять осторожность при манипулировании иммунной системой, которая потенциально может выполнять двойную функцию (палка о двух концах), то есть способствовать развитию опухоли, с одной стороны, и сдерживать развитие опухоли, с другой стороны.В настоящее время большинство заявок на новые лекарства от рака, представленных в FDA в США, относятся к иммунотерапии или комбинациям, включающим иммунотерапию. Некоторые из основных аспектов, описанных в следующих 2 разделах, указывают на то, что иммуноонкология уже персонализируется.

      Классификация терапевтических подходов в иммуноонкологии

      Классификация различных терапевтических подходов к иммунотерапии рака представлена ​​в таблице 1. Старые виды иммунотерапии были пассивными методами лечения, определяемыми как основанные на иммунологии методы лечения, которые не воздействуют напрямую на иммунную систему пациента.Они включают антитела и клеточную терапию, также известную как адаптивный перенос клеток (ACT). В активной иммуноонкологии собственная иммунная система пациента стимулируется с помощью антигенпрезентирующих клеток (APC). Иммунная система распознает APC как захватчика и вырабатывает иммунный ответ. Активные методы лечения включают лечение цитокинами, терапевтические вакцины, ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) и небольшие молекулы.

      Таблица 1.

      Классификация различных терапевтических подходов к иммунотерапии рака

      Роль биомаркеров в персонализированной иммуноонкологии

      Биомаркеры служат следующим целям в персонализированной иммуноонкологии:

      • Идентификация молекулярных мишеней как прогностических биомаркеров является важно для подобранной таргетной терапии.

      • Интеграция биомаркеров в дизайн клинических исследований.

      • Постоянная оценка роли биомаркеров и согласованных таргетных методов лечения необходима во время разработки и даже после утверждения.

      • Идентификация и проверка биомаркеров для прогнозирования ответа на комбинированную терапию, включая те, которые характеризуют микросреду опухоли и целевые пути передачи сигналов.

      Технологии, используемые для биомаркеров, используемых в терапии ICI, включают иммуногистохимию, геномику, сигнатуры экспрессии, мультиплексную флуоресценцию и циркулирующие биомаркеры.Белковый лиганд 1 запрограммированной гибели клеток (PD-L1) является биомаркером запущенного тройного отрицательного рака груди (TNBC), который определяется как опухоль, в которой отсутствует экспрессия рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и EGFR2 человека. У пациентов с метастатическим TNBC, не получавшим лечения, комбинация атезолизумаба и наб-паклитаксела эффективна с улучшением выживаемости, если экспрессия белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) составляет ≥1% [2]. Устойчивость к блокаде PD-1 является проблемой для некоторых онкологических больных, и нет подтвержденных биомаркеров для лечения.Возникающими прогностическими биомаркерами блокады иммунных контрольных точек являются экспрессия PD-L1, повышенное количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), повышенная мутационная нагрузка и дефицит репарации несовпадений [3]. Другие хорошо изученные биомаркеры включают воспалительный инфильтрат, абсолютное количество лимфоцитов и уровни лактатдегидрогеназы. Доступные в настоящее время тесты не позволяют надежно классифицировать экспрессию белка PD-L1 иммунных клеток, но предпринимаются попытки улучшить тестирование.

      Измерение фармакологических эффектов блокаторов иммунных контрольных точек требует функциональной оценки как иммунных, так и раковых клеток.Путь развития сопутствующей диагностики определяется биологическим обоснованием. Чтобы установить биологическое обоснование биомаркера и его потенциальную клиническую полезность при раке, важно определить, существует ли молекулярная сигнатура, которая предсказывает патологию или ответ на терапию, например, усиление активации Т-клеток для вызова противоопухолевого иммунного ответа. нескольких новых исследуемых препаратов. Необходимы богатые данными информативные панели биомаркеров, которые преобразуют традиционную иммуногистохимию от визуальной морфологии к анализу на основе данных.Обнаружение и количественная оценка биомаркеров, а также понимание их пространственных отношений — это первый шаг в аналитической проверке мультиплексного иммуногистохимического анализа. Мультиплексный иммунофлуоресцентный анализ был использован для оценки терапии анти-PD-1, которая, по прогнозам, усиливает цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует увеличенное количество TIL и повышенная экспрессия Zap70-pY493 [4]. Этот анализ используется для фармакодинамических оценок в текущих клинических испытаниях иммунотерапии.

      Используя методы Международной иммуноонкологической рабочей группы по биомаркерам, в исследовании коррелировали уровни TIL с клинико-патологическими особенностями при различных злокачественных новообразованиях [5]. Уровни TIL в этом исследовании были выше в инвазивных маргинальных компартментах, внутриопухолевых и стромальных компартментах и ​​предполагали выживаемость. Кожная меланома имела самую высокую плотность популяций лимфоцитов и макрофагов, тогда как плотность CD20 была связана с выживаемостью во всей серии.

      Биомаркеры, такие как мутационная нагрузка опухоли (TMB) и микросателлитная нестабильность, полезны для стратификации пациентов для целевой иммуноонкологической терапии, которая требует обширного геномного профилирования для чувствительного обнаружения клинически значимых вариантов.Обнаружение вариантов с одним и несколькими нуклеотидами — CNV, микросателлитная нестабильность и TMB — было оценено с использованием коммерчески доступной панели секвенирования следующего поколения (NGS), содержащей 523 гена, связанных с раком, и может применяться для обнаружения нескольких биомаркеров на основе ДНК, имеющих отношение к выбор лечения [6].

      Роль органоидов в прогнозировании ответа на иммунотерапевтические препараты

      Органоиды представляют собой трехмерные культуры раковых клеток, также называемые органоидными сфероидными культурами опухолей, которые можно выращивать из биопсий опухоли и воспроизводить гетерогенность опухоли, а также лучше поддерживать целостность генома чем клеточные линии.Как системы ex vivo, которые включают особенности микросреды опухоли, они могут использоваться для моделирования динамического ответа на ICI. Органоиды опухоли могут позволить оценить ответ на терапию, чтобы выбрать пациентов, которые, вероятно, ответят на иммунотерапию, и избежать связанных с лечением осложнений у пациентов, не ответивших на лечение [7]. Они могут облегчить выбор эффективной комбинации методов лечения в рамках индивидуального подхода к иммуноонкологии. Однако есть некоторые ограничения на использование раковых органоидов из-за их природы in vitro, поскольку они не имеют кровоснабжения, что характерно для большинства опухолей [8].Несмотря на это ограничение, другое исследование показало, что взаимодействия органоид-лекарство точно предсказывают и отражают лекарственный ответ пациента in vivo [9].

      Роль опухоли на чипе в иммуноонкологии

      Преимущества опухоли на чипе на других моделях in vitro, таких как классические культуры и сфероиды, представляют собой управляемую трехмерную архитектуру и условия динамического микропотока с обменом кислорода и питательные вещества, позволяющие работать до нескольких дней. Уменьшенная толщина и большая однородность по сравнению со сфероидами облегчают визуализацию в реальном времени, а также доступ лекарства к опухолевым клеткам [10].Построение сложной иммунной системы на чипе — сложная задача, которая не была достигнута, но иммунные клетки могут быть добавлены к опухоли либо в виде соседнего внеклеточного отсека, либо перфузированы через «суррогатный кровеносный сосуд», что позволило провести подробное изучение миграция макрофагов и активированных естественных киллеров (NK) в опухоли способом, который невозможно было бы увидеть in vivo [11].

      Роль молекулярной диагностики и секвенирования в иммуноонкологии

      Молекулярная диагностика важна для заболеваний с генетическим компонентом и для понимания патомеханизмов различных заболеваний, особенно с помощью молекулярной визуализации.Технологии молекулярной диагностики используются для обнаружения биомаркеров, которые также используются в качестве диагностических средств для определения курса лечения [12]. Геномное тестирование имеет отношение к иммуноонкологии.

      Геномное тестирование

      Геномное тестирование опухолей может использоваться для оценки генов в более глобальном смысле, например для оценки количества мутаций в опухоли. Более полезны оценки мутаций в конкретных генах, которые инактивируют иммунную систему в опухолях, таких как ген STK11. Исследование выявило изменения STK11 / LKB1 как наиболее распространенный геномный драйвер первичной устойчивости к ингибиторам оси PD-1 в аденокарциноме легких с мутантным KRAS.Геномное профилирование TMB может повысить прогностическую ценность экспрессии PD-L1 и облегчить персонализированные подходы комбинированной иммунотерапии для геномно определенных подмножеств аденокарциномы легких [13].

      TMB может использоваться в качестве биомаркера для терапии ICI, поскольку пациенты с раком с высокой экспрессией TMB с большей вероятностью получат пользу от иммунотерапии, поскольку большее количество опухолевых мутаций может увеличить присутствие неоантигенов, что может усилить противоопухолевый иммунный ответ. Полное экзомное секвенирование немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), обработанного пембролизумабом против PD-1, показало, что более высокий несинонимичный TMB был связан с улучшенными объективными ответами, устойчивыми клиническими преимуществами и выживаемостью без прогрессирования.Эффективность также коррелировала с молекулярной сигнатурой курения, более высокой нагрузкой неоантигенов и мутациями пути репарации ДНК [14]. Анализ нескольких типов опухолей показал корреляцию между TMB и скоростью ответа на терапию ICI [15]. TMB позволяет прогнозировать ответ на терапию комбинированной терапией, поскольку исследование III фазы показало, что выживаемость без прогрессирования заболевания была значительно дольше при применении ниволумаба первой линии плюс ипилимумаб по сравнению с химиотерапией среди пациентов с распространенным НМРЛ и высоким TMB [16].Другое исследование показало, что экспрессия TMB и PD-L1 являются независимыми переменными, а сочетание TMB и PD-L1 дополнительно оценивает преимущества ICI [17]. Это исследование также показало, что целевое NGS точно оценивает TMB, а его повышение указывает на вероятность пользы от ICI. TMB не коррелировал с экспрессией PD-L1; обе переменные обладали одинаковой прогностической способностью. Таким образом, включение экспрессии как TMB, так и PD-L1 в многомерные прогностические модели должно привести к большей предсказательной способности.Исследование пациентов с распространенным НМРЛ, леченным анти-PD-1 / PD-L1, пришло к выводу, что сочетание PD-L1 и TMB, а также изменение числа соматических копий (оба получены путем целевого секвенирования) в качестве биомаркеров улучшают точность прогнозирования ICI и ответа. по сравнению с использованием индивидуальных факторов [18].

      Проблемой использования TMB в качестве биомаркера является большое количество анализов при отсутствии стандартизации. Биомаркеры экспрессии TMB и PD-L1 определили отдельные подгруппы в исследовании фазы II ниволумаба в сочетании с низкими дозами ипилимумаба у пациентов с метастатическим НМРЛ [19].

      Сигнатуры экспрессии генов

      ICI вызывают устойчивый ответ у некоторых пациентов с меланомой, но многие пациенты не получают клинической пользы. Секвенирование одноклеточной РНК на опухолях меланомы и компьютерный анализ для выявления состояний злокачественных клеток, которые способствуют уклонению от иммунитета, привели к идентификации программы резистентности, экспрессируемой злокачественными клетками, которая связана с исключением Т-клеток и уклонением от иммунитета [20]. Программа выражается до иммунотерапии, характеризует холодные ниши in situ и прогнозирует клинические ответы на терапию анти-PD-1 в независимой когорте пациентов с меланомой.Это исследование также предлагает новые терапевтические стратегии для преодоления резистентности к иммунотерапии.

      Сигнатура экспрессии мРНК 18 генов чувствительных к гамма-интерферону генов в образцах опухолей пациентов коррелирует с клинической пользой пембролизумаба; В настоящее время проводятся валидационные исследования пембролизумаба [21]. В другом исследовании устойчивые клинические ответы на атезолизумаб (ингибитор PD-L1) наблюдались у пациентов с опухолями, экспрессирующими высокие уровни PD-L1 либо только на опухолевых клетках, либо только на иммунных клетках [22].Таким образом, экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках или иммунных клетках может независимо ослаблять противоопухолевый иммунитет, подчеркивая функциональную важность иммунных клеток в регуляции противоопухолевого Т-клеточного ответа.

      Персонализация иммуноонкологии

      Раки используют несколько стратегий для противодействия противораковому иммунитету, например, путем отбора раковых клеток с иммуносупрессивной активностью в процессе иммуноредактирования рака. Противоопухолевые иммунные ответы также могут подавляться несколькими способами, которые варьируются от пациента к пациенту.Следовательно, иммунотерапия рака должна быть индивидуализирована с целью выявления ограничивающих частоту шагов у отдельного пациента и комбинации стратегий для преодоления этих препятствий [23].

      Интеграция технологий для персонализированной иммуноонкологии

      На рисунке 1 показана интеграция технологий для персонализированной иммуноонкологии.

      Рис. 1.

      Взаимосвязь технологий персонализированной иммуноонкологии.

      Факторы, которые стимулируют развитие персонализированной иммунотерапии рака

      Различные факторы, которые стимулируют развитие персонализированной иммуноонкологии, следующие:

      • Поиск лучших методов лечения из-за ограниченной эффективности и токсичности химиотерапии.

      • Успехи в применении омиксных технологий при онкологических заболеваниях.

      • Растущее применение молекулярной диагностики и секвенирования при раке.

      • Использование биомаркеров рака для диагностики, в качестве мишеней для лекарств и для мониторинга эффектов лечения.

      • Сочетание диагностики с лечением.

      • Успехи в понимании патофизиологии рака.

      • Доступность биологических методов лечения рака.

      • Технологии адресной доставки противоопухолевых препаратов.

      • Достижения в технологиях противораковых вакцин.

      Вычислительные методы для персонализированной иммуноонкологии

      Многомерные данные, полученные от пациентов с онкологическими заболеваниями в результате сложных лабораторных и визуализационных тестов, которые характеризуют молекулярные основы рака отдельного пациента, требуют компьютерных методов для анализа этих данных для облегчения принятия решений о лечении рака.Для решения этих проблем на семинаре [24] были даны некоторые важные рекомендации:

      • Для создания и внедрения высокоточной вычислительной онкологической системы требуется многопрофильная команда, в которую должны входить патологи, онкологи, фармакологи, математики, статистики и медицинские информационные технологии. специалистов.

      • Необходимы хорошо спланированные проспективные клинические испытания, а также калибровка алгоритмов машинного обучения.

      • Критерии необходимы для оценки вычислительных инструментов и принятия решения о том, когда программный продукт готов к внедрению в клиническую практику.

      • Оценка точности количественной визуализации может также включать оценку статистической линейности, которая является мерой того, как изменение эталона отражает пропорциональное изменение измерения и показывает, насколько хорошо измерения отражают клиническую реальность.

      Прогнозирование ответа на терапию анти-PD-1 / PD-L1 при раке

      Для определения ключевых переменных для прогнозирования ответа на терапию анти-PD-1 / PD-L1 при различных типах рака, нескольких неоантигенах Переменные, связанные с контрольными точками и иммунным ответом, систематически оценивались с использованием данных полного экзома и секвенирования РНК пациентов из общедоступного Атласа генома рака и уровня объективного ответа из коллекции клинических испытаний [25].Расчетное количество CD8 + Т-клеток было наиболее предсказуемым для ответа на терапию анти-PD-1 / PD-L1 для разных типов рака, за которым следовали TMB и высокая экспрессия гена PD-1. Комбинация этих трех переменных сильно коррелирует с> 80% вариации ответа при разных типах опухолей.

      ICI для рака

      Клетки в организме человека содержат белки, регулирующие ответ иммунной системы на чужеродных захватчиков, например, на раковые клетки. Раковые клетки могут кооптировать эти белки «контрольной точки» и препятствовать способности иммунной системы распознавать и атаковать раковые клетки.ICI позволяют Т-клеткам распознавать раковые клетки как чужеродные и предотвращать дезактивацию ответа иммунной системы.

      Ингибиторы контрольных точек, блокирующие PD-1 или PD-L1

      PD-1, регуляторный рецептор, обнаруженный на Т-клетках, и PD-L1, лиганд рецептора, который связывается с PD-1, в большом количестве обнаруживаются на раковых клетках. Шесть препаратов, все моноклональные антитела (MAb), нацеленные на PD-1 или PD-L1, были одобрены FDA для лечения 14 типов рака [26]:

      Ниволумаб можно использовать для лечения меланомы, НМРЛ, распространенной почечно-клеточной карциномы. , Лимфома Ходжкина, плоскоклеточный рак головы и шеи и уротелиальный рак.

      • Пембролизумаб для лечения НМРЛ.

      • Цемиплимаб для лечения НМРЛ.

      • Дурвалумаб для лечения запущенной или метастатической уротелиальной карциномы.

      • Атезолизумаб для лечения уротелиальной карциномы.

      • Авелумаб для лечения метастатической карциномы из клеток Меркеля.

      Описан альтернативный механизм действия PD-L1, который включает его секрецию в экзосомах опухолевого происхождения; Удаление экзосомального PD-L1 подавляет рост опухоли даже в моделях, устойчивых к антителам против PD-L1 [27].Антитела против PD-L1 действуют синергетически, а не избыточно, с блокадой экзосомального PD-L1 для подавления роста опухоли и могут преодолевать устойчивость к существующим подходам с использованием антител.

      Скрининг на основе регулярных промежуточных коротких палиндромных повторов (CRISPR) в экспериментальных исследованиях выявил другой механизм, с помощью которого раковые клетки могут регулировать выработку PD-L1 и подавление противоопухолевого иммунитета, поскольку эффекты ингибирования гема могут быть воспроизведены за счет сверхэкспрессии единственный ген, eIF5B , который активируется при НМРЛ человека с важными терапевтическими последствиями [28].Авторы предполагают, что препятствование производству гема включает путь, называемый интегрированной стрессовой реакцией, который клетки широко используют для борьбы с различными стрессовыми состояниями, такими как гипоксия, токсины или недостаток питательных веществ. В этих условиях клетки NSCLC использовали специальный механизм, основанный на белке, известном как eIF5B, для увеличения продукции PD-L1.

      Систематический обзор и метаанализ 19 рандомизированных клинических испытаний, сравнивающих PD-1 и PD-L1, показывают, что анти-PD-1 показал благоприятные исходы выживаемости и профиль безопасности, сравнимый с профилем безопасности анти-PD-L1 при различных типах рака , который может стать полезным руководством для врачей [29].

      Блокада цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 антителами

      Считается, что антитела к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному белку 4 (CTLA-4), экспрессирующемуся на Т-клетках, действуют путем блокады контрольной точки. В экспериментальном исследовании на животных было показано, что клинически эффективные анти-CTLA-4 MAb вызывают отторжение опухоли с помощью механизмов, которые не зависят от блокады контрольной точки, но зависят от рецептора Fc хозяина (FcR). Эти данные требуют переоценки гипотезы блокады контрольных точек CTLA-4 и дают новые идеи для следующего поколения безопасных и эффективных MAb против CTLA-4 [30].Ипилимумаб представляет собой MAb, которое связывается и блокирует активность CTLA-4, белка иммунной контрольной точки, который экспрессируется на поверхности Т-клеток. Он одобрен для лечения запущенной меланомы.

      Существенным недостатком выбора ИКИ является низкая скорость ответа и проблема устойчивости к монотерапии. Стимулом для продолжения разработки новых иммунотерапевтических методов блокады контрольных точек является то, что только часть пациентов реагирует на блокаду PD-L1 или CTLA-4. Комбинация ICI с другими подходами может помочь решить эти проблемы.

      Ингибиторы контрольных точек, отличные от анти-PD-L1

      ICI, отличные от анти-PD-L1, были протестированы в модельных системах и продемонстрировали ингибирующий эффект на Т-клетки, аналогичный действию нижестоящего PD-1. Ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3), аттенюатор В- и Т-лимфоцитов, гомолог запрограммированной смерти-1, Т-клеточный иммуноглобулин и иммунорецепторный тирозин на основе домена ингибиторного мотива / карциноэмбрионального антигена, молекула клеточной адгезии 1 и рецептор полиовируса. Рецепторы — это некоторые из рецепторов, которые Т-клетки используют для подавления своей реакции на антиген, и являются потенциальными терапевтическими мишенями [31].Подобно PD-L1, лиганды этих рецепторов обнаруживаются на поверхности опухолевых клеток и / или APC, что позволяет предположить, что ингибирование TIL через эти пути происходит внутри опухолей. Большинство этих ICI находятся на доклинической стадии, но LAG-3 проходит клинические испытания. IMP321, растворимый белок LAG-3, завершил испытания фазы I и фазы II в качестве единственного агента, в качестве адъюванта вакцины для улучшения противоопухолевого иммунного ответа и в сочетании с химиотерапией. Испытание фазы IIa IMP321 при метастатической меланоме показало, что он хорошо переносится и вызывает устойчивые иммунные ответы [32].LAG525, анти-LAG-3 MAb, находится на стадии II испытания как в качестве единственного агента, так и в комбинации с PDR-001, ингибитором PD-1, для запущенных солидных опухолей (NCT02460224).

      Персонализированная терапия ICI

      Блокада иммунных контрольных точек успешно использовалась для лечения многих типов рака, и реакция обычно коррелирует с TMB. Дополнительные биомаркеры в качестве предикторов ответа включают клональные мутации, изменения в определенных генах или сигнальных путях или анеуплоидию опухоли, но их полезность в некоторых ситуациях сомнительна.Результаты недавнего исследования выявили геномные корреляты ответа, выходящие за рамки мутационного бремени, включая соматические события в отдельных генах-драйверах и специфические HLA-ограниченные неоантигены, которые часто были взаимосвязаны, что указывает на сложность идентификации генетических событий, которые создают иммунореактивную опухолевую среду [33] . Это исследование показывает, что интегрированный анализ данных крупных клинических исследований полезен для прогнозирования ответа на блокаду иммунных контрольных точек.

      Продолжаются усилия по выявлению и проверке биомаркеров для более точного выявления пациентов, которым, вероятно, будет полезна терапия ICI.Например, экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках (по крайней мере, в 50% клеток) коррелирует с улучшенной эффективностью пембролизумаба [34]. Пембролизумаб улучшает общую выживаемость по сравнению с химиотерапией в качестве лечения первой линии для пациентов с распространенным раком легкого, у которых уровень экспрессии PD-L1 составляет> 1% [35].

      Анти-PD-1 терапия, по прогнозам, усиливает цитотоксическую активность Т-клеток, о чем свидетельствует увеличенное количество TIL и повышенная экспрессия Zap70-pY493 [36]. Этот анализ используется для фармакодинамических оценок в текущих клинических испытаниях иммунотерапии.

      MAb для персонализированного лечения рака

      Замечательная специфичность MAb позволяет сочетать их с мощными токсинами для создания специфических отравляющих агентов, которые ищут раковые клетки и убивают их. Способность продуцировать MAb против антигенов, экспрессируемых клетками человека, облегчила идентификацию не только лимфоцитов с различными функциями подмножества, но также и различных антигенов на опухолевых клетках. У MAb есть несколько потенциальных мишеней для рака. MAb также используются для диагностики, чтобы определить источник опухоли и дать возможность сочетать его с индивидуальным лечением.

      Конъюгаты антитело-лекарственное средство для персонализированной терапии рака

      Присоединение цитотоксической «полезной нагрузки» к антителу с образованием конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) обеспечивает механизм селективной доставки цитотоксического агента в раковые клетки посредством специфического связывания антитела к рецепторам клеточной поверхности на твердой опухоли. Разработка двух классов сильнодействующих агентов, разрушающих микротрубочки, майтанзиноидов и ауристатинов в качестве полезной нагрузки для ADC, привела к одобрению брентуксимаб ведотина для лечения лимфомы Ходжкина и анапластической крупноклеточной лимфомы, а также к одобрению адотрастузумаба эмтанзина для лечения HER2-положительного ответа. рак.

      Активные исследования подхода ADC, более 60 ADC в настоящее время проходят клиническую оценку, в основном нацелены на солидные опухоли, например TNBC и глиобластому. Уровень целевой экспрессии является ключевым параметром в прогнозировании вероятности пользы для пациента для всех этих ADC, а также для одобренного соединения адотрастузумаб эмтанзин. Таким образом, разработка стратегии отбора пациентов, связанной с целевой экспрессией на опухоли, критически важна для определения популяции, подходящей для лечения ADC [37].

      Клеточная иммунная терапия

      При гуморальном иммунитете антитела, которые представляют собой растворимые молекулы, продуцируемые В-лимфоцитами, устраняют внеклеточные патогены. В клеточном иммунитете Т-лимфоциты запускаются для устранения чужеродных внутриклеточных патогенов и раковых клеток. В настоящее время признано, что у многих онкологических больных есть опухолеспецифические реакции Т-клеток и антител. Клеточная иммунотерапия состоит из введения пациенту клеток, которые стимулируют противоопухолевую активность пациента (вакцины против опухолевых и дендритных клеток [DC]) или которые обладают внутренней противоопухолевой активностью (аутологичные и аллогенные лимфоциты).Цель состоит в том, чтобы использовать мощное иммунологическое оружие для уничтожения раковых клеток.

      Цитотоксические Т-лимфоциты могут лизировать опухолевые клетки. Рецепторы на поверхности Т-клеток распознают антигены, представленные в виде пептидных фрагментов на поверхности молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I. Поскольку распознавание антигена наивной Т-клеткой, несущей соответствующий Т-клеточный рецептор, недостаточно для активации Т-клетки, антиген должен встречаться в сочетании с костимулирующим сигналом.В отсутствие этого Т-клетки становятся толерантными к антигену.

      В течение последнего десятилетия несколько ингибиторов тирозинкиназы, например, ингибитор Bcr-Abl иматиниб (Glivec TM ), начали поступать в клинику в качестве противораковых агентов, нацеленных на лежащие в основе молекулярные изменения злокачественных фенотипов. Появляется все больше доказательств того, что эти препараты оказывают сильное иммуномодулирующее действие на Т-клетки и APC, такие как DC, которые играют важную роль в иммунном надзоре за опухолями и исходом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.Таким образом, таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназы может контролировать рост раковых клеток как прямо, так и косвенно, изменяя иммунологическое микроокружение.

      Лечение рака путем мобилизации иммунных клеток ex vivo

      Современные методы лечения рака успешно лечат 50% пациентов, часто с серьезными побочными эффектами. Т-клетки и NK-клетки организма должны быть мобилизованы против рака. Эта мобилизация осуществляется DC, специализированными клетками иммунной системы. Эти клетки патрулируют тело в поисках чужеродных клеток, таких как раковые.Как только раковые клетки обнаружены, DC поглощают часть структуры чужеродных клеток и передают эту информацию Т-клеткам и NK-клеткам, которые затем мобилизуются для уничтожения клеток.

      Хотя уже давно известно, что NK-клетки опосредуют антиген-независимую цитотоксичность опухоли, терапевтический потенциал иммунотерапии на основе NK-клеток еще не реализован. Манипулирование балансом между ингибирующими и активирующими сигналами рецепторов NK, сенсибилизация опухолевых клеток-мишеней к апоптозу, опосредованному NK-клетками, и недавние открытия в биологии рецепторов NK-клеток стимулировали трансляционные исследования, которые привели к клиническим испытаниям, изучающим ряд новых методов потенцирования Цитотоксичность NK в отношении злокачественных новообразований человека.

      Гранулоциты как противораковые агенты

      В лабораторных экспериментах гранулоциты одних людей более эффективны в борьбе с раком, чем другие. Гранулоцитопению, вызванную химиотерапией, можно лечить одобренным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Переливание гранулоцитов ранее использовалось для предотвращения инфекций у онкологических больных, чья иммунная система была ослаблена химиотерапией. Было показано, что гранулоциты обладают противораковыми свойствами, а клетки мышей, невосприимчивых к раку, можно использовать для лечения других мышей с раком.Работа открывает перспективу использования гранулоцитов от доноров, чтобы значительно повысить способность больного раком бороться со своим заболеванием и, возможно, излечиться. Сила иммунной системы человека для борьбы с раком зависит от степени стресса и времени года. Возможно, удастся перенести гранулоциты, которые продемонстрировали сильные противораковые свойства, больным раком. FDA разрешило вводить пациентам сверхсильные гранулоциты в рамках открытого клинического исследования фазы I / II.Этот метод, если он будет одобрен, может быть быстро внедрен в клинику, потому что технология, используемая для извлечения гранулоцитов, такая же, как и технология, уже используемая в больницах для получения других компонентов крови, таких как плазма или тромбоциты. Использование живых клеток теоретически сопряжено с риском болезни «трансплантат против хозяина», которая может быть фатальной. Рассматриваются меры по минимизации этого риска.

      Гранулоциты нейтрофилов в иммунотерапии рака на основе MAb

      MAb могут быть разработаны для специфической нацеливания на ассоциированные с опухолью антигенов и запуска нескольких эффекторных механизмов, которые потенциально могут привести к устранению рака.MAb взаимодействуют с FcR, которые экспрессируются на иммунных клетках. Нейтрофилы представляют собой наиболее распространенные циркулирующие белые кровяные клетки, экспрессирующие FcR, и обладают сильной цитотоксической способностью, которая усиливается в присутствии противоопухолевых моноклональных антител. Они также играют роль в регулировании адаптивного иммунитета, что может привести к инициированию противоопухолевых иммунных ответов. Значительные научные данные подтверждают возможность использования нейтрофилов для иммунотерапии рака на основе MAb, и понимание этого может позволить в будущем разработать новые противоопухолевые методы лечения.

      Перенос адоптивных клеток

      ACT, также называемая адоптивной иммунотерапией, представляет собой выделение антиген-специфических Т-лимфоцитов, их размножение и активацию ex vivo и последующее введение в больших количествах аутологичному хозяину. Этот многообещающий подход к индукции противоопухолевого иммунного ответа является формой индивидуальной терапии рака. Молекулярная идентификация опухолевых антигенов и возможность контролировать персистентность и транспорт перенесенных клеток позволили по-новому взглянуть на механизмы иммунотерапии опухолей.Несколько исследований показали эффективность адоптивной клеточной терапии для лечения пациентов с выбранными метастатическими формами рака.

      Химерные антигенные рецепторы-Т-клетки

      Химерные антигенные рецепторы (CAR) -Т-клетки объединяют антигенсвязывающий сайт МАb с активирующим сигнал аппаратом Т-клетки, освобождая распознавание антигена от рестрикции МНС и тем самым нарушая один из препятствия на пути более широкого применения клеточной терапии. Технология CAR-T использует ретровирусные или лентивирусные векторы или векторы, полученные из системы транспозонов / транспозаз Sleeping Beauty, для создания CAR, которые прививают произвольную специфичность иммунной эффекторной клетке, такой как Т-клетка.Эти модифицированные Т-клетки затем передаются пациенту.

      Т-клетки, экспрессирующие CAR, нацелены на такие же цели, как и МА, но также обладают потенциальными преимуществами активного переноса в участки опухоли, экспансии in vivo и долгосрочной персистенции. Кроме того, перенос генов в Т-клетках позволяет вводить контрмеры против уклонения опухоли от иммунитета и механизмы безопасности [38]. CAR-T-клетки сочетают в себе исключительную антигенную специфичность антител с полифункциональностью и силой клеточного иммунитета и являются ярким примером возможностей синтетической биологии для лечения рака.CAR-T-клетки преодолевают несколько биологических препятствий, которые исторически препятствовали иммунотерапии рака, но процесс производства CAR более сложен, чем изготовление таблеток. Для разных видов рака требуются разные цели, и найти хорошие цели может быть сложно. Инструменты, предлагаемые синтетической биологией, в некоторых случаях помогли облегчить разработку CAR. Обмен и тестирование различных внутриклеточных сигнальных доменов и CAR-доменов, таких как кубики Lego, стали относительно обычными экспериментами, проводимыми в лабораториях академических центров США.В конечном итоге необходимы обширные клинические испытания, чтобы определить лучшие инженерные области и изучить их безопасность и эффективность.

      В 2017 году одобренный FDA CTL019 (Kymriah [Tisagenlecleucel]; Novartis), индивидуальная генная терапия CAR-T для лечения детей и молодых людей с B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ALL). Он основан на разработке собственных Т-клеток пациента, так что при повторном введении пациенту они атакуют В-клетки, которые становятся злокачественными при ОЛЛ. Однако лечение также убивает здоровые В-клетки, делая пациентов восприимчивыми к инфекциям, поэтому пациенты также получают иммуноглобулины каждые несколько месяцев для укрепления своей иммунной системы.В клинических испытаниях 83% пролеченных пациентов избавились от рака через 3 месяца. Это первая клеточная / генная терапия, одобренная в США.

      До CD19-направленной терапии CAR Т-лимфоцитами частота ответа доступных и экспериментальных агентов при множественном рецидиве и рефрактерной педиатрической B-ALL и агрессивной B-неходжкинской лимфоме составляла ~ 20-40%, а продолжительность ответа была короткой [39 ]. Tisagenlecleucel окончательно улучшил этот исход при педиатрическом В-ОЛЛ с минимальными остаточными отрицательными полными ответами на заболевание.В исследовании ZUMA-1 средний период наблюдения составил 27,1 месяца, и 39 (39%) из 101 пациента, получавшего лечение, остаются в ответе через 2 года (исследования ZUMA-1) [40]. Без такого лечения ответ составил бы приблизительно 26%, и только 7% пациентов достигли бы полного ответа. Эти методы лечения сопряжены с рисками, связанными с активацией и размножением эффекторных иммунных клеток при реинфузии, и 20–30% пациентов нуждаются в госпитализации в отделение интенсивной терапии.

      CAR-T-клетки могут быть наделены дополнительными мощными функциями для улучшения их противоопухолевой активности, которую необходимо жестко регулировать, поскольку они могут быть вредными без контроля.Иммунные пути имеют широкий спектр жестко регулируемых генов, которые можно перепрофилировать для строго контролируемой экспрессии мощных функций. Эта концепция была исследована путем перепрофилирования TCR, CD25 и PD-1, 3 основных участников пути активации Т-клеток, путем вставки CAR в ген TCRα (TRACCAR) и IL-12P70 в гены IL2Rα или PDCD1, что привело к временная, зависимая от концентрации антигена секреция IL-12P70, повышенная цитотоксичность Т-лимфоцитов TRACCAR и увеличенная выживаемость мышей с опухолями [41].

      Цитокины

      Цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12 и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов [GM-CSF]) представляют собой небольшие гликопротеины, которые связываются с рецепторами на поверхности иммунных клеток и регулируют их функцию и выживаемость. Цитокиновая терапия — это старейшая активная иммуноонкологическая терапия, основанная на инфузии цитокинов для активации собственной иммунной системы пациента. Интерферон-α, одобренный препарат для лечения цитокинов, активирует NK-клетки и вызывает гибель опухолевых клеток. IL-2, первоначально одобренный в качестве монотерапии метастатической почечно-клеточной карциномы и метастатической меланомы, в настоящее время исследуется в сочетании с другими цитокинами, клеточной иммунотерапией, химиотерапевтическими агентами, ICI и вакцинами.

      Персонализированные противораковые вакцины

      Противораковые вакцины бывают разных типов: вакцины на основе нуклеиновых кислот, MAb и клеточные вакцины. Большинство персонализированных противораковых вакцин основаны на клетках, и это были самые ранние формы персонализированной медицины, поскольку использовались собственные клетки пациента [42]. Используемые различные типы клеток включают опухолевые клетки и DC.

      Вакцины на аутологичных опухолевых клетках

      Целые опухолевые клетки, обезвреженные облучением и смешанные с иммунологическим адъювантом, были одной из первых форм клеточной терапии.Такой подход позволяет избежать необходимости идентификации опухолевых антигенов перед лечением и позволяет включить в вакцину все соответствующие антигены. Первоначальные клинические исследования показали безопасность этого подхода, при этом побочные эффекты в основном ограничиваются местными реакциями в месте инъекции вакцины. Иммуногенность вакцин из опухолевых клеток может быть улучшена путем трансдукции опухолевой клетки генами, кодирующими ключевые компоненты иммунного ответа (цитокины, такие как GM-CSF и костимулирующие молекулы).Поскольку отдельные виды рака в пределах одной и той же патологической категории различаются по антигенам, необходимо, чтобы иммунная система каждого пациента была обучена распознавать конкретный рак этого пациента. Это основа производства противораковых иммунотерапевтических средств из собственной опухолевой ткани каждого пациента. Другой подход состоит в том, чтобы идентифицировать как можно больше кандидатов на ассоциированные с опухолью Т-клеточные эпитопы у отдельных пациентов. Профили экспрессии опухоли и нормальной ткани могут быть выполнены для идентификации генов, исключительно экспрессируемых или сверхэкспрессируемых в образце опухоли.

      Масс-спектрометрия позволяет охарактеризовать несколько различных лигандов MHC из одного и того же образца опухоли. Комбинируя эти 2 аналитических инструмента, можно предложить несколько кандидатов для иммунотерапии на основе пептидов. Этот комплексный подход к функциональной геномике можно использовать для разработки противоопухолевых вакцин, адаптированных к потребностям каждого пациента.

      Противоопухолевые вакцины прошли клинические испытания. Мелацин состоит из лизированных клеток из 2 линий клеток меланомы человека в сочетании с запатентованным адъювантом.Он одобрен для лечения метастатической меланомы в Канаде. Ни одна из противоопухолевых вакцин не продается в США. Недавние данные свидетельствуют о том, что лучшим источником антигенов для вакцин является аутологичная опухоль, потому что Т-клетки, нацеленные на неоантигены опухоли, возникают в результате мутаций рака, которые являются медиаторами нескольких эффективных иммунотерапевтических методов лечения рака у людей, таких как цитокин IL-2, ACT и ICI [43]. ]. Иммуногеномные исследования позволили идентифицировать несинонимичные мутации, определять последовательности мессенджеров, которые могут транскрибироваться, а также транслировать, а также предсказывать неоантигенность и потенциал связывания MHC конкретных молекул [44].Следовательно, лучший способ представить такие аутологичные опухолевые антигены может заключаться в аутологичных DC, а не путем прямого введения антигенов.

      Противораковые вакцины на основе ДК

      Противораковые вакцины на основе ДК являются основным направлением иммунотерапии рака, поскольку основными функциями ДК являются инициирование и регуляция иммунных ответов. Хотя у людей было идентифицировано несколько подмножеств DC, 2 наиболее распространенных подмножества — это миелоидные DC, распознаваемые по их экспрессии либо CD1c, либо CD141, и плазмоцитоидные DC, идентифицированные по их экспрессии CD123 и CD303.Некоторые опухоли могут перестать реагировать на вакцины на основе DC из-за развития иммунной толерантности, которую можно преодолеть с помощью персонализированных противораковых вакцин на основе DC, поскольку они содержат почти все антигены в опухоли. Антиген-специфические подходы могут вызвать антиген-специфический ответ, даже если опухолевые антигены неизвестны.

      Противораковые вакцины нацелены на опухолевые мутации, потому что они не обнаруживаются в здоровых тканях, но рак каждого человека имеет свой собственный уникальный набор мутаций, что делает невозможным создание универсальной вакцины от всех типов рака.Наиболее многообещающий подход будет ориентирован на пациента и может использовать комбинированный подход: антиген-специфический, а также связанный с опухолью. Однако некоторые опухоли могут перестать реагировать на вакцины на основе DC из-за развития иммунной толерантности, которую можно преодолеть с помощью персонализированных противораковых вакцин на основе DC, поскольку они содержат почти все антигены в опухоли. В клинических испытаниях злокачественной меланомы вакцины для конкретных пациентов, состоящие из аутологичных ДК, загруженных антигенами из облученных клеток краткосрочных аутологичных линий опухолевых клеток, были связаны с улучшением выживаемости [45].Комбинация с химиотерапией также может быть полезной для устранения раковых клеток и ингибирования индуцированных опухолью супрессорных факторов.

      Цитокины как вакцинные адъюванты

      Цитокины также используются в качестве естественных адъювантов вакцин различных составов, чтобы помочь в активации и поддержании противоопухолевого иммунного ответа. IL-12, секретируемый иммунными клетками в ответ на вторжение патогена, также может предупреждать Т-клетки о распознавании, атаке и запоминании опухолевых клеток в будущем. IL-12 или его ген наиболее эффективны при введении непосредственно в опухоли, а не в кровотоке, поскольку гораздо более высокая концентрация IL-12 при нанесении непосредственно на опухоли побуждает клетки экспрессировать определенные гены на более высоких уровнях и / или передавать сигналы по разным антигенам. — пути распространения или самоубийства.Таким образом, идентификация конкретных генов и путей может способствовать усилению противоопухолевых эффектов с помощью ИЛ-12 или других соединений.

      Ограничения вакцинации против рака

      Было проведено несколько клинических испытаний противораковых вакцин с высокой частотой неудач. Причины неудач включают следующее:

      • Иммунная система у некоторых пациентов уже повреждена химиотерапией и может не реагировать на вакцины.

      • Вакцины на основе одного антигена менее эффективны, чем вакцины, которые вызывают иммунный ответ против широкого спектра опухолевых антигенов, чтобы свести к минимуму вероятность того, что опухоль станет устойчивой к терапии.

      • Для развития иммунного ответа на вакцины может потребоваться несколько месяцев, а быстрорастущие опухоли могут опередить его.

      • Некоторые больные раком с распространенными и объемными опухолями не подходят для иммунотерапии.

      Роль неоантигенов в персонализации противораковых вакцин

      Мутировавшие белки, экспрессируемые только в раковых клетках и распознаваемые иммунной системой, известны как неоантигены. Неоантигены опухоли — это «чужеродные» белки, которых нет в нормальных органах / тканях человека.Они специфически распознаются неоантиген-специфическими TCR в контексте молекул MHC. Неоантигены играют решающую роль в опосредованном опухолью Т-клетками противоопухолевом иммунном ответе и успешной иммунотерапии рака. Терапевтические персонализированные вакцины на основе неоантигенов и адаптивный перенос Т-клеток показали многообещающие предварительные результаты [46]. Примеры вызванной мутацией неоантиген-специфической активации Т-клеток включают рак легких, плоскоклеточный рак головы и шеи, колоректальный рак, рак груди и лимфомы [47].Генетический ландшафт рака человека и геномная информация, полученная NGS, позволила идентифицировать такие кандидатные неоантигены в отдельных раках. Будущие противораковые вакцины потребуют персонализации путем идентификации как специфичных для пациента иммуносупрессивных механизмов, так и целевых неоантигенов [23].

      Иммуногенная терапия

      Одной из основных целей иммунотерапии рака является индукция опухолеспецифических ответов Т-лимфоцитов, которые будут эффективны при отторжении сформировавшихся опухолей.Перспективы этой терапии зависят от идентификации опухолевых антигенов. Технология генной терапии позволяет использовать новые подходы, в которых векторы предназначены для доставки комбинаций генов для экспрессии белков, направленных против различных мишеней и механизмов. Стратегии иммуногенной терапии могут включать несколько перекрывающихся методов:

      • Ex vivo терапии, включающие использование опухолевых клеток, трансдуцированных генами иммуностимулирующих молекул с использованием вирусных или невирусных векторов.

      • Иммуногенная терапия in vivo: прямая инъекция векторов цитокиновых генов в опухоли, инъекция «голой» ДНК и РНКи, а также антисмысловое ингибирование иммуносупрессивной функции.

      • Генная инженерия опухолей in situ для длительной и системной иммунотерапии.

      • Противораковые вакцины.

      • Перенос гена MAb.

      • Инструменты редактирования генов, такие как удаление аллореактивности и снижение иммуногенности сторонних Т-клеток.

      Новый подход основан на синтетических, биоразлагаемых наночастицах в качестве векторов, которые могут генетически репрограммировать раковые клетки и их микроокружение in situ, так что раковые клетки могут действовать как ассоциированные с опухолью APC, вызывая иммуностимуляцию [48]. Использование этих наночастиц в сочетании с блокадой контрольных точек привело к системному цитотоксическому иммунному ответу со значительным снижением роста опухоли на моделях рака у мышей. Преимущества этого подхода заключаются в следующем:

      • Локальная доставка наночастиц позволяет избежать нежелательных побочных эффектов системного введения иммунотерапевтических средств.

      • Доставка генов осуществляется без использования вирусов, которые могут вызывать проблемы с безопасностью.

      • Иммунотерапевтический ответ достигается без предварительного знания экспрессируемых опухолью антигенов.

      • Системный противораковый ответ снижает вероятность рецидива или метастазов.

      Доставка противораковой иммунотерапии

      Побочные эффекты, связанные с иммунитетом из-за низкой специфичности нацеливания на опухолевые клетки, сильно ограничивают эффективность иммунотерапии.Инженерные системы доставки и инновации с контролируемым высвобождением находятся в стадии разработки для улучшения накопления и удержания MAb в клетках-мишенях и тканях для повышения иммунотерапевтической эффективности и снижения побочных эффектов [49]. Эффективность иммунотерапевтических MAb, обычно вводимых внутривенно, зависит от пути введения. На доклинических моделях было показано, что внутриопухолевые, перитуморальные и подкожные инъекции улучшают эффективность как за счет усиления доставки МАb локально в опухоль, так и за счет снижения токсичности за счет снижения системного накопления.Нанобиотехнология позволяет доставлять различные иммунотерапевтические агенты конкретно к месту опухоли, тем самым повышая эффективность и снижая токсичность.

      Наночастицы для проведения иммунотерапии в сочетании с фотодинамической терапией

      Наночастицы, доступные в различных материалах, могут быть изготовлены с индивидуальной формой, зарядом, размером и химическими модификациями поверхности, чтобы сделать их пригодными для индивидуальных применений [50]. Фотодинамическая терапия (ФДТ) под позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) с биоразлагаемыми мезопористыми наночастицами кремнезема (bMSN) может использоваться для персонализированной иммунотерапии рака, поскольку они накапливаются в опухоли после внутривенной инъекции [51].

      PDT — это эффективный неинвазивный терапевтический метод против местных опухолей, доступных для источника света. Однако применение ФДТ для лечения диссеминированного метастатического рака остается сложной задачей. С другой стороны, иммунотерапия рака предлагает многообещающий подход для создания системных противоопухолевых иммунных ответов против диссеминированного рака. Многофункциональная система наноматериалов была описана для комбинации ФДТ и персонализированной иммунотерапии рака, и их эффективность была продемонстрирована как против локальных, так и диссеминированных опухолей [50].В частности, однородные и bMSN со средним размером ∼80 нм и большим размером пор 5–10 нм были синтезированы для ФДТ под тераностическим ПЭТ и противораковой вакцинации на основе неоантигенов. Множественные неоантигенные пептиды, олигодезоксинуклеотидный адъювант CpG и фотосенсибилизатор хлорин е6 были помещены в наноплатформу bMSN, и ПЭТ-изображение показало эффективное накопление bMSN в опухолях (до 9,0% ID / г) после внутривенного введения. Последующая PDT с лазерным облучением привлекала DC к участкам опухоли, обработанным PDT, и вызывала неоантиген-специфические, инфильтрирующие опухоль цитотоксические Т-клеточные лимфоциты.Используя множественные мышиные модели двусторонних опухолей, авторы продемонстрировали сильную противоопухолевую эффективность ФДТ-иммунотерапии против локально леченных опухолей, а также отдаленных, необработанных опухолей. Эти данные свидетельствуют о том, что bMSN является многообещающей платформой для сочетания визуализации и персонализированной иммунотерапии с усилением PDT для лечения запущенного рака.

      Синтетические бактерии для доставки в локальные опухоли нанотел, блокирующих контрольные точки

      Синтетическая биология использовалась для адресной доставки нанотел с целью повышения противоопухолевой эффективности терапии ингибиторами контрольных точек.Бактерии, полученные на основе оптимизированного механизма лизирования в сочетании с иммунотерапевтической экспрессией для внутриопухолевой доставки нанотел, нацеленных на PD-L1 и CTLA-4, показали более высокую терапевтическую эффективность, чем аналогичные антитела, в обеспечении регрессии опухолей на сингенных моделях мышей [52]. Наблюдалось усиление системного иммунного ответа с относительным увеличением активированных Т-клеток и соответствующим увеличением популяций системных Т-клеток памяти у мышей, получавших этот подход.Терапевтическая эффективность была дополнительно усилена за счет комбинации с пробиотически продуцируемым GM-CSF.

      Трансдермальная терапия ICI, опосредованная холодной атмосферной плазмой

      Несмотря на перспективность терапии ICI против рака, проблемы, связанные с низкой частотой объективного ответа и серьезными системными побочными эффектами, ограничивают ее клиническое применение. ICI-терапия, опосредованная холодной атмосферной плазмой (CAP), в сочетании с трансдермальным пластырем с полой микроиглой, облегчает транспортировку CAP через кожу для доставки ICB и приводит к гибели опухолевых клеток [53].Затем высвобождение ассоциированных с опухолью антигенов способствует созреванию DC в лимфатических узлах, дренирующих опухоль, что впоследствии инициирует опосредованный Т-клетками иммунный ответ. Антитела против PD-L1, высвобождаемые из трансдермального пластыря, дополнительно усиливают противоопухолевый иммунитет. Эти данные показывают, что терапия ICI с трансдермальной CAP может подавлять рост как первичных, так и отдаленных опухолей, продлевая выживаемость мышей с опухолями.

      Комбинация иммунотерапии рака

      Наиболее распространенным типом комбинации является лекарство PD-1 / PD-L1 с другим лекарственным средством иммунотерапии, но препараты PD-1 / PD-L1 также оцениваются в сочетании с таргетной терапией для Например, химиотерапия и лучевая терапия.Другими примерами комбинированной терапии являются следующие:

      1. CTLA-4 и PD-1 обладают синергетическим эффектом; одновременное блокирование обоих улучшает клинический противораковый ответ, поскольку их ингибирующие сигналы блокируют рак на нескольких этапах и в нескольких типах клеток. Введение антител против PD-1 в сочетании с антителами, нацеленными на CTLA-4 при злокачественной меланоме, увеличивало частоту клинических ответов до 50%, но за счет более высокой токсичности, связанной с лечением [54].

      2. Комбинация ингибиторов BRAF в качестве стандартной терапии была заменена комбинацией ингибитора BRAF и ингибитора MEK, и теперь отдельные ингибиторы антипрограммируемой клеточной гибели ДНК-метилтрансферазы можно комбинировать с ICI, такими как те, которые блокируют CTLA-4 и PD -1 [55].

      3. На мышиных моделях рака комбинация антиангиогенеза и PD-1 ICI является синергической и снижает экспрессию множества иммунных контрольных точек больше, чем только PD-1 [56].

      Исследование с использованием массовой цитометрии и секвенирования одноклеточной РНК опухолей, которые относительно хорошо реагируют на терапию иммунными контрольными точками, и тех, которые не реагируют, уникальная популяция макрофагов CD73hi была идентифицирована в глиобластоме, которая сохраняется после лечения анти-PD-1 [57]. Авторы предлагают стратегию комбинированной терапии для нацеливания на CD73 с помощью анти-CD73 антител, которые дали многообещающие результаты в клинических исследованиях, а также двойную блокаду PD-1 и CTLA-4 для улучшения ответа на терапию иммунных контрольных точек при глиобластоме.

      Иммуномодулирующая активность эпигенетических препаратов, которая приводит к улучшению иммунного распознавания раковых клеток, имеет потенциал для улучшения противоопухолевой активности новых иммунотерапевтических средств с помощью комбинаторных подходов эпигенетической иммунотерапии [58]. Результаты экспериментального исследования на животных показывают, что комбинированное ингибирование гистондеацетилазы (HDAC) 6 и блокада иммунных контрольных точек представляют собой потенциальную стратегию лечения ARID1A-мутированных раковых заболеваний, например, карциномы яичников [59].Эти результаты дают основание для комбинирования эпигенетических модуляторов и существующих иммунотерапевтических вмешательств. В настоящее время проводятся клинические испытания различных комбинаций иммунотерапии и эпигенетической терапии при различных формах рака, чтобы найти идеальное сочетание лечения, то есть индивидуализированную терапию рака для пациентов.

      Комбинация ICI или ингибитора анти-PD-1 / PD-L1 и ингибитора анти-CTLA-4 может заменить монотерапию [60]. Продолжаются клинические испытания комбинаторных подходов к терапии на основе неоантигенов с другими видами иммунотерапии, такими как ICI, а также с традиционными противоопухолевыми методами лечения.Например, фаза I испытания сочетает персонализированную вакцину на основе неоантигенов с терапией ICI у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой. Комбинированные стратегии для оценки в клинических испытаниях будут приоритетными [61]. Поперечное исследование проанализировало результаты 98 клинических испытаний, в которых тестировались ингибиторы пути PD-1 отдельно или в комбинации с другими агентами у пациентов с метастатическим раком для определения оптимальных комбинаций ICI PD-1 с другими видами лечения рака [62]. Большинство комбинированных испытаний, включающих ИКИ PD-1 или PD-L1, привели к более высокой степени объективного ответа, чем ожидалось от монотерапии PD-1, связанной с этими ингибиторами.

      Заключительные замечания и будущее персонализированной иммуноонкологии

      Персонализированный / точный подход обычно хорошо подходит для лечения рака. Иммуноонкология, один из самых многообещающих подходов к лечению рака, хорошо согласуется с принципами персонализированной медицины. Молекулярная диагностика — важная основа персонализированной медицины, а геномные технологии наряду с NGS играют важную роль в иммуноонкологии. Точно так же делается акцент на исследованиях биомаркеров — как при проверке существующих биомаркеров, так и при идентификации и разработке новых биомаркеров — для улучшения отбора пациентов, которым может помочь терапия ICI.

      За последнее десятилетие в иммуноонкологии был достигнут значительный прогресс. Это позволило лечить агрессивные виды рака, с которыми невозможно справиться с помощью обычных противоопухолевых методов лечения, и обеспечило долгосрочное улучшение выживаемости. В разработке находится более 4000 методов лечения, в основном лекарственные. Большинство из них все еще находятся на доклинической стадии. Наибольший рост продемонстрировала клеточная терапия.

      Клинические испытания показали, что вакцины на основе неоантигенов действительно вызывают некоторые Т-клеточные ответы с небольшим количеством тяжелых побочных эффектов, а в сочетании с ингибиторами контрольных точек PD-1 участники испытаний, получавшие оба препарата, имели более устойчивый ответ, чем при использовании одного из видов терапии [63].В персонализированной иммунной терапии существует выбор из нескольких типов ассоциированных с опухолью антигенов, а также неоантигенов путем прямой инъекции, которые можно использовать в качестве антигенов-мишеней, чтобы Т-клетки могли разрушать опухолевые клетки [64]. По мнению этих авторов, другие способы введения включают нагруженные пептидом ДК в подходах к вакцинации или вливание ex vivo опухолеспецифических Т-клеток, но такие методы клеточной терапии имеют потенциальные проблемы, такие как иммуносупрессивное микроокружение опухоли, отсутствие персистенции ex vivo расширенных опухолевых клеток. антиген-специфические Т-клетки и потенциальная токсичность вне мишени.

      Заявление о конфликте интересов

      Автор не заявляет о конфликте интересов.

      Список литературы

      1. Джайн К.К. Учебник персонализированной медицины. 3-е изд. Чам: Спрингер; 2021 г.
      2. Акики М., Хаддад Ф.Г., Кури Х.Р., Хаддаге А., Смайра В.Т., Смайра В.Т.PD-L1: неизбежный биомаркер запущенного тройного отрицательного рака груди. Biomark Med. 2019; 13 (18): 1539–41.
      3. Музыка M, Prassas I, Diamandis EP. Оптимизация иммунотерапии рака: пришло ли время для персонализированных прогностических биомаркеров? Критик Rev Clin Lab Sci. 2018; 55 (7): 466–79.
      4. Навас Т., Фино К., Фунг К.Л., Кутули Ф., Киндерс Р.Дж., Шарма А. и др.Мультиплексный иммунофлуоресцентный анализ для оценки активации CD8, нацеленной на ингибитор иммунных контрольных точек, и колокализации опухоли в тканях FFPE. J Clin Oncol. 2019; 37 (15_Suppl l): 2629.
      5. Castaneda CA, Castillo M, Aliaga K, Bernabe LA, Casavilca S, Sanchez J, et al. Уровень инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и плотность инфильтрирующих иммунных клеток при различных злокачественных новообразованиях.Biomark Med. 2019; 13 (17): 1481–91.
      6. Kroeze LI, de Voer RM, Kamping EJ, von Rhein D, Jansen EAM, Hermsen MJW и др. Оценка панк-панели на основе гибридного захвата для анализа лечения, стратифицирующего онкогенные аберрации и процессы. J Mol Diagn. 2020; 22 (6): 757–69.
      7. Дженкинс Р.В., Ареф А.Р., Лизотт PH, Иванова Э., Стинсон С., Чжоу К.В. и др. Ex vivo профилирование блокады PD-1 с использованием органотипических опухолевых сфероидов. Рак Discov. 2018; 8 (2): 196–215.
      8. Нарасимхан В., Дас А., Фам Т., Уилсон К., Конг Дж., Рамзи Р. и др.Органоиды: новинка в исследованиях рака. ANZ J Surg. 2019; 89 (10): 1189–90.
      9. Паули С., Хопкинс Б.Д., Пранди Д., Шоу Р., Федриззи Т., Сбонер А. и др. Персонализированные модели рака in vitro и in vivo для точной медицины. Рак Discov. 2017; 7 (5): 462–77.
      10. Boussommier-Calleja A, Li R, Chen MB, Wong SC, Kamm RD.Микрофлюидика: новый инструмент для моделирования противораковых и иммунных взаимодействий. Тенденции рака. 2016; 2 (1): 6–19.
      11. Полини А., Дель Меркато Л.Л., Барра А., Чжан Ю.С., Калаби Ф., Джигли Г. На пути к развитию платформ иммунной системы человека на кристалле. Drug Discov сегодня. 2019; 24 (2): 517–25.
      12. Джайн К.К.Справочник биомаркеров. 2-е изд. Нью-Йорк: Humana / Springer; 2017 г.
      13. Скулидис Ф., Голдберг М.Э., Гринуолт Д.М., Хеллманн М.Д., Авад М.М., Гейнор Дж.Ф. и др. Мутации STK11 / LKB1 и резистентность к ингибитору PD-1 в аденокарциноме легких с мутантным KRAS. Рак Discov. 2018; 8 (7): 822–35.
      14. Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А., Квистборг П., Макаров В., Гавел Дж. Дж. И др.Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука. 2015; 348 (6230): 124–8.
      15. Ярчоан М., Хопкинс А., Джаффи Э.М. Мутационная нагрузка опухоли и скорость ответа на ингибирование PD-1. N Engl J Med. 2017; 377 (25): 2500–1.
      16. Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, Lee JS, Otterson GA, Audigier-Valette C и др. Ниволумаб плюс ипилимумаб при раке легких с высокой мутационной нагрузкой опухоли. N Engl J Med. 2018; 378 (22): 2093–104.
      17. Ризви Х., Санчес-Вега Ф., Ла К., Шатила В., Йонссон П., Халпенни Д. и др.Молекулярные детерминанты ответа на блокаду анти-программируемой смерти (PD) -1 и лиганда анти-программируемой смерти 1 (PD-L1) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого профилированы с помощью целевого секвенирования следующего поколения. J Clin Oncol. 2018; 36 (7): 633–41.
      18. Ким Х.С., Ча Х, Ким Дж., Пак В.Й., Чой Ю.Л., Сан Дж. М. и др.Геномная оценка для определения клинической пользы иммунотерапии путем целевого секвенирования. Eur J Cancer. 2019; 120: 65–74.
      19. Ready N, Hellmann MD, Awad MM, Otterson GA, Gutierrez M, Gainor JF и др. Ниволумаб первой линии плюс ипилимумаб при запущенном немелкоклеточном раке легкого (CheckMate 568): исходы по лиганду 1 запрограммированной смерти и мутационная нагрузка опухоли в качестве биомаркеров.J Clin Oncol. 2019; 37 (12): 992–1000.
      20. Джерби-Арнон Л., Шах П., Куоко М.С., Родман С., Су М.Дж., Мелмс Дж.С. и др. Программа раковых клеток способствует исключению Т-клеток и устойчивости к блокаде контрольных точек. Клетка. 2018; 175 (4): 984 – e24.
      21. Айерс М., Лансфорд Дж., Небожин М., Мерфи Е., Лобода А., Кауфман Д. Р. и др.Профиль мРНК, связанный с IFN-γ, позволяет прогнозировать клинический ответ на блокаду PD-1. J Clin Invest. 2017; 127 (8): 2930–40.
      22. Музыка M, Prassas I, Diamandis EP. Оптимизация иммунотерапии рака: пришло ли время для персонализированных прогностических биомаркеров? Критик Rev Clin Lab Sci. 2018; 55 (7): 466–79.
      23. Какими К., Карасаки Т., Мацусита Х., Суги Т.Достижения в персонализированной иммунотерапии рака. Рак молочной железы. 2017; 24 (1): 16–24.
      24. Национальные академии наук, инженерии и медицины. Улучшение диагностики и лечения рака: клиническое применение вычислительных методов в точной онкологии: материалы семинара.Вашингтон, округ Колумбия: The National Academies Press; 2019.
      25. Ли Дж. С., Руппин Э. Мультиомное предсказание скорости ответа на терапию для ингибирования запрограммированной гибели клеток 1 и лиганда запрограммированной гибели клеток 1 1. JAMA Oncol. 2019; 5 (11): 1614–8.
      26. Тан Дж., Ю. Дж. Х, Хаббард-Люси М. В., Нефтелинов С. Т., Мерфи Е., Лобода А. и др.Пейзаж клинических испытаний ингибиторов иммунных контрольных точек PD1 / PDL1. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (12): 854.
      27. Поджио М., Ху Т., Пай Си-Си, Чу Б., Белэр С.Д., Чанг А. и др. Подавление экзосомального PD-L1 вызывает системный противоопухолевый иммунитет и память. Клетка. 2019; 177 (2): 414–27.
      28. Суреш С., Чен Б., Чжу Дж., Голден Р.Дж., Лу К., Эверс Б.М. и др. eIF5B управляет интегрированной зависимой от стрессовой реакции трансляцией PD-L1 при раке легких. Нат Рак. 2020; 1 (5): 533–45.
      29. Дуан Дж, Цуй Л., Чжао Х, Бай Х, Цай С., Ван Г. и др.Использование иммунотерапии с запрограммированной гибелью клеток 1 по сравнению с ингибиторами лиганда 1 запрограммированной гибели клеток у больных раком: систематический обзор и метаанализ. JAMA Oncol. 2019; 6 (3): 375–84.
      30. Du X, Tang F, Liu M, Su J, Zhang Y, Wu W и др. Переоценка блокады контрольных точек CTLA-4 в иммунотерапии рака.Cell Res. 2018; 28 (4): 416–32.
      31. Торфи Р.Дж., Шулик Р.Д., Чжу Ю. Новые иммунные контрольные точки: обещания для будущей терапии рака. Int J Mol Sci. 2017; 18 (12): E2642.
      32. Легат А, Маби-Эль Хаджами Х., Баумгаертнер П., Каньон Л., Майярд С.А., Гельдхоф С. и др.Вакцинация LAG-3Ig (IMP321) и пептидами индуцирует специфические Т-клеточные ответы CD4 и CD8 у пациентов с метастатической меланомой — отчет о клинических испытаниях фазы I / IIa. Clin Cancer Res. 2016; 22 (6): 1330–40.
      33. Miao D, Margolis CA, Vokes NI, Liu D, Taylor-Weiner A, Wankowicz SM, et al.Геномные корреляты ответа на блокаду иммунных контрольных точек в микросателлитно-стабильных солидных опухолях. Нат Жене. 2018; 50 (9): 1271–81.
      34. Гарон Э.Б., Ризви Н.А., Хуэй Р., Лейл Н., Балманукян А.С., Эдер Дж. П. и др. Пембролизумаб для лечения немелкоклеточного рака легкого. N Engl J Med.2015; 372 (21): 2018–28.
      35. Mok TSK, Wu YL, Kudaba I., Kowalski DM, Cho BC, Turna HZ, et al. Пембролизумаб в сравнении с химиотерапией для ранее нелеченного, PD-L1-экспрессирующего, местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (KEYNOTE-042): рандомизированное открытое контролируемое исследование фазы 3.Ланцет. 2019; 393 (10183): 1819–30.
      36. Навас Т., Фино К., Фунг К.Л., Кутули Ф., Киндерс Р.Дж., Шарма А. и др. Мультиплексный иммунофлуоресцентный анализ для оценки активации CD8, нацеленной на ингибитор иммунных контрольных точек, и колокализации опухоли в тканях FFPE. J Clin Oncol. 2019; 37 (15_Suppl l): 2629.
      37. Ламберт JM, Моррис CQ. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) для персонализированного лечения солидных опухолей: обзор. Adv Ther. 2017; 34 (5): 1015–35.
      38. Рамос, Калифорния, Дотти Г.Лимфоциты, сконструированные с помощью химерного антигенного рецептора (CAR), для терапии рака. Экспертное мнение Biol Ther. 2011; 11 (7): 855–73.
      39. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, Van Den Neste E, Kuruvilla J, Westin J, et al. Исходы при рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфоме: результаты международного исследования SCHOLAR-1.Кровь. 2017; 130 (16): 1800–8.
      40. Локк Флорида, Гобади А., Якобсон К.А., Миклос Д.Б., Лекакис Л.Дж., Олувол О.О. и др. Долгосрочная безопасность и активность аксикабтагена цилолейцела при резистентной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (ZUMA-1): одноранговое многоцентровое исследование 1-2 фазы. Ланцет Онкол. 2019; 20 (1): 31–42.
      41. Сачдева М., Буссер Б.В., Тембурни С., Джахангири Б., Гаутрон А.С., Марешал А. и др. Переназначение эндогенных иммунных путей для адаптации и контроля функциональности Т-клеток химерного антигенного рецептора. Nat Commun. 2019; 10 (1): 5100.
      42. Джайн К.К.Персонализированные вакцины против рака. Экспертное мнение Biol Ther. 2010. 10 (12): 1637–47.
      43. Тран Э., Роббинс П.Ф., Розенберг С.А. Последний общий путь иммунотерапии рака человека: нацеливание на случайные соматические мутации. Nat Immunol. 2017; 18 (3): 255–62.
      44. Хундал Дж., Миллер К.А., Гриффит М., Гриффит О.Л., Уокер Дж., Кивала С. и др.Иммуногеномика рака: компьютерная идентификация неоантигенов и дизайн вакцины. Колд Спринг Харб Symp Quant Biol. 2016; 81: 105–11.
      45. Диллман Р.О., Корнфорт А.Н., Макклей Е.Ф., Деприст С. Пациенты-специфические вакцины на дендритные клетки с аутологичными опухолевыми антигенами у 72 пациентов с метастатической меланомой.Меланома Манаг. 2019; 6 (2): MMT20.
      46. Цзян Т., Ши Т., Чжан Х, Ху Дж, Сонг Й, Вэй Дж и др. Неоантигены опухолей: от фундаментальных исследований до клинического применения. J Hematol Oncol. 2019; 12 (1): 93.
      47. Ян В., Ли К.В., Шривастава Р.М., Куо Ф., Кришна С., Човелл Д. и др.Иммуногенные неоантигены, полученные в результате слияния генов, стимулируют Т-клеточные ответы. Nat Med. 2019; 25 (5): 767–75.
      48. Ценг С.Ю., Патель К.К., Уилсон Д.Р., Мейер Р.А., Родос К.Р., Грин Дж. Дж. Генная инженерия опухолей in situ для длительной и системной иммунотерапии. Proc Natl Acad Sci U S A.2020; 117 (8): 4043–52.
      49. Фрэнсис Д.М., Томас С.Н. Прогресс и возможности для улучшения доставки и эффективности ингибиторов контрольных точек для иммунотерапии рака. Adv Drug Deliv Rev. 2017; 114: 33–42.
      50. Сюй Ц., Нам Дж., Хун Х, Сюй Ю, Мун Дж. Дж.Фотодинамическая терапия под контролем позитронно-эмиссионной томографии с биоразлагаемыми мезопористыми наночастицами кремнезема для персонализированной иммунотерапии рака. САУ Нано. 2019; 13 (10): 12148–61.
      51. Искаро А., Ховард Н.Ф., Мутана М. Наночастицы: свойства и применение в иммунотерапии рака.Curr Pharm Des. 2019; 25 (17): 1962–79.
      52. Гурбатри Ч.Р., Лия И., Винсент Р., Кокер С., Кастро С., Тройтинг П.М. и др. Разработаны пробиотики для локальной доставки в опухоль нанотел, блокирующих контрольную точку. Sci Transl Med. 2020; 12 (530): eaax0876.
      53. Чен Г., Чен З., Вэнь Д., Ван З., Ли Х., Цзэн Ю. и др.Трансдермальная терапия блокадой иммунных контрольных точек, опосредованной холодной атмосферной плазмой. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2020; 117 (7): 3687–92.
      54. Пашен А., Шадендорф Д. Эпоха запрета на контрольно-пропускных пунктах: уроки, извлеченные из меланомы. Последние результаты Cancer Res. 2020; 214: 169–87.
      55. Уважаемый AE.Эпигенетические модуляторы и новые методы иммунотерапии. N Engl J Med. 2016. 374 (7): 684–6.
      56. Yi M, Jiao D, Qin S, Chu Q, Wu K, Li A. Синергетический эффект блокады иммунных контрольных точек и антиангиогенеза при лечении рака. Молочный рак. 2019; 18 (1): 60.
      57. Госвами С., Валле Т., Корниш А.Е., Басу С., Анандхан С., Фернандес И. и др.Иммунное профилирование опухолей человека позволяет идентифицировать CD73 как комбинаторную мишень в глиобластоме. Nat Med. 2020; 26 (1): 39–46.
      58. Майо М., Ковре А., Фратта Е., Ди Джакомо А. М., Таверна П., Натали П. Г. и др. Молекулярные пути: на стыке эпигенетики рака и иммунотерапии. Clin Cancer Res.2015; 21 (18): 4040–7.
      59. Фукумото Т., Фатхутдинов Н., Зунделл Дж. А., Цыганов Е. Н., Накарелли Т., Каракашев С. и др. Ингибирование HDAC6 действует синергетически с терапией анти-PD-L1 при инактивированном ARID1A раке яичников. Cancer Res. 2019; 79 (21): 5482–9.
      60. Ли DH.Практические вопросы таргетной терапии с использованием биомаркеров в эпоху точной медицины и иммуноонкологии. ESMO Open. 2018; 3 (Приложение 1): e000370.
      61. Национальные академии наук, инженерии и медицины. Прогресс в разработке комбинированных методов лечения рака с ингибиторами иммунных контрольных точек: материалы семинара.Вашингтон, округ Колумбия: Пресса национальных академий; 2019.
      62. Шмидт Э.В., Чисамор М.Дж., Чейни М.Ф., Марадео М.Э., Андерсон Дж., Балтус Г.А. и др. Оценка клинической активности комбинированной терапии ингибиторами контрольных точек PD-1, представленная в клинических испытаниях. JAMA Netw Open. 2020; 3 (2): e1920833.
      63. Отт П.А., Ху З., Кескин Д.Б., Шукла С.А., Сан Дж., Бозим Д.Д. и др. Иммуногенная персональная неоантигенная вакцина для пациентов с меланомой. Природа. 2017; 547 (7662): 217–21.
      64. Бастьен Дж. П., Мингуи А., Дэйв В., Рой, округ Колумбия.Клеточная терапия использует возможности иммунной системы для индивидуального лечения рака. Semin Immunol. 2019; 42: 101306.

      Автор Контакты

      Кевал К. Джайн

      Джейн ФармаБиотек

      Бласиринг 7

      CH – 4057 Базель (Швейцария)

      jain @ Pharmabiotech.ch


      Подробности статьи / публикации

      Предварительный просмотр первой страницы

      Поступила: 12 ноября 2019 г.
      Дата принятия: 24 августа 2020 г.
      Опубликована онлайн: 25 августа 2020 г.
      Дата выпуска: февраль 2021 г.

      Количество страниц для печати: 16
      Количество рисунков: 1
      Количество столов: 1

      ISSN: 1011-7571 (печатный)
      eISSN: 1423-0151 (онлайн)

      Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/MPP


      Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

      Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC). Для использования и распространения в коммерческих целях требуется письменное разрешение. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

      .

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *