Против отеков: Доктор Мясников назвал эффективный способ избавиться от отеков

Средства ухода за кожей

Международное непатентованное название
Нет МНН.

Производители
Фитопром (Россия)

 Активные ингредиенты: масла ши, оливковое, соевое, гидролизат протеинов пшеницы, корень женьшеня, фукус, василек, петрушка, витамин Е, кофеин.

Действие: крем-гель с легкой текстурой, не содержащий парфюмерной добавки, предназначен для нежной, чувствительной кожи вокруг глаз. Восстанавливает, успокаивает, освежает кожу, надолго насыщает ее влагой, активно помогает бороться с темными кругами и припухлостью век. Подтягивает кожу, способствует разглаживанию мелких морщин. 
МАСЛО ШИ, ГИДРОЛИЗАТ ПРОТЕИНОВ ПШЕНИЦЫ, ВИТАМИН Е — высокоэффективный комплекс, восстанавливает естественные функции кожи, стимулирует синтез коллагена, активизирует механизмы антиоксидантной защиты, препятствуя преждевременному старению кожи и потере ею эластичности, обладает интенсивным увлажняющим и защитным действием. 
ФИТОКОМПЛЕКС успокаивает, увлажняет, смягчает кожу, улучшает ее цвет.

КОФЕИН, обладающий тонизирующим и дренирующим действием, помогает уменьшить проявления отечности кожи вокруг глаз.

Не содержит парфюмерной добавки.

Является превосходной основой под макияж.

Применение крема: не имеет возрастных ограничений.

Утром нанести крем-гель на чистую кожу век, легко постукивая подушечками пальцев по коже вокруг глаз.

Вечером наносить средство не менее чем за 40 мин до сна.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов крема.
Тип кожи Для чувствительная кожи, Для сухой кожи, Средства Anti-Aging, Рекомендуется летом, Рекомендуется зимой
Обьем: 30 мл

Против отёков — Stories

•   Quick View

  Ультра энергетическая маска

•   Quick View

  Микротоковое тонизирующее устройство для лица с 5 уровнями интенсивности BEAR, Fuchsia

• Quick View

  Гель с экстрактом плюща

•   Quick View

  Гуаша из розового кварца

•   Quick View

  Микроигольные патчи от отеков под глазами

  Special Price 2 090 ₽

  Обычная цена: 2 990 ₽

•   Quick View

  Роликовый 3D Лифтинг-массажер для подтяжки овала лица, черный

  Special Price 1 670 ₽

  Обычная цена: 2 090 ₽

• Quick View

  Противоотечные патчи для глаз

• Quick View

  Тонизирующая противоотечная маска для лица

•   Quick View

  Лосьон антиоксидантный тонизирующий

•   Quick View

  Роллер из розового кварца с вибрацией

•   Quick View

  Маска ночной детокс

•   Quick View

  Роликовый 3D Лифтинг-массажер для подтяжки овала лица, розовый

•   Quick View

  Сыворотка тонизирующая кислородная CRYO

•   Quick View

  Гель-крем крио для лица CRYO

•   Quick View

  Тонизирующее очищающее средство для кожи лица

•   Quick View

  Микротоковое тонизирующее устройство для лица с 3 уровнями интенсивности BEAR mini, Pearl Pink

•   Quick View

  Гуаша из розового кварца для тела

•   Quick View

  Гидрогелевые патчи для кожи вокруг глаз DRAGON’S BLOOD

Микротоки от отеков под глазами

Отечность под глазами – результат скопления в тканях нижнего века межтканевой жидкости. Отеки формируются под воздействием разных факторов:

• гормонального дисбаланса,
• общего переутомления,
• аллергических реакций,
• воспалительных процессов,
• возрастных изменений в организме, обусловленных снижением выработки коллагена и эластина.

Также отечность появляется при проведении пластических операций на лице. Чтобы решить проблему и ускорить процесс реабилитации, в современной эстетической косметологии используют микротоки. Физиотерапевтическая процедура основана на воздействии токов сверхмалой частоты и проводится с использованием специального прибора. В результате нормализуются кровообращение и лимфоток, что приводит к исчезновению темных кругов и мешков под глазами.

Преимущества микротоковой терапии

Процедура воздействия микротоками имеет несколько преимуществ. В их число входят:

• безопасность – низкочастотный ток не провоцирует сокращение мышц и не травмирует ткани;
• высокая эффективность – достигается за счет укрепления соединительной ткани, стимуляции кровообращения и регенеративных процессов;
• безболезненность – процедура не вызывает неприятных ощущений, поэтому обезболивание не требуется.

Перед записью на микротоки от отеков под глазами необходимо проконсультироваться со специалистом, так как процедура имеет ряд противопоказаний. В их число входят онкопатологии и неврологические заболевания, наличие металлоконструкций в организме и др. Физиотерапевтическую процедуру для омоложения кожи и устранения отеков должны проводить только опытные специалисты. Для достижения оптимального результата может потребоваться несколько сеансов. Мы проводим также лазерное омоложение лица.

Центр эстетической медицины AMADEO предлагает пройти процедуры с микротоками . Используем современное оборудование, прием ведут опытные врачи-косметологи. Актуальные цены приведены в прайс-листе. Запись и подробная информация – по телефону, указанному в разделе «Контакты».

Патофизиология образования отека — капиллярный обмен жидкости

Отек возникает, когда чрезмерный объем жидкости накапливается в тканях либо внутри клеток (клеточный отек), либо внутри коллаген-мукополисахаридного матрикса, распределенного в интерстициальных пространствах (интерстициальный отек) [14, 42,62,64,87,88,141,215,247,279]. Наше внимание уделяется набуханию внеклеточного матрикса или интерстициальному отеку, который может возникать в результате аберрантных изменений давления (гидростатического и онкотического), действующих на стенки микрососудов, изменений в молекулярных структурах, которые составляют барьер для жидкости и потока растворенных веществ. в эндотелиальной стенке, которые проявляются в изменениях гидравлической проводимости и коэффициента осмотического отражения для белков плазмы или в изменениях в лимфатической системе оттока, как было предсказано при рассмотрении уравнения Старлинга.

Чрезмерное накопление интерстициальной жидкости обычно рассматривается как вредное для функции ткани, поскольку образование отека увеличивает расстояние диффузии кислорода и других питательных веществ, что может нарушить клеточный метаболизм в опухшей ткани. По той же причине образование отека также ограничивает диффузионное удаление потенциально токсичных побочных продуктов клеточного метаболизма. Это особенно важные проблемы в легких, где отек легких может значительно ухудшить газообмен.В некоторых тканях определенные анатомические структуры ограничивают расширение тканевых пространств в ответ на отечный стресс. Например, почки окружены плотной фиброзной капсулой, мозг окружен сводом черепа, а скелетные мышцы в ладонном и переднем отделах большеберцовой кости заключены в плотные фасциальные оболочки. Вследствие неспособности этих тканей легко расширять свой интерстициальный объем, относительно небольшие приращения транскапиллярной фильтрации жидкости вызывают значительное повышение давления интерстициальной жидкости.Это, в свою очередь, снижает трансмуральный градиент сосудистого давления и физически сжимает капилляры, тем самым снижая перфузию питательной ткани [120]. В кишечнике безудержная транскапиллярная фильтрация приводит к экссудации интерстициальной жидкости в просвет кишечника, явление, называемое фильтрацией-секрецией или секреторной фильтрацией [87]. Фильтрация-секреция может нарушить абсорбционную функцию нежной слизистой оболочки кишечника и, по-видимому, происходит в результате образования больших каналов между слизистыми клетками на концах ворсинок, когда давление интерстициальной жидкости увеличивается более чем на 5 мм рт.Асцит, или патологическое скопление жидкости в брюшной полости, возникает при циррозе и вызывается выделением жидкости из перегруженных синусоидов печени, вторичным по отношению к повышенному давлению в воротной вене [223]. Асцит может предрасполагать больных к инфекциям брюшины, гидротораксу печени и грыжам брюшной стенки [223].

Гидростатический отек относится к накоплению избыточной интерстициальной жидкости, которое возникает в результате повышенного гидростатического давления в капиллярах, в то время как отек проницаемости возникает в результате нарушения физической структуры пор в микрососудистой мембране, так что барьер в меньшей степени способен ограничивать движение макромолекул из кровь в интерстиций.Лимфедема представляет собой третью форму и может быть результатом нарушения работы лимфатической помпы, увеличения лимфатической проницаемости, способствующей потоку белка из просвета в интерстициальную жидкость, лимфатической обструкции (например, микрофилиариз) или хирургического удаления лимфатических узлов, как это происходит при лечении груди. рак. Разрушение белков внеклеточного матрикса, которое происходит при воспалении, вторичном по отношению к образованию активных форм кислорода и азота и высвобождению гидролитических ферментов из инфильтрирующих лейкоцитов, резидентных иммунных клеток и клеток, составляющих тканевую паренхиму, изменяет характеристики податливости матрикса интерстициального геля, так что давление внутриклеточной жидкости не может увеличиваться и препятствовать движению жидкости.Кроме того, силы натяжения, которые обычно проявляются белками внеклеточного матрикса на закрепляющих филаментах (рис. 3.1), прикрепленных к лимфатическим эндотелиальным клеткам для облегчения лимфатического наполнения, уменьшаются в результате нарушения механической целостности [249]. Снижение циркулирующих белков плазмы, особенно альбумина, вызывает отек за счет снижения коллоидного осмотического давления плазмы и возникает при заболеваниях печени и тяжелом недоедании.

4.1. Предел безопасности против образования отеков — факторы безопасности отеков

Хотя повышение капиллярного давления, снижение онкотического давления плазмы и / или нарушение функции эндотелиального барьера сопровождаются повышением трансмикрососудистой фильтрации, накоплению жидкости препятствует ряд факторов безопасности отеков, которые работают вместе, чтобы ограничить образование отеков.Этот предел безопасности против образования отеков был впервые признан в 1932 году Krogh и соавторами [148] как средство, объясняющее, почему повышение венозного давления на 10-15 мм рт.ст. не привело к значительному накоплению тканевой жидкости. Только когда венозная гипертензия превысила эти уровни, образовался крупный отек, что указывает на то, что предел безопасности против образования отека может быть превышен. Из уравнения Старлинга (уравнение (1.4)) легко увидеть, что увеличение давления межклеточной жидкости, снижение осмотического давления коллоидов в тканях или площади поверхности микрососудов для обмена или увеличение лимфотока могут действовать, ограничивая накопление избыточной жидкости. и, таким образом, представляют собой важные факторы безопасности отеков против образования отеков (-).

Рисунок 4.1.

Механизмы усиленной транскапиллярной фильтрации в ответ на повышение артериального или венозного давления. Повышение артериального ( P _a ) или венозного ( P _v ) давления увеличивает капиллярное давление, что способствует усилению капиллярной фильтрации ( J _v ). В результате (подробнее …)

Рисунок 4.2

Гипопротеинемия снижает эффективный градиент осмотического давления коллоидов (π _c — π _t ), что приводит к увеличению потока транскапиллярной жидкости ( Дж _V). ).В результате увеличение объема интерстициальной жидкости повышает давление интерстициальной жидкости (подробнее …)

Рисунок 4.3

Повышенная проницаемость микрососудов приводит к образованию богатого белком фильтрата, который повышает осмотическое давление интерстициальных коллоидов (π _t ) , тем самым уменьшая эффективный градиент осмотического давления коллоидов (σ (π _c — π (подробнее …)

Рисунок 4.4

Воспаление приводит к высвобождению медиаторов, которые вызывают расширение сосудов, повышают проницаемость микрососудов и индуцируют лейкоциты). инфильтрация.Расслабление гладкомышечных клеток сосудов в артериолах и прекапиллярных сфинктерах приводит к их уменьшению (подробнее …)

Рисунок 4.5

Микседема возникает из-за накопления мукополисахаридов вторичного к перепроизводству фибробластов. Это создает всасывающую силу из-за усиленной упругой отдачи внеклеточного матрикса, которая создает высокое отрицательное давление интерстициальной жидкости ( P _t (подробнее …)

В дополнение к этим основным компенсаторным механизмам, миогенная реакция на усиление Напряжение стенок артериол и вздутие вен представляют собой другие факторы безопасности отеков в ответ на повышение артериального или венозного давления в некоторых тканях () [88].Миогенная вазоконстрикция артериол ослабляет повышение капиллярного давления, которое в противном случае могло бы произойти в ответ на артериальную или венозную гипертензию, а также действует для уменьшения площади микрососудистой поверхности, доступной для обмена жидкости, вторичной после закрытия прекапиллярного сфинктера [55,118,131,172]. Когда венозное давление повышается, объем крови в посткапиллярных венулах, более крупных венулах и венах увеличивается и выпячивается во внесосудистое пространство, тем самым повышая тканевое давление. Фактически, венозное выбухание укрепляет внеклеточный матрикс за счет увеличения сил натяжения на ретикулярные волокна и жидкость в этом пространстве [88].Наконец, изменения исключенного объема с увеличением транскапиллярной фильтрации жидкости также являются важным компонентом запаса прочности против набухания компартмента внеклеточного матрикса [88, 280].

Из вышеупомянутого обсуждения очевидно, что ткани, демонстрирующие свойства рестриктивного эндотелиального барьера, самую низкую интерстициальную податливость и самую высокую чувствительность лимфотока к изменениям давления интерстициальной жидкости, будут иметь наибольший запас безопасности против образования отеков.Даже в тканях, где эндотелиальный барьер менее ограничен, а лимфатическая чувствительность низкая, запас прочности может быть весьма значительным, если интерстициальный матрикс жесткий.

4.2. Вазогенный отек

Нарушения в сосудистом отделе являются одной из наиболее частых причин интерстициального отека (вазогенного отека) и возникают в результате капиллярной гипертензии или гипопротеинемии. Капиллярное давление ( P _c ) определяется артериальным ( P _A ) и венозным ( P _V ) давлением и соотношением пре- и посткапиллярных сопротивлений ( R _A / R _V ), как показано уравнением [197]:

Из уравнения (4.1) очевидно, что капиллярное давление повышается, когда артериальное или венозное давление увеличивается и / или соотношение пре- и посткапиллярного сопротивления падает. Поскольку артериальное и венозное давление, а также соотношение пре- и посткапиллярного сопротивления могут изменяться от момента к моменту при различных физиологических (например, упражнения) или патологических состояниях (например, воспалении) или после введения вазоактивных фармацевтических агентов, это Можно ожидать, что капиллярное давление и, следовательно, скорость трансмикроваскулярной фильтрации могут быстро увеличиваться в соответствии с этими изменениями.Тем не менее, было высказано предположение, что капиллярное давление можно жестко регулировать в ответ на изменения артериального или венозного давления путем соответствующих корректировок пре- или посткапиллярного сопротивления в качестве средства для поддержания относительно постоянного объема межклеточной жидкости при изменении любой из этих переменных. [24,55,118,173]. Например, поскольку гладкие мышцы сосудов в стенках артерий и артериол сокращаются при воздействии повышенного внутрисосудистого давления, этот миогенный ответ увеличивает прекапиллярное сопротивление и защищает капилляры от сопутствующего повышения их внутрисосудистого давления.И наоборот, когда артериальное давление падает, миогенный тонус артериол снижается, что снижает их сопротивление потоку и поддерживает капиллярное давление. Эти наблюдения предполагают, что капиллярное давление может регулироваться в том же диапазоне изменений давления, в котором поток саморегулируется в данном органе. Действительно, из соотношения:

Аналогичным образом, изменения капиллярного давления и, следовательно, капиллярная фильтрация буферизируются при повышении венозного давления [55,125,147]. По крайней мере, два механизма объясняют это регулирование капиллярного давления (). Миогенное сокращение гладкой мускулатуры сосудов в стенках артериол вызывается передачей повышения венозного давления этим вышестоящим сосудам [54,55,240]. В этом ответе также участвует венозно-артериолярный рефлекс, при котором повышение венозного давления активирует антидромные импульсы, которые передаются нервным окончаниям, поражающим артериолы, расположенные выше по течению, где высвобождение нейротрансмиттера вызывает сужение [92, 234].Однако более поздние исследования поставили под сомнение важность этого механизма по сравнению с миогенным ответом [206]. Важно отметить, что капиллярное давление и, следовательно, капиллярная фильтрация не так хорошо регулируются в ответ на повышение венозного давления или сопротивления, как при изменении артериального давления [55,144]. Однако потенциальные эффекты повышенного венозного давления для снижения коэффициента капиллярной фильтрации могут сдерживать реакцию на изменение капиллярного давления на трансмикроваскулярное движение жидкости, как описано выше.

Хотя вышеупомянутое обсуждение было сосредоточено на влиянии острых изменений венозного давления на регуляцию капиллярного давления и трансмикроваскулярного движения жидкости и применимо к большинству органов, сосудистая сеть тонкого кишечника может быть уникальной в своей реакции на хронические изменения венозного давления. Хроническая кишечная венозная гипертензия, вызванная калиброванным стенозом воротной вены, связана с развитием гипердинамического кровообращения, характеризующегося повышенным сердечным выбросом, снижением сопротивления сосудов кишечника и усилением кишечного кровотока [18,19,21,147].Последние изменения приводят к большему увеличению кишечного капиллярного давления, чем это происходит при остром повышении венозного давления такой же величины, и связаны с увеличением коэффициента капиллярной фильтрации [147]. Как следствие, увеличение транскапиллярной фильтрации намного больше при хронической, чем при острой венозной гипертензии. Механизмы, ответственные за снижение сопротивления сосудов кишечника, которые объясняют изменения капиллярного давления и коэффициента капиллярной фильтрации, которые приводят к усилению капиллярной фильтрации при хронической портальной гипертензии, включают образование сосудорасширяющих веществ и других факторов и рассматриваются в других работах [18,19, 21,81,115,122,146].

Капиллярное давление увеличивается лишь незначительно (~ 2 мм рт. Ст.) При хронической артериальной гипертензии, потому что повышение артериального сопротивления, вызывающее повышение артериального давления, препятствует передаче повышения давления на капиллярный уровень [145]. Тем не менее, связанное с этим увеличение скорости трансмикроваскулярной фильтрации в значительной степени объясняет повышенную скорость транскапиллярного ускользания белков, отмеченную при этом заболевании, за счет конвективного связывания жидкости и потока белка. Повышенное капиллярное давление и скорость фильтрации возникают на ранних этапах развития сахарного диабета и считаются важным стимулом для утолщения базальной мембраны капилляров, ультраструктурного признака диабетической микроангиопатии [27, 143].Сообщалось, что разрежение микрососудов или потеря капилляров сопровождает развитие артериальной гипертензии, сахарного диабета и метаболического синдрома [8,27,32,70,73,143]. Сопутствующее уменьшение площади поверхности, доступной для обмена, может частично компенсировать эффект капиллярной гипертензии на увеличение объема межклеточной жидкости в этих условиях.

Очень сильное повышение венозного давления может вызвать увеличение капиллярной фильтрации, намного превышающее то, что можно было бы спрогнозировать на основании соответствующего увеличения капиллярного давления.Это происходит из-за вызванного давлением увеличения проницаемости микрососудов, что проявляется в уравнении Старлинга в увеличении гидравлической проводимости и уменьшении коэффициента осмотического отражения. Для большинства органов характеристики проницаемости микрососудистого барьера для обмена жидкости и нерастворимых в липидах растворенных веществ можно объяснить наличием большого количества мелких пор с радиусом 70 ангстрем или меньше и меньшим количеством крупных пор с радиусом превышает 200 ангстрем, при этом некоторые модели включают третий набор очень маленьких пор (<10 ангстрем в радиусе) для учета диффузионного потока воды.(Такие органы, как печень, которые имеют прерывистые капилляры, характеризующиеся большими промежутками между эндотелиальными клетками и коэффициентами отражения, приближающимися к 0,1, не подходят для этих моделей). Считается, что значительное повышение венозного давления увеличивает эти поры в стенке микрососудов, что называется феноменом растянутых пор [199, 218, 238]. Отдельные органы демонстрируют различную чувствительность к влиянию повышенного венозного давления в отношении индукции феномена растяжения пор.Например, при спокойном стоянии в микрососудах стопы не происходит увеличения проницаемости, даже несмотря на то, что капиллярное давление в стопах увеличивается более чем на 50 мм рт. Ст. По сравнению со значениями, измеренными в положении лежа на спине, из-за большого гидростатического столба в артериях и венах. Однако легочные капилляры могут демонстрировать феномен растянутой поры при таких состояниях, как левожелудочковая недостаточность, эффект, который усугубляет формирование отека легких в этом состоянии [199].

Как отмечалось выше, миогенное сужение артериол в ответ на повышение артериального или венозного давления представляет собой важный фактор безопасности против образования отека при гидростатическом отеке за счет ограничения повышения капиллярного давления и уменьшения количества перфузируемых капилляров и, следовательно, доступных площадь поверхности для фильтрации жидкости, которая в противном случае могла бы возникнуть в ответ на артериальную или венозную гипертензию или повышенное венозное сопротивление ().Однако важно отметить, что даже небольшое увеличение капиллярного давления, которое может показаться небольшим и несущественным, может привести к значительному увеличению скорости фильтрации жидкости через микрососуды. Это связано с тем, что нормальное чистое давление фильтрации довольно мало, в среднем 0,15 мм рт.ст. для прототипного капилляра тела. Таким образом, повышение капиллярного давления всего на 2 мм рт. Ст., Как отмечалось выше при артериальной гипертензии, приводит к первоначальному 14-кратному увеличению движения жидкости из крови в интерстиций.Капиллярная гипертензия приводит к образованию ультрафильтрата с низким содержанием белка, который при попадании в интерстициальное пространство увеличивает объем межклеточной жидкости. Благодаря характеристикам податливости интерстиция, небольшие увеличения интерстициального объема вызывают очень большое повышение тканевого давления, что эффективно снижает транскапиллярный градиент гидростатического давления, тем самым ограничивая дальнейшее накопление жидкости (). Этот эффект усиливается в ответ на повышение давления венозного оттока из-за феномена венозного вздутия.То есть объем вен увеличивается сразу же при повышении венозного давления, что приводит к одновременному увеличению интерстициального давления, вызванному расширением набухших венул и вен в интерстициальные пространства (). По сути, венозное набухание сдвигает кривую податливости интерстициальной ткани влево, так что меньшее изменение интерстициального объема приводит к большему увеличению интерстициального давления. Повышенное давление межклеточной жидкости увеличивает лимфоток за счет трех механизмов. Во-первых, повышенное давление ткани обеспечивает движущее давление для потока в начальные лимфатические сосуды.Во-вторых, повышенное давление в интерстициальном отсеке создает радиальное натяжение закрепляющих нитей, соединяющих внеклеточный матрикс с лимфатическими эндотелиальными клетками, локально увеличивая начальный диаметр лимфатических сосудов и открывая промежутки между встречно-штыревыми и перекрывающимися соединениями между соседними лимфатическими эндотелиальными клетками (рис. 3.1). Эти силы натяжения создают небольшое временное давление всасывания для движения интерстициальной жидкости через увеличенные промежутки между соседними эндотелиальными клетками, которые действуют как вторая односторонняя клапанная система, обеспечивающая однонаправленный поток из интерстиция в лимфатические сосуды.В-третьих, когда жидкость движется в начальные лимфатические сосуды, она увеличивает объем вышележащих лимфангионов, способствуя их сократительной активности и лимфотоку. Наличие клапанов между соседними лимфангионами обеспечивает односторонний поток.

Как отмечалось выше, капиллярная гипертензия приводит к перемещению бедной белком жидкости в интерстициальные пространства, уменьшая концентрацию тканевых белков и уменьшая осмотическое давление коллоидов тканей (). Это увеличивает эффективность транскапиллярного онкотического градиента давления (π _c — π _t ) в противодействии гидростатическому градиенту ( P _c — P _t ), способствующему фильтрации.Поскольку растворенное вещество исключено из большой части гелевой воды во внеклеточном матриксе, скорость снижения концентрации белка в тканях, которая происходит в ответ на увеличение объема межклеточной жидкости, увеличивается, тем самым повышая эффективность промывки белков как фактора безопасности отеков. Важно отметить, что эффективность снижения осмотического давления в тканях как фактора безопасности отека снижается при тяжелой капиллярной гипертензии из-за явления растянутых пор, описанного выше, которое увеличивает перенос белков, связанных с конвекцией, в пространства тканей.

4.3. Гипопротеинемия

Заметное снижение циркулирующих уровней белков, особенно альбумина, является еще одной причиной отека, связанной с внутрисосудистыми факторами (). Гипопротеинемия может быть результатом быстрой потери белков через нарушенный гломерулярный барьер в пораженных почках, нарушения синтеза белков плазмы в печени при заболевании печени, тяжелого недоедания или энтеропатии с потерей белка (что ограничивает доступность субстрата для синтеза белка) или инфузии внутривенные жидкости без макромолекул.Последующее снижение градиента осмотического давления коллоидов (π _c — π _t ), которое способствует реабсорбции в нестационарном состоянии и противодействует градиенту гидростатического давления, который способствует фильтрации, вызванному гипопротеинемией, может привести к большой транскапиллярный поток бедной белком жидкости в интерстициальные пространства (). Подобно капиллярной гипертензии, этому эффекту противодействует повышение гидростатического давления тканей, которое увеличивает лимфоток, и то и другое служит для ограничения накопления тканевой жидкости ().Усиленная капиллярная фильтрация также снижает концентрацию белков во внеклеточных пространствах, эффект, который усиливается за счет увеличения доступного объема в геле внеклеточного матрикса (рисунки 2.1 и). Последующее снижение осмотического давления интерстициальных коллоидов способствует снижению чистого давления фильтрации, тем самым сводя к минимуму образование отека. В отличие от реакции на сосудистую гипертензию, нет стимула для миогенной вазоконстрикции артериол, а при гипопротеинемии не возникает вздутие вен, что снижает предел безопасности образования отека в ответ на этот отек.Как следствие, ткани менее способны компенсировать снижение осмотического давления коллоидов плазмы, которое эквивалентно данному увеличению гидростатического давления капилляров.

4.4. Проницаемость Отек и воспаление

Нарушение микрососудистого барьера является патологическим следствием большого числа болезненных состояний, обычно сопровождает травму и может быть вызвано широким спектром эндогенно продуцируемых медиаторов и фармакологических агентов. В уравнении Старлинга (Уравнение (1.4)), это увеличение проницаемости проявляется в уменьшении коэффициента осмотического отражения и / или увеличении гидравлической проводимости (). Быстрое снижение коэффициента отражения снижает эффективность градиента коллоидного осмотического давления при противодействии фильтрации. Снижение ограничивающих свойств эндотелиального барьера позволяет перемещать богатый белком фильтрат в тканевые пространства, что увеличивает осмотическое давление интерстициальных коллоидов (). Результирующее снижение градиента осмотического давления коллоидов увеличивает чистое давление фильтрации, эффект, который усугубляется тем фактом, что многие, если не большинство медиаторов, повышающих проницаемость микрососудов, также действуют как вазодилататоры и снижают сопротивление артериол ().Как следствие, повышается капиллярное давление, что еще больше увеличивает чистое давление фильтрации. Кроме того, расширение сосудов имеет тенденцию привлекать капилляры, тем самым увеличивая площадь поверхности микрососудов, доступную для потока жидкости и белка в ткани. Последнее изменение способствует дальнейшему увеличению коэффициента капиллярной фильтрации (который равен удельной гидравлической проводимости, умноженной на площадь поверхности, L _p S ), тем самым усиливая эффект увеличения чистого давления фильтрации для увеличения объемного потока.Заметное усиление транскапиллярной фильтрации жидкости приводит к увеличению конвективного транспорта белка через расширенные поры в микрососудистом барьере (). В таких условиях эффект увеличения давления межклеточной жидкости и лимфотока для обеспечения запаса прочности против образования отеков быстро подавляется, и возникает заметное набухание межклеточных пространств.

Отек проницаемости усиливается при воспалительных состояниях, которые характеризуются инфильтрацией лейкоцитов в ткани ().Воспаление является характерной реакцией на повреждение ткани и включает высвобождение большого количества медиаторов, которые не только увеличивают проницаемость микрососудов и вызывают расширение сосудов, но и привлекают лейкоциты к поврежденной ткани (). Эти фагоцитарные клетки выделяют различные гидролитические ферменты, а также активные формы кислорода и азота, которые разрушают компоненты внеклеточного матрикса и закрепляющие нити, которые прикрепляются к лимфатическим эндотелиальным клеткам (рисунки 3.1 и). Это снижает радиальное натяжение клапанных перекрывающихся и встречно пересекающихся клеточных мембран в межэндотелиальных соединениях в начальных лимфатических сосудах, что может нарушить лимфатическое наполнение.Опосредованное лейкоцитами разрушение компонентов внеклеточного матрикса также увеличивает интерстициальную податливость, что позволяет большему объему внеклеточной жидкости размещаться внутри матрикса при небольшом повышении давления интерстициальной жидкости, тем самым снижая эффективность этого фактора безопасности отека. Этот эффект усугубляется нарушением связей, которые образуются фибробластами с коллагеновыми волокнами в интерстициальных пространствах, которые обычно помогают уплотнять внеклеточный матрикс, накладывая силы растяжения на эти фибриллярные компоненты и удерживая гелевый матрикс от поглощения жидкости и набухания (Рисунок 2.3). Таким образом, разрушение внеклеточного матрикса приводит к образованию более податливого интерстиция, который ограничивает увеличение давления межклеточной жидкости для данного изменения интерстициального объема. Исключенные объемы также уменьшаются из-за разрушения матрикса, эффекта, который увеличивает эффективное внутреннее коллоидное осмотическое давление. Экстравазированные белки легче перемещаются через разрушенный матрикс, облегчая перенос этих макромолекул из крови в лимфу.

4.5. Нейрогенное воспаление

Нейрогенное воспаление характеризуется лейкосеквестрацией, образованием отека и экстравазацией белков плазмы после стимуляции сенсорных нейронов.Сенсорные волокна при стимуляции выделяют пептид, связанный с геном кальцитонина, вещество P и нейрокинин A. Эти провоспалительные молекулы могут действовать непосредственно на микрососуды, вызывая воспаление, но также, по-видимому, активируют тканевые тучные клетки, которые усиливают воспалительный ответ путем высвобождения своего собственного набора медиаторов.

4.6. Myxedema

Myxedema вызывается всасыванием фильтрата плазмы в тканевые пространства, что происходит в результате перепроизводства фибробластами интерстициального коллагена и мукополисахаридов.Увеличение плотности этих компонентов внеклеточного матрикса увеличивает упругую отдачу межклеточного гелевого матрикса и тем самым создает крайне отрицательное давление межклеточной жидкости (). Как следствие, уменьшается лимфоток. Повышенная плотность матрикса также увеличивает исключенный объем, что способствует увеличению эффективного интерстициального коллоидного осмотического давления. Фактически, эти изменения создают всасывающую силу, которая ускоряет фильтрацию жидкости и развитие отека. Наиболее частое проявление микседемы возникает в случаях гипотиреоза, вызванного повышенным отложением тканевого матрикса [149].

4.7. Лимфедема

Поскольку лимфодренаж представляет собой основной путь удаления интерстициальной жидкости (и макромолекул), образованной капиллярной фильтрацией, дисфункция лимфатических сосудов вызывает развитие отека и может усугубить отек, вызванный другими причинами (). Лимфедема возникает при физической закупорке просвета лимфатических сосудов (либо из-за внешних сил, создаваемых опухолями, либо внутрипросветной непроходимости метастазирующими опухолевыми клетками), разрушения или регрессии существующих лимфатических сосудов, несостоятельности клапанов между лимфангионами, паралича лимфатических мышц, снижения подвижности тканей, уменьшение артериальной пульсации или веномоции, либо повышенное венозное давление в точках дренажа, где лимфатические сосуды попадают в системный кровоток ().Какой бы ни была причина лимфатической дисфункции, образование отека не происходит до тех пор, пока лимфоток не уменьшится на 50% при прочих равных условиях.

Рисунок 4.6.

Лимфедема возникает в результате различных состояний, которые приводят к снижению лимфотока. Когда лимфатический отток ( J _L ) полностью перекрыт, объем интерстициальной жидкости первоначально увеличивается, потому что капиллярная фильтрация ( J _V ) происходит до интерстициальной (подробнее …)

В случае полной непроходимости, лимфоток, дренирующий область ткани, падает до нуля.Транскапиллярная фильтрация в эту область ткани продолжается до тех пор, пока внутреннее давление не поднимется до уровня, равного чистому давлению фильтрации. По мере уменьшения транскапиллярного объемного потока конвективный транспорт белка из сосудов в интерстициальные компартменты уменьшается. Поскольку экстравазированный белок не удаляется заблокированными лимфатическими сосудами, диффузионный поток белка продолжается до тех пор, пока градиент концентрации не исчезнет. При равновесии давление интерстициальной жидкости повышается до гидростатического давления микрососудов, а осмотическое давление интерстициальных коллоидов равно осмотическому давлению коллоидов плазмы, в результате чего чистое давление фильтрации равно нулю.Пораженная ткань характеризуется большим увеличением содержания воды и белка, фиброзом и отложением жировых клеток.

Список из 43 противотечных препаратов

Границы | Глимфатическая система в центральной нервной системе, новое терапевтическое направление против отека мозга после инсульта

Введение

Отек мозга — это патологическое явление, при котором вода и объем мозга увеличиваются.После повреждения центральной нервной системы (ЦНС), например, при инсульте, травмах, поражениях, занимающих внутричерепное пространство, воспалительных реакциях и нарушениях обмена веществ, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) разрушается, а вода и макромолекулярные вещества выделяются и накапливаются. в периваскулярных и интерстициальных клетках. Гипоксия ткани головного мозга, дисфункция клеточных мембран или внутриклеточные электролитные и осмотические изменения приводят к внутриклеточному набуханию поврежденного мозга. В поврежденной нервной системе обструкция путей циркуляции спинномозговой жидкости (ЦСЖ) вызывает увеличение желудочков или перивентрикулярную лейкоэнцефалопатию.Отек мозга после инсульта увеличивает внутричерепное давление (ВЧД), что, в свою очередь, усугубляет отек мозга, вызывает функциональные и структурные повреждения мозговой ткани, приводит к возникновению эпилепсии, паралича, афазии и других симптомов травм головного мозга. При дальнейшем обострении отека мозга или диффузном прогрессировании возникают грыжи головного мозга и повреждение ствола головного мозга, что в конечном итоге приводит к смерти мозга. Таким образом, своевременный и эффективный контроль отека головного мозга способствует улучшению симптомов и прогнозу пациентов с инсультом.В отличие от других частей тела, в мозгу не было лимфатических сосудов. Однако недавние исследования показали, что глимфатическая система транспортирует метаболические отходы и регулирует отток спинномозговой жидкости (Rennels et al., 1985, 1990; Iliff et al., 2012). Формирование отека мозга тесно связано с циркуляцией спинномозговой жидкости. Следовательно, глимфатическая система играет важную роль в формировании и восстановлении отека мозга через свой транспортный путь. Это означает, что понимание механизма работы лимфатической системы при отеке мозга после инсульта может предоставить новую цель для лечения, способствуя, таким образом, восстановлению неврологической функции и улучшая прогноз пациентов после инсульта.Далее мы обсудим роль глимфатической системы в патофизиологическом механизме формирования и регресса отека мозга после инсульта. Мы также дадим краткое введение в современные терапевтические препараты, регулирующие работу лимфатической системы при лечении отека мозга.

Физиология глимфатической системы ЦНС

Глимфатическая система в ЦНС

Лимфатическая система играет важную роль в гомеостазе жидкости, липидном обмене и иммунном контроле за здоровьем, но считалось, что мозг является единственным органом, у которого отсутствуют лимфатические сосуды (Trevaskis et al., 2015). Однако мозг имеет чрезвычайно высокую плотность клеток с высокой метаболической активностью, которая непропорциональна его размеру, и который производит большое количество метаболитов (Nedergaard, 2013). Это вводит вопросы о механизмах, с помощью которых мозг очищает жидкость и продукты жизнедеятельности, а также о том, как это способствует притоку иммунных клеток в мозг. Мозг может иметь другой путь метаболизма, чем другие ткани. Открытие периваскулярного пространства и глимфатической системы дает решение этого противоречия (Iliff et al., 2012). Синий декстран 2000, вводимый в хвостатое ядро ​​крыс (Cserr and Ostrach, 1974), и распределение пероксидазы хрена (HRP; Cserr et al., 1977) можно наблюдать вдоль периваскулярного пространства и может течь в спинномозговую жидкость. Аналогичные результаты были получены в эксперименте, проведенном в различных областях мозга, таких как внутренняя капсула, средний мозг и нижний бугорок (Szentistványi et al., 1984; Ball et al., 2010). Подводя итог, все эти исследования показывают, что ЦСЖ в субарахноидальном пространстве способствует артериальная пульсация (Mestre et al., 2018b) в мозг по периваскулярному пространству, окружающему мозговую артерию. Он проникает в интерстиций головного мозга через аквапорин 4 (AQP4) на периваскулярных астроцитарных конечностях (Mestre et al., 2018a), а затем интерстициальная жидкость (ISF), которая содержит метаболические отходы, попадает в паравенозное сосудистое пространство (Abbott, 2004). Таким образом, периваскулярное пространство в паренхиме мозга и аквапорин на астроцитах вместе составляют глимфатическую систему.

AQP4 — важный мост в глимфатической системе (Iliff and Simon, 2019).Обмен CSF и ISF в основном осуществляется через AQP4, но конкретный механизм обмена между двумя жидкостями все еще требует дальнейшего изучения. Периваскулярные пространства являются важными каналами для входа спинномозговой жидкости в паренхиму головного мозга и выхода из нее, через которые также выводятся метаболические отходы в головном мозге (Wardlaw et al., 2020). В физиологическом состоянии глимфатическая система способствует удалению метаболических отходов из мозга и помогает поддерживать гомеостаз ЦНС, который зависит от анатомической целостности периваскулярной сети (Iliff et al., 2012). Интересно, что при поражении ЦНС, например, геморрагическом (Luo et al., 2016; Goulay et al., 2017; Golanov et al., 2018) или ишемическом инсульте (Gaberel et al., 2014; Wang et al., 2017), поток в глимфатической системе часто значительно снижается в течение определенного периода времени, а степень и скорость восстановления глимфатической системы коррелируют с прогнозом инсульта (Goulay et al., 2017; Wang et al., 2017 ). Вышеупомянутое предполагает, что глимфатическая система может играть важную роль в прогрессировании и восстановлении инсульта.

Путь очищения глимфатической системы

В дополнение к транспортировке метаболических отходов из паренхимы головного мозга через глимфатическую систему в мозгу существуют другие пути выведения метаболических отходов из ЦНС (Louveau et al., 2017; Mestre et al., 2020b; Рисунок 1). ЦСЖ и некоторые ISF могут попадать в дуральный венозный синус посредством однонаправленного потока паутинных частиц, а затем могут покидать ЦНС (McLone, 1980). Этот процесс может обеспечивать аксоны / нейроны питательными веществами, одновременно удаляя вредные метаболиты (Killer, 2013).Недавние исследования показали, что спинномозговая жидкость и растворенные вещества перемещаются в окружающее пространство блуждающего нерва и обонятельного нерва (Iliff et al., 2013a) по пути обонятельный тракт – решетчатая пластинка – носовая подслизистая оболочка (Bradbury and Cole, 1980). ЦСЖ мышей и людей может достигать слизистой оболочки носа по обонятельному нерву через решетчатую пластинку и может накапливаться в глубоких шейных лимфатических узлах через лимфатическую сеть под слизистой оболочкой носа. Кроме того, CSF может попадать в кровь через микрососудистую структуру слизистой оболочки носа (Sakka et al., 2011). Этот путь может играть важную роль в регулировании внутричерепного объема, оттока метаболических отходов и нейроиммунной функции в ЦНС (Jones, 2004; Tenenbaum et al., 2013). Недавно исследования, проводившие иммуногистохимическое окрашивание твердой мозговой ткани мышей, показали наличие лимфатических сосудов возле дурального синуса мозговой ткани мыши, в которой, как считалось, отсутствует лимфоидная ткань (Aspelund et al., 2015; Louveau et al., 2015b). Эти лимфатические сосуды около дурального синуса связаны с кровеносными сосудами и черепными нервами и связаны с экстракраниальными лимфатическими сосудами через соответствующие поры основания черепа.В модели мышей на животных флуоресцентный индикатор вводили в паренхиму мозга, чтобы обнаружить, что индикатор попал в придаточные менингеальные лимфатические сосуды (Ahn et al., 2019), а затем в глубокие шейные лимфатические узлы. Напротив, при перевязке лимфатических сосудов, идущих к глубоким шейным лимфатическим узлам, индикатор не наблюдался, а диаметр менингеальных лимфатических сосудов был увеличен (Louveau et al., 2015b). У мышей с нокаутированными лимфатическими сосудами твердой мозговой оболочки было значительно снижено дренирование индикатора в глубокие шейные лимфатические узлы (Aspelund et al., 2015). Визуализированные исследования лимфатической системы и менингеальных лимфатических сосудов с помощью методов визуализации подтвердили, что менингеальные лимфатические сосуды находятся ниже глимфатического пути у людей (Zhou et al., 2020). Следовательно, лимфатические сосуды твердой мозговой оболочки являются важными путями для удаления внутричерепных растворенных веществ и спинномозговой жидкости.

Рисунок 1 . Путь очистки глимфатической системы. Спинномозговая жидкость (ЦСЖ) может попасть в дуральный венозный синус посредством однонаправленного потока паутинных частиц, а затем покинуть центральную нервную систему (ЦНС).ЦСЖ может достигать слизистой оболочки носа по обонятельному нерву через решетчатую пластинку и может накапливаться в глубоких шейных лимфатических узлах через лимфатическую сеть под слизистой оболочкой носа. Кроме того, CSF может попадать в кровь через микрососудистую структуру слизистой оболочки носа. ЦСЖ также может попадать в глубокие шейные лимфатические узлы через лимфатические сосуды возле дурального синуса.

Факторы, влияющие на глимфатическую систему

Глимфатическая система регулируется различными факторами.Важным фактором является артериальная пульсация, связанная с сердечным циклом. Было обнаружено, что приток CSF в паренхиму головного мозга и отток ISF из паренхимы головного мозга были значительно уменьшены односторонней перевязкой внутренней сонной артерии (ICA) мышей, и это устранило артериальную пульсацию. Напротив, приток спинномозговой жидкости был значительно увеличен после усиления пульсации проникающих артерий в результате системного введения адренергического агониста добутамина (Iliff et al., 2013б). В другом исследовании на приток спинномозговой жидкости влияла артериальная пульсация, связанная с дыханием (Dreha-Kulaczewski et al., 2015). Они применили новую технику магнитно-резонансной томографии (МРТ) с высоким пространственным и временным разрешением в реальном времени и наблюдали высокий поток спинномозговой жидкости, возникающий во время каждого вдоха у здоровых людей. Однако лишь незначительный компонент кровотока можно отнести к сердечной пульсации (Dreha-Kulaczewski et al., 2015). Генерация спинномозговой жидкости также является важной движущей силой потока спинномозговой жидкости в глимфатической системе.Значительное уменьшение притока спинномозговой жидкости с уменьшением оттока растворенных веществ в ISF наблюдалось после введения ацетазоламида, что может снизить выработку спинномозговой жидкости за счет ингибирования карбоангидразы в сосудистом сплетении (Lundgaard et al., 2017). Уровень сознания и положение тела также влияют на приток спинномозговой жидкости в глимфатическую систему (Benveniste et al., 2019). Исследование показало, что сон или анестезия у мышей были связаны с увеличением потока жидкости в периферическом индикаторе спинномозговой жидкости и улучшением клиренса растворенных веществ между тканями (Xie et al., 2013). Флуоресцентные индикаторы спинномозговой жидкости, которые поступают в мозг в положении лежа на боку, были выше, чем в положении лежа на спине (Lee et al., 2015). Использование дексмедетомидина может усилить медленноволновую активность ЭЭГ и усилить конвекцию спинномозговой жидкости и ISF в глимфатической системе, чтобы интратекальный препарат мог более эффективно достигать паренхимы мозга (Lilius et al., 2019). Возраст также влияет на работу лимфатической системы. В наблюдательном когортном исследовании было обнаружено, что глимфатическая система была повреждена в процессе старения (Zhou et al., 2020).

Молекулярные механизмы образования отека мозга после инсульта

Отек мозга — это чрезмерное скопление жидкости в тканях мозга. Это может быть результатом различных повреждений ЦНС, таких как травма головного мозга, геморрагический и ишемический инсульт и т. Д. (Walcott et al., 2012). Текущие исследования часто классифицируют его как цитотоксический, ионный или вазогенный отек (Simard et al., 2007). Потребление энергии в результате дисфункции, следовательно, приведет к набуханию клеток, а именно к цитотоксическому отеку (Thrane et al., 2011). Ионный отек — это массовое перераспределение воды и растворенных веществ между тканями и интерстициальными пространствами через множество водных и ионных каналов (Rungta et al., 2015). Вазогенный отек связывают с проникновением белков и ионов из плазмы в клетки после разрушения ГЭБ (Nag et al., 2009), что может привести к расширению межэндотелиального клеточного пространства и дальнейшему усугублению отека (Daneman и Прат, 2015). При многих заболеваниях вид отеков периодически меняется со временем.Более того, из-за очаговой природы места отека неоднородность по типу и степени отека может возникать одновременно в разных областях одной и той же ткани мозга.

Отек мозга после ишемического инсульта

На ранней стадии ишемического инсульта ГЭБ остается относительно неповрежденным, и возникает только цитотоксический отек из-за недостаточной перфузии кровотока и истощения аденозинтрифосфата (АТФ) в клетках (Thrane et al., 2011). Через три часа после ишемического инсульта происходит разрушение плотного соединения (ТС) ГЭБ (Belayev et al., 1996; Ren et al., 2013), позволяя воде, ионам (Daneman and Prat, 2015) и альбумину в плазме проникать в периваскулярное пространство и паренхиму мозга вдоль градиента гидростатического давления, что приводит к дальнейшему набуханию ткани мозга. Однако экспериментальные результаты показывают, что нет временной корреляции между прямым осмотическим эффектом экссудации альбумина и образованием отека (Menzies et al., 1993), что позволяет предположить, что могут быть другие механизмы вазогенного отека, которые приводят к набуханию мозга. .Воспаление — это мощный механизм, который запускает и усиливает отек мозга, включая дальнейшее повреждение ГЭБ, индукцию миграции лейкоцитов, выработку клеточного мусора (Ivens et al., 2007; Ralay Ranaivo et al., 2012) и накопление периваскулярных иммунных клеток. комплексы (Carare et al., 2013). Когда ГЭБ не поврежден, большая часть иммунореактивных клеток не попадает в паренхиму головного мозга (Daneman and Prat, 2015). Однако, помимо нейронов, в периваскулярном пространстве собираются клетки с основными иммунными и поддерживающими функциями, такие как эндотелиальные клетки, микроглия, астроциты и перициты (Williams et al., 2001; Рангру Трейн и др., 2013; Faraco et al., 2017). Микроглия может быть активирована факторами, высвобождаемыми через активированные моноциты, лимфоциты и другие активированные микроглии. Между тем, активированные клетки микроглии также выделяют цитокины, такие как фактор роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A), интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли-α (TNF-α; Chen et al., 2019) , трансформирующий фактор роста β (TGFβ), матриксную металлопротеиназу 9 (MMP9) и MMP14 (Holmin and Mathiesen, 2000; Witt et al., 2008; Argaw et al., 2012; Vinnakota et al., 2013), которые способствуют агрегации и активации периферических иммунных клеток. Воспалительные цитокины могут привести к расширению каскада воспалительной реакции, что может привести к увеличению проницаемости ГЭБ и усилению отека мозга, и тесно связано с плохим прогнозом инсульта (Koerner et al., 2007; Sharma et al., 2013).

Отек мозга после геморрагического инсульта

После геморрагического инсульта образование и стимуляция тромбов способствует снижению гидростатического давления вокруг гематомы и экссудации белков плазмы, вызывая вазогенный отек мозга (Zheng et al., 2016). После того, как кровь попадает в ткань головного мозга, она активирует каскад свертывания через тромбин, который не только цитотоксичен, но может напрямую вызывать гибель клеток (Donovan et al., 1997) и может активировать рецептор тромбина, заставляя эндотелиальные клетки сокращаться и позволяя TJs сокращаться. открываются (Guan et al., 2004), тем самым увеличивая проницаемость ГЭБ и усугубляя вазогенный отек. Кроме того, лизат эритроцитов также является важным фактором отека мозга после геморрагического инсульта. Основными продуктами лизиса эритроцитов являются гемоглобин, гем и железо.И гемоглобин (Wang Y.-C. et al., 2014), и гем (Lin et al., 2012) могут вызывать воспаление после кровотечения. Перегрузка железом может вызвать нейротоксичность (Hua et al., 2007), а инъекции дефероксамина могут уменьшить гидроцефалию, вызванную лизатом эритроцитов (Gao et al., 2014). Когда ГЭБ серьезно поврежден или открывается на ранней стадии геморрагического инсульта, иммунные клетки в кровеносных сосудах, такие как Т-клетки (Kunis et al., 2013) и нейтрофилы (Wang et al., 2016), также могут проникать внутрь. периваскулярное пространство паренхимы головного мозга и может быть индуцировано антигенпрезентирующими клетками, такими как активированная микроглия и астроциты (Xue and Yong, 2020), к пролиферации, дифференцировке и высвобождению провоспалительных цитокинов, что усугубит разрушение ГЭБ и формирование вазогенного отека.

Роль глимфатической системы в формировании отека мозга после инсульта

В последнее время теория периваскулярного пространства и связанных с ним глимфатических систем может поставить под сомнение нашу теоретическую гипотезу формирования отека мозга, предполагая, что внешняя жидкость отека мозга происходит из периваскулярной спинномозговой жидкости (Iliff et al., 2012; Рисунок 2). В течение нескольких минут после ишемического инсульта ткань мозга начинает набухать, а содержание воды увеличивается (van der Toorn et al., 1996; Mestre et al., 2020а). Одновременно с этим CSF быстро проникает в ткань мозга по периваскулярному пространству мышей (Iliff et al., 2012). Это говорит о том, что внешняя перфузия, необходимая для набухания ткани мозга, по крайней мере частично, происходит из спинномозговой жидкости, а не внутрисосудистой жидкости. Эта теория также объясняет противоречие между временем нарушения целостности ГЭБ и возникновением отека мозга. Более того, ГЭБ обычно восстанавливается раньше, чем разрешается отек мозга (Wang et al., 2017). Было показано, что важная часть глимфатической системы, канал AQP4, изменяет местоположение от кончиков периваскулярных астроцитов к другим местам после повреждения ЦНС (Iliff et al., 2014; Kress et al., 2014; Peng et al. , 2016; Wang et al., 2017), и восстановление этого изменения локализации совпадает со временем восстановления отека мозга (Iliff et al., 2014). Это указывает на то, что глимфатический путь может быть важным компонентом оттока жидкости на стадии восстановления отека мозга.Глимфатическая система также играет важную роль при вазогенном отеке. Астроциты, микроглия, перициты, эндотелиальные клетки и лейкоциты могут напрямую взаимодействовать в периваскулярном пространстве и паренхиме мозга вдоль глимфатического пути (Kivisäkk et al., 2003; Arumugam et al., 2009), и воспалительные цитокины также могут распространяться по этому пути. (Chodobski et al., 2003; Dimitrijevic et al., 2007; Scholz et al., 2007; Hatterer et al., 2008). Хотя воспаление и отек могут быть пагубными в краткосрочной перспективе из-за нехватки места, этот процесс также необходим для удаления клеточного мусора и может помочь быстрее восстановить и закрыть ГЭБ (Willis et al., 2013). Роль глимфатической системы в формировании и устранении отека мозга может быть многомерной, и ее сложность остается предметом дальнейшего изучения.

Рисунок 2 . Дисфункция глимфатической системы при отеке мозга после инсульта. На начальной стадии ишемического инсульта снижение кровоснабжения тканей может вызвать распространяющуюся деполяризацию корковых нейронов и астроцитов, вызывая, таким образом, сужение сосудов и аномальный внутренний поток спинномозговой жидкости. Экспрессия транспортера натрия NKCC1 с регулируемыми неселективными катионными каналами рецептора 1 сульфонилмочевины (SUR1) (NCCa-ATP) повышается на поверхности клетки, что способствует транспорту ионов и воды в паренхиму мозга.Из-за гиперплазии астроцитов и потери поляризации AQP4 приток и отток в глимфатической системе уменьшились, а клиренс растворенных веществ и воды уменьшился после периода повреждения ЦНС.

Патофизиологические и молекулярные механизмы глимфатической системы при ишемическом инсульте

Повышенный приток спинномозговой жидкости

Традиционная точка зрения состоит в том, что перфузия, необходимая для ионного отека, происходит из сосудов (Пападопулос и Веркман, 2013). Однако открытие периваскулярного пространства и лимфатических путей ставит под сомнение эту точку зрения (Iliff et al., 2012), и исследования показали, что в течение нескольких минут после ишемического инсульта ЦСЖ быстро проникает в ткань мозга по периваскулярному пространству (Mestre et al., 2020a). Это подчеркивает важную роль глимфатической системы в отеке мозга при ишемическом инсульте.

Перераспределение воды и осмотических ионов, таких как натрий, вызванное цитотоксическим отеком, является движущей силой для дальнейшего ионного отека, приводящего к набуханию ткани мозга (Simard et al., 2007). На начальной стадии ишемического инсульта снижение кровоснабжения тканей может вызвать распространяющуюся деполяризацию кортикальных нейронов и астроцитов, вызывая, таким образом, сужение сосудов и аномальный внутренний поток спинномозговой жидкости (Mestre et al., 2020а). Этот ненормальный внутренний поток также может быть связан с множеством факторов. В патологических тканях было обнаружено, что недостаточная перфузия крови может вызывать сокращение капилляров и микрососудистый коллапс перицитов (Hall et al., 2014), что может расширять периваскулярное пространство и снижать сопротивление притоку спинномозговой жидкости. Больше спинномозговой жидкости течет в периваскулярное пространство, которое затем попадает в ткань мозга через лимфатические пути. Различные ионные каналы и переносчики, расположенные в плазматической мембране астроцитов, также способствуют притоку проницаемых ионов и воды.После повреждения ЦНС экспрессия транспортера натрия NKCC1, регулируемых рецептором 1 сульфонилмочевины (SUR1) неселективных катионных каналов (NCCa-ATP) усиливалась на поверхности клетки (Mies et al., 1991; Simard et al., 2006) , что способствовало переносу ионов и воды в паренхиму головного мозга. Кроме того, на регуляцию потока глимфатического пути влияет пульсация церебральной артерии (Iliff et al., 2013b). Усиленная пульсация церебральной артерии у пациентов с острым ишемическим инсультом может также увеличить приток спинномозговой жидкости в паренхиму головного мозга и усугубить отек мозга на ранней стадии инсульта (He et al., 2014).

Гиперплазия астроцитов и потеря поляризации AQP4

Хотя исследования подтвердили, что на начальной стадии ишемического инсульта происходит увеличение притока, что облегчает поток ионов и воды из субарахноидальной CSF в паренхиму головного мозга (Mestre et al., 2020a). Однако несколько экспериментов на людях и мышах показали, что приток и отток в глимфатической системе уменьшился и что клиренс растворенных веществ и воды уменьшился после периода повреждения ЦНС (Gaberel et al., 2014; Goulay et al., 2017; Wang et al., 2017; Голанов и др., 2018). Это, скорее всего, связано с глиальной гиперплазией после повреждения ЦНС и потерей поляризации AQP4 (Iliff et al., 2014; Kress et al., 2014; Peng et al., 2016; Wang et al., 2017). AQP4 и астроциты являются важными компонентами глимфатической системы.

Обширная гиперплазия астроцитов может наблюдаться в области поражения на мышиной модели с локальным микроинфарктом головного мозга (Wang et al., 2017). Одновременно двухфотонный микроскоп , визуализация in vivo показала, что приток индикаторов в ипсилатеральную глимфатическую систему уменьшился (Wang et al., 2017). В другом исследовании декомпрессивная краниэктомия не смогла улучшить снижение притока лимфатических сосудов, вызванное ишемическим инфарктом (Iliff et al., 2014). Это говорит о том, что астроцитарная гиперплазия, сопровождающаяся потерей поляризации AQP4, может нарушать приток в лимфатической системе, который не зависит от гидростатического давления жидкости.

AQP4 — наиболее широко распространенный аквапорин в ЦНС (Nagelhus and Ottersen, 2013; Welberg, 2013). AQP4 в основном распределяется в астроцитах, эпендимных эпителиальных клетках и эпителиальных клетках сосудистого сплетения.Кроме того, он обильно экспрессируется в паутинной оболочке, мягкой мозговой оболочке, капилляре и др. Прилегающих конечностях астроцитов (Nagelhus and Ottersen, 2013). После повреждения ЦНС, например инфаркта мозга (Gaberel et al., 2014; Wang et al., 2017), кровотечения (Goulay et al., 2017; Golanov et al., 2018) или травмы (Iliff et al., 2014 ), экспрессия и распределение AQP4 часто изменяется и сопровождается уменьшением притока спинномозговой жидкости. Считается, что в физиологическом состоянии полярное распределение AQP4 в конечностях астроцитов способствует прохождению лимфатической системы (Hubbard et al., 2015). Экспрессия периваскулярного AQP4 снижалась со временем и постепенно восстанавливалась со степенью повреждения через 14–28 дней на модели ишемического повреждения у мышей. Характер изменений локализации AQP4 соответствовал времени возникновения и регресса отека мозга (Wang et al., 2017). Одновременно клиренс растворенных веществ в ядре инфаркта мышей все еще был нарушен после восстановления после травмы (Wang et al., 2017), и травма была связана с прогнозом мышей, который предполагал, что глимфатическая система может быть связана с снятие отеков после инсульта в различных размерах.

Воспалительный ответ в периваскулярном пространстве

После ишемического инсульта стимуляция гипоксией, клеточным дебрисом и цитокинами может привести к активации микроглии и астроцитов, а также к продукции воспалительных цитокинов (Zhou et al., 2017). Кроме того, периваскулярные астроциты могут также взаимодействовать с микроглией, чтобы производить большую часть комплемента и цитокинов, которые секретируются непосредственно в спинномозговую жидкость через периваскулярное пространство (Pagenstecher et al., 2000; Уильямс и др., 2020). Кроме того, воспалительная реакция в периваскулярном пространстве как мощный механизм, способствующий отеку мозга, также может усугублять разрушение ГЭБ, что в дальнейшем приводит к отеку мозга (Daneman and Prat, 2015). Следовательно, при вазогенном отеке воспалительная реакция в периваскулярном пространстве может вносить важный вклад в набухание паренхимы головного мозга. Глимфатическая система играет двойную роль в воспалительной реакции ЦНС (Louveau et al., 2015a). С одной стороны, глимфатическая система усугубляет отек мозга, способствуя периваскулярному воспалению.Повреждение ЦНС приводит к пролиферации и активации Т-клеток в глубоких лимфатических узлах шеи (Walsh et al., 2015), что может быть вызвано дренажом молекул и клеток из поврежденного участка в глубокие лимфатические узлы шеи через лимфатические узлы. система и менингеальные лимфатические сосуды. С другой стороны, он также способствует восстановлению функции ГЭБ и ЦНС, способствуя удалению воспалительных факторов и фрагментов клеток на поздней стадии отека (Willis et al., 2013).

Патофизиологические и молекулярные механизмы лимфатической системы при геморрагическом инсульте

Изменения периваскулярного пространства после геморрагического инсульта

Фибрин в параваскулярном пространстве и нарушение притока лимфатической системы являются важными механизмами образования отека мозга при геморрагическом инсульте.В отличие от ишемического инсульта, при геморрагическом инсульте ГЭБ открыт вначале, и большое количество клеток крови и факторов свертывания крови попадает в периваскулярное пространство и паренхиму мозга с гидростатическим давлением и осмотическим градиентом. Внутренний кровоток в лимфатической системе серьезно нарушен в острой фазе субарахноидального кровоизлияния (САК). Более того, при использовании МРТ для оценки модели САК у мышей приток ипсилатеральной глимфатической системы значительно снизился через 24 часа, и это уменьшение притока лимфатического пути сохраняется после двусторонней краниэктомии (Gaberel et al., 2014), что позволяет предположить, что это не связано с внутричерепной гипертензией, вызванной САК. Было обнаружено, что высокомолекулярные флуоресцентные красители (FITC-декстран) накапливаются в периваскулярном пространстве после инъекции в мозг, но они не могут проходить через него (Gaberel et al., 2014). В другом исследовании ученые вводили флуоресцентный индикатор в цистерну мыши, и иммуногистохимические образцы подтвердили присутствие большого количества фибрина / фибриногена в периваскулярном пространстве после САК (Golanov et al., 2018). Это указывает на то, что фибрин / фибриноген, продуцируемый в каскаде коагуляции, блокирует периваскулярное пространство, что приводит к функциональным нарушениям глимфатической системы. Дренаж флуоресцентных индикаторов в паренхиму головного мозга и глубокие шейные лимфатические узлы также уменьшился через 1 неделю после операции САК (Golanov et al., 2018). Однако стоит отметить, что приток спинномозговой жидкости не связан с объемом кровотечения. Кроме того, отложение фибрина / фибриногена и уменьшение притока спинномозговой жидкости были обнаружены в не кровоточащих областях (Golanov et al., 2018). Как тканевой активатор плазминогена, так и антитело к фактору III церебральной коагуляции могут уменьшать отложение фибрина / фибриногена вокруг кровеносных сосудов и восстанавливать функцию глимфатической системы (Голанов и др., 2018). Данные свидетельствуют о том, что не сам SAH, а индуцированная выработка отложения фибрина / фибриногена приводит к дисфункции глимфатического пути.

Изменения AQP4 после геморрагического инсульта

В мышиной модели SAH поток флуоресцентного индикатора в паренхиму мозга и глубокие лимфатические узлы шеи снижается, а состояние поляризации AQP4 изменяется, что означает, что накопление клеток крови и компонентов крови после SAH влияет на нормальный функция лимфатической системы и пути лимфатического клиренса (Pu et al., 2019). После использования дефероксамина для снижения концентрации железа вокруг гематомы экспрессия AQP4 снижается, а отек мозга уменьшается в модели экспериментального внутримозгового кровоизлияния (ICH; Qing et al., 2009). Мыши с нокаутом AQP4 в модели SAH, которая была создана с использованием метода эндоваскулярной перфорации, показали нарушение транспорта ISF и повышенное содержание воды в головном мозге (Liu et al., 2020). Противоречия между двумя исследованиями могут быть связаны с различием в моделях САК или могут означать, что AQP4 имеет двухфазный эффект после геморрагического инсульта.Кроме того, ни одно из двух исследований не включало поляризацию и деполяризацию AQP4, это указывает на то, что поляризация AQP4 и ее специфический механизм должны быть дополнительно изучены при SAH.

Молекулярные мишени глимфатической системы в лечении отека мозга после инсульта

Глимфатическая система играет важную роль в лечении ишемического отека мозга. Традиционная точка зрения состоит в том, что ионы и вода, образующиеся при отеке мозга, покидают мозг в основном через пространство эндотелия сосудов (Damkier et al., 2013). Открытие ГЭБ после инсульта больше способствует потоку воды и ионов в паренхиму мозга наряду с гидростатическим давлением и осмотическим градиентом (Ishimaru et al., 1993). Более того, в период восстановления отека мозга закрытие ГЭБ часто имеет приоритет над регрессом отека (MacAulay and Zeuthen, 2010). Несколько исследований показали, что глимфатическая система может удалять лишнюю воду, ионы и различные молекулы растворенных веществ из ткани мозга (Iliff et al., 2012, 2013b; Kress et al., 2014). С одной стороны, степень отека мозга уменьшается за счет оттока воды, ионов и белков из лимфатических путей. С другой стороны, с уменьшением отека мозга функция глимфатической системы постепенно восстанавливается, что, в свою очередь, способствует восстановлению ЦНС от отека мозга и других патологических состояний. Восстановление лимфатической системы связано с долгосрочным прогнозом пациентов с отеком мозга после ишемического инсульта. Глимфатическая система в мышиной модели множественных микроинфарктов, вызванных внутриартериальной инъекцией кристаллов холестерина, восстановилась через 14 дней, но ядро ​​области инфаркта не восстановилось, и растворенное вещество осталось (Wang et al., 2017). Это может объяснить долговременную дегенеративную невропатию, которая возникает у пациентов с ишемическим инсультом. В заключение, вода, ионы и метаболические отходы от отека мозга после ишемического инсульта, по крайней мере частично, выходят из ткани мозга через глимфатический путь, способствуя восстановлению отека мозга (Cerase et al., 2010).

Открытие глимфатической системы расширило понимание транспортных путей мозга. Кроме того, глимфатическая система не изолирована, поскольку она играет роль в формировании и регрессе отека мозга, взаимодействуя с другими путями переноса растворенных веществ и жидкостей в ЦНС (Stokum et al., 2016). В общих чертах, исследование отека мозга — это изучение путей переноса растворенных веществ и жидкостей в ЦНС. Считается, что различные молекулы, включая AQP, переносчики, ионные каналы и факторы проницаемости сосудов, связаны с цитотоксическим и вазогенным отеком после повреждения ЦНС (Michinaga and Koyama, 2015). В недавних исследованиях эти молекулы стали основным направлением лечения отеков, некоторые из которых описаны в этом разделе (Таблица 1).

Таблица 1 .Лечение постинсультных отеков путем регулирования лимфатической системы.

Семья аквапоринов

AQP1, AQP4 и AQP9 — основные аквапорины, входящие в семейство AQP в ЦНС (MacAulay and Zeuthen, 2010). AQP4, как наиболее широко изученный аквапорин в ЦНС и важный компонент глимфатической системы, играет важную роль в продвижении потока растворенных веществ и жидкостей в CSF и ISF (Mestre et al., 2018a). AQP4 является довольно сложным звеном в патогенезе отека мозга.Делеция гена AQP4 снижает цитотоксический отек у мышей с ишемическим инсультом (Manley et al., 2000; Haj-Yasein et al., 2011). Однако в модели ICH мыши с делецией AQP4 показали более тяжелый отек мозга, чем мыши дикого типа (Papadopoulos and Verkman, 2013). Приведенные выше результаты предполагают, что делеция AQP4 может повысить устойчивость к обмену CSF-ISF через глимфатический путь и может уменьшить поток CSF, попадающий в паренхиму головного мозга и клетки мозга во время цитотоксического отека, но также может замедлить скорость выведения излишков. жидкость при вазогенном отеке (Пападопулос, Веркман, 2007, 2013).

Было обнаружено множество ингибиторов AQP, и их возможное действие против эффектов отека мозга было подтверждено в некоторых экспериментах. Доказано, что тетраэтиламмоний (чай) является ингибитором AQP1, AQP2 и AQP4 в ооцитах in vitro (Detmers et al., 2006). Хотя и AQP1, и AQP4 играют важную роль в отеке мозга, неспецифические ингибиторы могут влиять на эффект уменьшения отека мозга. Считается, что многие ингибиторы карбоангидразы, включая ацетоацетат, оказывают ингибирующее действие на AQP4 (Huber et al., 2007). Функциональные эксперименты in vitro подтвердили, что ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид (AZA), этоксазоламид (EZA) и 4-ацетамидобензсульфонамид, снижают водопроницаемость канала AQP4 на 80%, 63% и 23% соответственно. (Huber et al., 2007). Однако в этом исследовании не проводились дальнейшие эксперименты на животных, чтобы проверить точный эффект этих ингибиторов на моделях отека мозга. Результаты МРТ показали, что предварительная внутрибрюшинная инъекция 2-никотинамид-1,3,4-тиадиазола (TGN-20), нового ингибитора AQP4, может эффективно уменьшить отек мозга и риск инфаркта мозга у мышей (Huber et al., 2009). Точно так же метиленовый синий (МБ) может уменьшить отек мозга и набухание астроцитов за счет ингибирования экспрессии AQP4, что является потенциальным препаратом выбора при лечении, направленном на AQP4 (Shi et al., 2021). Вообще говоря, хотя потенциальные противоотечные препараты, нацеленные на AQP4, были обнаружены, есть ограниченные доказательства в экспериментах in vitro, и in vivo , а также отсутствуют данные о систематических и проспективных клинических испытаниях этих препаратов против отека мозга.

Переносчики ионов и ионные каналы

В астроцитах и ​​эндотелиальных клетках ЦНС имеются обширные переносчики ионов и ионные каналы.В физиологических условиях эти переносчики ионов и ионные каналы управляются активным транспортом. Вторичный транспорт различных ионов и воды вместе с активным транспортом поддерживает гомеостаз ЦНС.

Na ⁺ -K ⁺ -Cl ^— котранспортер1 (NKCC1) конститутивно экспрессируется в астроцитах в различных областях мозга взрослого человека, опосредуя электрически нейтральный транспорт хлорид-ионов, калия и / или натрия на мембрана (Kahle et al., 2009; Джаякумар и Норенберг, 2010; Рабинштейн, 2010). Транспортная активность NKCC1 была усилена в мышиных моделях церебрального инфаркта, возможно, из-за фосфорилирования и повышения экспрессии белков (Yan et al., 2003; Simard et al., 2010). Только одно исследование показало, что буметанид (BMT) не влияет на объем отека и неврологическую функцию у крыс с ICH (Wilkinson et al., 2019), а ряд экспериментов подтвердил, что BMT может уменьшить объем и улучшить прогноз отек мозга на животных моделях геморрагического или ишемического инсульта путем ингибирования NKCC1 (Yan et al., 2003; Ван Г. и др., 2014; Сюй и др., 2017). В недавнем исследовании было показано, что новый ингибитор NKCC1, STS66 (3- (Бутиламино) -2-фенокси-5 [(2,2,2-трифторэтиламино) метил] бензолсульфонамид), играет положительную роль в уменьшении объема и функциональное восстановление отека мозга после транзиторного ишемического инсульта (Huang et al., 2019).

Канал Sur1-Trpm4 — это неселективный катионный канал, который активируется только после повреждения ЦНС, и почти не экспрессируется в здоровом мозге (Simard et al., 2006, 2012). Некоторые исследования показали, что препарат сульфонилмочевины, глибенкламид, может облегчить отек мозга, ингибируя путь Sur1-Trpm4. Во многих экспериментах глибенкламид может значительно уменьшить отек полушария головного мозга и восстановить неврологическую функцию после инсульта (Simard et al., 2006, 2009; Ortega et al., 2012, 2013; Wali et al., 2012). Во многих клинических исследованиях глибенкламид может уменьшить размер инфаркта и улучшить неврологическую функцию после ишемического инсульта (Vorasayan et al., 2019; Чжао и Хуанг, 2019). Клинические испытания эффективности глибенкламида у пациентов с аневризматическим САК также продолжаются (da Costa et al., 2019). В заключение, переносчики ионов и ионные каналы являются потенциальными мишенями для отека мозга, и ожидается, что конкретные лекарства, такие как будесонид и глибенкламид, предоставят новые методы лечения отека мозга. В исследовании модели отека мозга при повреждении мозжечка Sur1-Trpm4 и AQP4 образуют комплекс, усиливающий набухание астроцитов (Stokum et al., 2018). Недавнее исследование показывает, что полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), может подавлять AQP4, подавляя экспрессию Sur1, тем самым уменьшая отек мозга после SAH (Fang et al., 2020).

Фактор сосудистой проницаемости

Многие цитокины, включая MMP9 и VEGF, могут приводить к разрушению белка TJ и повышению проницаемости BBB, что играет важную роль в вазогенном отеке мозга после повреждения ЦНС (Seo et al., 2012; Geiseler and Morland, 2018). Экспрессия MMP9 наблюдалась в астроцитах, микроглии, нейронах и эндотелиальных клетках ЦНС (Lee et al., 2004; Jia et al., 2010). Было показано, что ингибиторы ММП широкого спектра действия (BB-1101) уменьшают отек мозга и проницаемость ГЭБ на животных моделях, таких как церебральная ишемия и церебральное кровоизлияние (Rosenberg and Navratil, 1997; Rosenberg et al., 1998; Sood et al. , 2008), хотя BB-1101 может быть причиной значительного неврологического ухудшения у леченных животных (Sood et al., 2008).

VEGF обычно экспрессируется в астроцитах, нейронах и эндотелиальных клетках (Hayashi et al., 1997; Mărgăritescu et al., 2011). и может играть нейропротекторную роль при ишемическом инсульте (Shim and Madsen, 2018). Однако VEGF может также увеличивать проницаемость BBB, разрушая белок TJ BBB (Argaw et al., 2009). Во время церебральной ишемии или травмы иммуногистохимия показала, что экспрессия белка VEGF повышается (Sköld et al., 2005; Mărgăritescu et al., 2011). Было показано, что моноклональные антитела к VEGF, бевацизумаб, уменьшают отек мозга и улучшают симптомы, вызванные радиационным некрозом мозга у пациентов, перенесших резекцию опухоли головного мозга (Fraum et al., 2011). Однако эффективность бевацизумаба в отношении отека мозга при ишемическом и геморрагическом инсульте требует дальнейшей клинической проверки. Более того, антагонисты VEGF, такие как VGA1155, могут уменьшать объем отека мозга у крыс с замороженным повреждением (Koyama et al., 2007).

Помимо MMP9 и VEGF, экспрессия многих белков, таких как хемокин CCL2, ангиогенин 2 (Ang2) и оксид азота (NO), повышалась после повреждения ЦНС и участвовала в ингибировании экспрессии белков TJ, таким образом усугубляя формирование вазогенного отека (Keep et al., 2018). Эти молекулы могут быть важной мишенью для предотвращения вазогенного отека после травмы, что, как ожидается, предоставит новый метод лечения отека мозга.

Заключение и перспективы

Глимфатическая система играет важную роль в формировании и восстановлении отеков после инсульта, а также является незаменимым элементом для распространения постинсультного воспаления, а также удаления воспалительных цитокинов и клеточного мусора. Глимфатическая система может влиять на прогноз инсульта через эти сложные патофизиологические процессы.В настоящее время лекарственные исследования аквапоринов, ионных каналов и факторов проницаемости сосудов подтвердили, что регулирование глимфатической системы может способствовать восстановлению и неврологической функции отека мозга после инсульта, соответственно. Дальнейшее изучение патофизиологических и регуляторных механизмов глимфатической системы при отеке мозга после инсульта будет полезным для определения инновационной цели и направления лечения. Необходимы дополнительные клинические испытания для проверки лекарств, нацеленных на регуляцию глимфатической системы.Более того, эффекты и долгосрочные прогнозы заслуживают дальнейшего изучения.

Взносы авторов

XZ и YH придумали основной контур. XZ написал рукопись. Фигуры составили XZ и YL. CL, MW и YO взяли на себя ответственность за редактирование рукописи на английском языке. YH участвовал в исправлении и окончательном рецензировании этой статьи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все утверждения, выраженные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно отражают претензии их дочерних организаций или издателей, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или заявление, которое может быть сделано его производителем, не подлежат гарантии или одобрению со стороны издателя.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить всех сотрудников за помощь в написании, редактировании и обзоре литературы.

Список литературы

Эбботт, Н. Дж. (2004). Доказательства объемного потока интерстициальной жидкости головного мозга: значение для физиологии и патологии. Neurochem. Int. 45, 545–552. DOI: 10.1016 / j.neuint.2003.11.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ahn, J.H., Cho, H., Kim, J.-H., Kim, S.H., Ham, J.-S., Park, I., et al. (2019). Менингеальные лимфатические сосуды у основания черепа отводят спинномозговую жидкость. Природа 572, 62–66.DOI: 10.1038 / s41586-019-1419-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Argaw, A. T., Asp, L., Zhang, J., Navrazhina, K., Pham, T., Mariani, J. N., et al. (2012). VEGF-A, полученный из астроцитов, вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера при воспалительном заболевании ЦНС. J. Clin. Инвестировать. 122, 2454–2468. DOI: 10.1172 / JCI60842

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аргав, А. Т., Гурфейн, Б. Т., Чжан, Ю., Замир, А., и Джон, Г. Р. (2009). VEGF-опосредованное нарушение эндотелиального CLN-5 способствует разрушению гематоэнцефалического барьера. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 106, 1977–1982. DOI: 10.1073 / pnas.0808698106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арумугам, Т. В., Вудрафф, Т. М., Латия, Дж. Д., Селварадж, П. К., Маттсон, М. П., и Тейлор, С. М. (2009). Нейропротекция при инсульте путем ингибирования комплемента и иммуноглобулиновой терапии. Неврология 158, 1074–1089.DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2008.07.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аспелунд, А., Антила, С., Пру, С. Т., Карлсен, Т. В., Караман, С., Детмар, М., и др. (2015). Дуральная лимфатическая сосудистая система, отводящая межклеточную жидкость мозга и макромолекулы. J. Exp. Med. 212, 991–999. DOI: 10.1084 / jem.20142290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Болл, К. К., Круз, Н. Ф., Мрак, Р. Э., и Динель, Г. А. (2010). Транспортировка глюкозы, лактата и амилоида-β из нижних бугорков через периваскулярные пути. J. Cereb. Blood Flow Metab. 30, 162–176. DOI: 10.1038 / jcbfm.2009.206

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беляев Л., Бусто Р., Чжао В. и Гинзберг М. Д. (1996). Количественная оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера после окклюзии средней мозговой артерии у крыс. Brain Res. 739, 88–96.DOI: 10.1016 / s0006-8993 (96) 00815-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бенвенисте, Х., Хердт, П. М., Фонтес, М., Ротман, Д. Л., и Волков, Н. Д. (2019). Функционирование глимфатической системы в зависимости от состояния анестезии и сна. Anesth. Анальг. 128, 747–758. DOI: 10.1213 / ANE.0000000000004069

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брэдбери, М. В., и Коул, Д. Ф. (1980). Роль лимфатической системы в оттоке спинномозговой жидкости и водянистой влаги. J. Physiol. 299, 353–365. DOI: 10.1113 / jphysiol.1980.sp013129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Караре, Р. О., Тилинг, Дж. Л., Хоукс, К. А., Пюнтенер, У., Веллер, Р. О., Николл, Дж. А. и др. (2013). Формирование иммунных комплексов ухудшает выведение растворенных веществ из мозга: последствия для иммунотерапии при болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol. Commun. 1:48. DOI: 10.1186 / 2051-5960-1-48

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Церасе, А., Валлоне И. М., Муччио К. Ф., Петрини К., Синьори Г. и Вентури К. (2010). Регресс расширенных периваскулярных пространств головного мозга. Surg. Радиол. Анат. 32, 555–561. DOI: 10.1007 / s00276-009-0603-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, A.-Q., Fang, Z., Chen, X.-L., Yang, S., Zhou, Y.-F., Mao, L., et al. (2019). Произведенный из микроглии TNF-α опосредует эндотелиальный некроптоз, усугубляя нарушение гематоэнцефалического барьера после ишемического инсульта. Cell Death Dis. 10: 487. DOI: 10.1038 / s41419-019-1716-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chodobski, A., Chung, I., Koźniewska, E., Ivanenko, T., Chang, W., Harrington, J.F., et al. (2003). Ранняя нейтрофильная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов после черепно-мозговой травмы. Неврология 122, 853–867. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2003.08.055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cserr, H.Ф., Купер Д. Н. и Милхорат Т. Х. (1977). Поток церебральной интерстициальной жидкости, на что указывает удаление внеклеточных маркеров из хвостатого ядра крысы. Exp. Eye Res. 25, 461–473. DOI: 10,1016 / s0014-4835 (77) 80041-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cserr, H. F., and Ostrach, L.H. (1974). Объемный поток интерстициальной жидкости после внутричерепной инъекции синего декстрана 2000. Exp. Neurol. 45, 50–60. DOI: 10.1016 / 0014-4886 (74) -5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

да Кошта, Б.Б.С., Виндлин, И.С., Котерба, Э., Ямаки, В.Н., Рабело, Н.Н., Солла, Д.Дж.Ф. и др. (2019). Глибенкламид при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии (GASH): протокол рандомизированного контролируемого исследования. Испытания 20: 413. DOI: 10.1186 / s13063-019-3517-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Детмерс, Ф. Дж., Де Гроот, Б. Л., Мюллер, Э. М., Хинтон, А., Конингс, И. Б., Сзе, М., и др. (2006). Соединения четвертичного аммония как блокаторы водных каналов.Специфичность, эффективность и место действия. J. Biol. Chem. 281, 14207–14214. DOI: 10.1074 / jbc.M513072200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Димитриевич, О. Б., Стаматович, С. М., Кип, Р. Ф., и Анджелкович, А. В. (2007). Отсутствие хемокинового рецептора CCR2 защищает от церебральной ишемии / реперфузионного повреждения у мышей. Инсульт 38, 1345–1353. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000259709.16654.8f

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Донован, Ф.М., Пайк, К. Дж., Котман, К. В., и Каннингем, Д. Д. (1997). Тромбин вызывает апоптоз в культивируемых нейронах и астроцитах через путь , требующий активности тирозинкиназы и RhoA. J. Neurosci. 17, 5316–5326. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.17-14-05316.1997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дреха-Кулачевски, С., Джозеф, А. А., Мербольд, К. Д., Людвиг, Х. К., Гертнер, Дж., Фрам, Дж. (2015). Вдохновение — главный регулятор потока спинномозговой жидкости человека. J. Neurosci. 35, 2485–2491. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3246-14.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фанг, Ю., Ши, Х., Рен, Р., Хуанг, Л., Окада, Т., Ленахан, К. и др. (2020). Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, уменьшает отек мозга, защищая гематоэнцефалический барьер и глимфатическую систему после субарахноидального кровоизлияния у крыс. Neurotherapeutics 17, 1954–1972. DOI: 10.1007 / s13311-020-00925-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фарако, Г., Парк, Л., Анратер, Дж., И Ядекола, К. (2017). Периваскулярные макрофаги головного мозга: характеристика и функциональная роль в здоровье и болезни. J. Mol. Med. 95, 1143–1152. DOI: 10.1007 / s00109-017-1573-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фраум, Т. Дж., Крейсл, Т. Н., Сул, Дж., Файн, Х. А., Ивамото, Ф. М. (2011). Ишемический инсульт и внутричерепное кровоизлияние у больных глиомой, получающих антиангиогенную терапию. J. Neurooncol. 105, 281–289.DOI: 10.1007 / s11060-011-0579-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Габерель Т., Гакуба К., Гулай Р., Мартинес де Лисаррондо С., Хануз Ж.-Л., Эмери Э. и др. (2014). Нарушение перфузии лимфатической системы после инсульта, выявленное с помощью МРТ с контрастным усилением: новая мишень для фибринолиза? Ход 45, 3092–3096. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.114.006617

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, К., Ду, Х., Хуа, Ю., Кип, Р. Ф., Стрейл, Дж., И Си, Г. (2014). Роль лизиса эритроцитов и железа при гидроцефалии после внутрижелудочкового кровоизлияния. J. Cereb. Blood Flow Metab. 34, 1070–1075. DOI: 10.1038 / jcbfm.2014.56

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Голанов, Э. В., Бовшик, Э. И., Вонг, К. К., Паутлер, Р. Г., Фостер, К. Х., Федерли, Р. Г. и др. (2018). Субарахноидальное кровоизлияние, вызванное блокадой оттока спинномозговой жидкости: роль фактора свертывания мозга III (тканевого фактора). J. Cereb. Blood Flow Metab. 38, 793–808. DOI: 10.1177 / 0271678X17701157

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гуле Р., Фламент Дж., Гауберти М., Наво М., Паске Н., Гакуба К. и др. (2017). Субарахноидальное кровоизлияние серьезно нарушает циркуляцию паренхимы головного мозга и спинномозговой жидкости у нечеловеческих приматов. Ход 48, 2301–2305. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.117.017014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гуань, Дж.-X., Sun, S.-G., Cao, X.-B., Chen, Z.-B., and Tong, E.-T. (2004). Влияние тромбина на проницаемость гематоэнцефалического барьера и его механизм. Подбородок. Med. J. 117, 1677–1681.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Хай-Ясейн, Н. Н., Виндедал, Г. Ф., Эйлерт-Ольсен, М., Гундерсен, Г. А., Скаре, О., Лааке, П., и др. (2011). Глиально-условная делеция аквапорина-4 (Aqp4) снижает поглощение воды головным мозгом и обеспечивает барьерную функцию периваскулярным кончикам астроцитов. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 108, 17815–17820. DOI: 10.1073 / pnas.1110655108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холл, К. Н., Рейнелл, К., Гесслейн, Б., Гамильтон, Н. Б., Мишра, А., Сазерленд, Б. А. и др. (2014). Капиллярные перициты регулируют церебральный кровоток при здоровье и болезни. Природа 508, 55–60. DOI: 10.1038 / природа13165

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаттерер, Э., Touret, M., Belin, M.F., Honnorat, J., and Nataf, S. (2008). Дендритные клетки спинномозговой жидкости проникают в паренхиму головного мозга и нацеливаются на шейные лимфатические узлы при нейровоспалительных условиях. PLoS One 3: e3321. DOI: 10.1371 / journal.pone.0003321

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаяси, Т., Абэ, К., Судзуки, Х., Итояма, Ю. (1997). Быстрая индукция экспрессии гена фактора роста эндотелия сосудов после временной окклюзии средней мозговой артерии у крыс. Инсульт 28, 2039–2044. DOI: 10.1161 / 01.str.28.10.2039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хэ Дж., Чжан Ю., Сюй Т., Чжао, К., Ван, Д., Чен, С. С. и др. (2014). Влияние немедленного снижения артериального давления на смерть и серьезную инвалидность у пациентов с острым ишемическим инсультом: рандомизированное клиническое исследование CATIS. JAMA 311, 479–489. DOI: 10.1001 / jama.2013.282543

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холмин, С., и Mathiesen, T. (2000). Внутримозговое введение интерлейкина-1β и индукция воспаления, апоптоза и вазогенного отека. J. Neurosurg. 92, 108–120. DOI: 10.3171 / jns.2000.92.1.0108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуа, Ю., Кип, Р. Ф., Хофф, Дж. Т., и Си, Г. (2007). Повреждение головного мозга после внутримозгового кровоизлияния: роль тромбина и железа. Инсульт 38, 759–762. DOI: 10.1161 / 01.STR.0000247868.97078.10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, Х., Bhuiyan, M. I.H., Jiang, T., Song, S., Shankar, S., Taheri, T., et al. (2019). Новый ингибитор Na + -K + -Cl- котранспортера 1 STS66 * снижает повреждение мозга у мышей после ишемического инсульта. Ход 50, 1021–1025. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.118.024287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаббард, Дж. А., Сюй, М. С., Селдин, М. М., и Биндер, Д. К. (2015). Экспрессия водного канала астроцитов аквапорин-4 в мозге мышей. ASN Neuro 7: 17515605486.DOI: 10.1177 / 17515605486

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хубер В. Дж., Цудзита М. и Накада Т. (2009). Идентификация ингибиторов аквапорина 4 с использованием методов in vitro, и in silico, . Bioorg. Med. Chem. 17, 411–417. DOI: 10.1016 / j.bmc.2007.12.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хубер В. Дж., Цудзита М., Ямазаки М., Сакимура К. и Накада Т.(2007). Идентификация арилсульфонамидов как ингибиторов Аквапорина 4. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 1270–1273. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2006.12.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Илифф, Дж. Дж., Чен, М. Дж., Плог, Б. А., Зеппенфельд, Д. М., Солтеро, М., Янг, Л. и др. (2014). Нарушение функции лимфатического пути способствует развитию тау-патологии после черепно-мозговой травмы. J. Neurosci. 34, 16180–16193. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3020-14.2014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Илифф, Дж. Дж., Ли, Х., Ю, М., Фенг, Т., Логан, Дж., Недергаард, М., и др. (2013a). Общий мозговой путь для удаления отходов, зафиксированный с помощью МРТ с контрастным усилением. J. Clin. Инвестировать. 123, 1299–1309. DOI: 10.1172 / JCI67677

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Илифф, Дж. Дж., Ван, М., Зеппенфельд, Д. М., Венкатараман, А., Плог, Б. А., Ляо, Ю. и др. (2013b). Церебральная артериальная пульсация вызывает параваскулярный обмен спинномозговой жидкости и интерстициальной жидкости в головном мозге мышей. J. Neurosci. 33, 18190–18199. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1592-13.2013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Илифф, Дж., И Саймон, М. (2019). Предложение CrossTalk: глимфатическая система поддерживает конвективный обмен спинномозговой и интерстициальной жидкости головного мозга, который опосредуется периваскулярным аквапорином-4. J. Physiol. 597, 4417–4419. DOI: 10.1113 / JP277635

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Илифф, Дж.J., Wang, M., Liao, Y., Plogg, B.A., Peng, W., Gundersen, G.A., et al. (2012). Параваскулярный путь способствует прохождению спинномозговой жидкости через паренхиму головного мозга и удалению интерстициальных растворенных веществ, включая амилоид β. Sci. Пер. Med. 4: 147ra111. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3003748

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ишимару, С., Окада, Ю., Мис, Г., и Хоссманн, К. А. (1993). Связь между кровотоком и проницаемостью гематоэнцефалического барьера для натрия и альбумина при очаговой ишемии крыс: авторадиографическое исследование с тройным индикатором. Acta Neurochir. 120, 72–80. DOI: 10.1007 / BF02001473

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ивенс, С., Кауфер, Д., Флорес, Л. П., Бехманн, И., Цумстег, Д., Томкинс, О. и др. (2007). Опосредованное рецептором TGF-β поглощение альбумина астроцитами участвует в неокортикальном эпилептогенезе. Мозг 130, 535–547. DOI: 10.1093 / brain / awl317

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзя, Ф., Пан, Ю.-H., Mao, Q., Liang, Y.-M., and Jiang, J.-Y. (2010). Экспрессия матричной металлопротеиназы-9 и уровни белка после травмы, вызванной жидкостной перкуссией у крыс: влияние тяжести травмы и температуры мозга. J. Neurotrauma 27, 1059–1068. DOI: 10.1089 / neu.2009.1067

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, Х. С. (2004). Исследование спинномозговой жидкости: новая платформа для распространения исследований, мнений и обзоров на общую тему. Cerebrospinal Fluid Res. 1: 1. DOI: 10.1186 / 1743-8454-1-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кале, К. Т., Симард, Дж. М., Стейли, К. Дж., Нахед, Б. В., Джонс, П. С., и Сан, Д. (2009). Молекулярные механизмы ишемического отека мозга: роль транспорта электронейтральных ионов. Физиология 24, 257–265. DOI: 10.1152 / Physiol.00015.2009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кип, Р. Ф., Анджелкович, А. В., Сян, Дж., Стаматович, С.М., Антонетти, Д. А., Хуа, Ю. и др. (2018). Соединения эндотелиальных клеток головного мозга после кровоизлияния в мозг: изменения, механизмы и терапевтические цели. J. Cereb. Blood Flow Metab. 38, 1255–1275. DOI: 10.1177 / 0271678X18774666

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Киллер, Х. Э. (2013). Производство и циркуляция спинномозговой жидкости по отношению к субарахноидальному пространству зрительного нерва. J. Глаукома 22, S8 – S10. DOI: 10.1097 / IJG.0b013e318293498b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кивисакк, П., Махад, Д. Дж., Каллахан, М. К., Требст, К., Таки, Б., Вей, Т. и др. (2003). CD4 + Т-клетки центральной памяти спинномозговой жидкости человека: данные о передаче через сосудистое сплетение и мозговые оболочки через P-селектин. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 100, 8389–8394. DOI: 10.1073 / pnas.1433000100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кернер, И.П., Джекс, Р., ДеБарбер, А. Э., Куп, Д., Мао, П., Грант, Д. Ф. и др. (2007). Полиморфизм гена растворимой эпоксидгидролазы человека EPHX2 связан с выживаемостью нейронов после ишемического повреждения. J. Neurosci. 27, 4642–4649. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.0056-07.2007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кояма, Дж., Мияке, С., Сасаяма, Т., Кондо, Т., и Кохмура, Э. (2007). Влияние антагониста рецептора VEGF (VGA1155) на отек мозга на модели холодовой травмы у крыс. Kobe J. Med. Sci. 53, 199–207.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кресс, Б. Т., Илифф, Дж. Дж., Ся, М., Ван, М., Вей, Х. С., Зеппенфельд, Д. и др. (2014). Нарушение параваскулярных путей клиренса в стареющем мозге. Ann. Neurol. 76, 845–861. DOI: 10.1002 / ana.24271

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кунис Г., Барух К., Розенцвейг Н., Керцер А., Миллер О., Беркутски Т. и др. (2013).IFN-γ-зависимая активация сосудистого сплетения головного мозга для иммунного надзора и восстановления ЦНС. Мозг 136, 3427–3440. DOI: 10.1093 / мозг / awt259

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, С.-Р., Цуджи, К., Ли, С.-Р., и Ло, Э. Х. (2004). Роль матриксных металлопротеиназ в отсроченном повреждении нейронов после временной глобальной церебральной ишемии. J. Neurosci. 24, 671–678. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4243-03.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Х., Xie, L., Yu, M., Kang, H., Feng, T., Deane, R., et al. (2015). Влияние положения тела на лимфатический транспорт мозга. J. Neurosci. 35, 11034–11044. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1625-15.2015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лилиус, Т.О., Бломквист, К., Хауглунд, Н.Л., Лю, Г., Штегер, Ф.Ф., Беренцен, С., и др. (2019). Дексмедетомидин усиливает доставку в мозг препаратов, вводимых интратекально, через лимфатическую систему. J. Контрольный выпуск 304, 29–38.DOI: 10.1016 / j.jconrel.2019.05.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lin, S., Yin, Q., Zhong, Q., Lv, F.-L., Zhou, Y., Li, J.-Q., et al. (2012). Гем активирует TLR4-опосредованное воспалительное повреждение через сигнальный путь MyD88 / TRIF при внутримозговом кровоизлиянии. J. Нейровоспаление 9:46. DOI: 10.1186 / 1742-2094-9-46

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Э., Сунь Л., Чжан Ю., Ван, А., и Ян, Дж. (2020). Нокаут аквапорина 4 усугубляет раннее повреждение головного мозга после субарахноидального кровоизлияния из-за нарушения глимфатической системы в мозге крысы. Acta Neurochir. Дополнение 127, 59–64. DOI: 10.1007 / 978-3-030-04615-6_10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T. J., Eccles, J. D., Rouhani, S.J., Peske, J. D., et al. (2015b). Структурно-функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы. Природа 523, 337–341. DOI: 10.1038 / природа14432

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луво А., Плог Б. А., Антила С., Алитало К., Недергаард М. и Кипнис Дж. (2017). Понимание функций и взаимоотношений глимфатической системы и менингеальных лимфатических сосудов. J. Clin. Инвестировать. 127, 3210–3219. DOI: 10.1172 / JCI

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лундгаард, И., Лу, М.L., Yang, E., Peng, W., Mestre, H., Hitomi, E., et al. (2017). Глимфатический клиренс контролирует зависимые от состояния изменения концентрации лактата в головном мозге. J. Cereb. Blood Flow Metab. 37, 2112–2124. DOI: 10.1177 / 0271678X16661202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луо, К., Яо, X., Ли, Дж., Хе, Б., Лю, К., Рен, Х. и др. (2016). Параваскулярные пути способствуют васкулиту и нейровоспалению после субарахноидального кровоизлияния независимо от лимфатического контроля. Cell Death Dis. 7: e2160. DOI: 10.1038 / cddis.2016.63

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маколей, Н., Цойтен, Т. (2010). Водный транспорт между компартментами ЦНС: вклад аквапоринов и котранспортеров. Неврология 168, 941–956. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2009.09.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэнли, Г. Т., Фуджимура, М., Ма, Т., Ношита, Н., Филиз, Ф., Bollen, A. W. и др. (2000). Делеция аквапорина-4 у мышей снижает отек мозга после острой водной интоксикации и ишемического инсульта. Nat. Med. 6, 159–163. DOI: 10.1038 / 72256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэргэритеску, О., Пиричи, Д., и Мэргэритеску, К. (2011). Экспрессия VEGF в ткани головного мозга человека после острого ишемического инсульта. Rom. J. Morphol. Эмбриол. 52, 1283–1292. DOI: 10.1515 / jbcpp-2021-0079

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мензис, С.А., Бец, А. Л. и Хофф, Дж. Т. (1993). Вклад ионов и альбумина в формирование и разрешение ишемического отека мозга. J. Neurosurg. 78, 257–266. DOI: 10.3171 / jns.1993.78.2.0257

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Местре, Х., Ду, Т., Суини, А. М., Лю, Г., Самсон, А. Дж., Пэн, В. и др. (2020a). Приток спинномозговой жидкости вызывает острый ишемический отек ткани. Наука 367: eaax7171. DOI: 10.1126 / science.aax7171

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Местре, H., Hablitz, L.M., Xavier, A.L., Feng, W., Zou, W., Pu, T., et al. (2018a). Аквапорин-4-зависимый перенос глимфатических растворенных веществ в головном мозге грызунов. eLife 7: e40070. DOI: 10.7554 / eLife.40070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Местре, Х., Титхоф, Дж., Ду, Т., Сонг, В., Пэн, В. Г., Суини, А. М. и др. (2018b). Поток спинномозговой жидкости управляется артериальной пульсацией и снижается при гипертонии. Nat. Commun. 9: 4878. DOI: 10.1038 / s41467-018-07318-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мис, Г., Ишимару, С., Се, Ю., Со, К., и Хоссманн, К. А. (1991). Ишемические пороги синтеза церебрального белка и энергетическое состояние после окклюзии средней мозговой артерии у крысы. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11, 753–761. DOI: 10.1038 / jcbfm.1991.132

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ортега, Ф. Дж., Химено-Байон, Дж., Эспиноза-Паррилья, Дж.Ф., Карраско, Дж. Л., Батлле, М., Пульезе, М. и др. (2012). Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов усиливает нейрозащиту микроглии после гипоксии-ишемии у крыс. Exp. Neurol. 235, 282–296. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2012.02.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ортега Ф. Дж., Йолкконен Дж., Махи Н. и Родригес М. Дж. (2013). Глибенкламид усиливает нейрогенез и улучшает долгосрочное функциональное восстановление после преходящей очаговой ишемии головного мозга. J. Cereb. Blood Flow Metab. 33, 356–364. DOI: 10.1038 / jcbfm.2012.166

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пагенстехер А., Лассманн С., Карсон М. Дж., Кинкейд К. Л., Сталдер А. К. и Кэмпбелл И. Л. (2000). Нацеленная на астроциты экспрессия IL-12 вызывает активные клеточные иммунные ответы в центральной нервной системе и модулирует экспериментальный аллергический энцефаломиелит. J. Immunol. 164, 4481–4492. DOI: 10.4049 / jimmunol.164.9.4481

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пэн В., Ачарияр Т. М., Ли Б., Ляо Ю., Местре Х., Хитоми Э. и др. (2016). Подавление транспорта глимфатической жидкости на мышиной модели болезни Альцгеймера. Neurobiol. Дис. 93, 215–225. DOI: 10.1016 / j.nbd.2016.05.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pu, T., Zou, W., Feng, W., Zhang, Y., Wang, L., Wang, H., et al. (2019). Стойкая неисправность лимфатического и менингеального лимфатического дренажа на мышиной модели субарахноидального кровоизлияния. Exp. Neurobiol. 28, 104–118. DOI: 10.5607 / en.2019.28.1.104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Qing, W.G., Dong, Y.Q., Ping, T.Q., Lai, L.G., Fang, L.D., Min, H.W., et al. (2009). Отек мозга после внутримозгового кровоизлияния у крыс: роль перегрузки железом и аквапорина 4. J. Neurosurg. 110, 462–468. DOI: 10.3171 / 2008.4.JNS17512

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ралай Ранаиво, Х., Ходж, Дж. Н., Чой, Н., Уэйнрайт, М. С. (2012). Альбумин индуцирует повышенную регуляцию матричной металлопротеиназы-9 в астроцитах через MAPK и пути, зависимые от активных форм кислорода. J. Нейровоспаление 9:68. DOI: 10.1186 / 1742-2094-9-68

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рангру Трейн, В., Трейн, А. С., Плог, Б. А., Тиягараджан, М., Илифф, Дж. Дж., Дин, Р. и др. (2013). Параваскулярная микроциркуляция способствует быстрому транспорту липидов и передаче сигналов астроцитами в головном мозге. Sci. Отчет 3: 2582. DOI: 10.1038 / srep02582

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ren, Z., Iliff, J. J., Yang, L., Yang, J., Chen, X., Chen, M. J., et al. (2013). Модель «Hit & Run» черепно-мозговой травмы с закрытым черепом (TBI) выявляет сложные закономерности посттравматической дисрегуляции AQP4. J. Cereb. Blood Flow Metab. 33, 834–845. DOI: 10.1038 / jcbfm.2013.30

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Реннельс, М.Л., Блауманис, О. Р., и Грэди, П. А. (1990). Быстрый транспорт растворенных веществ по всему мозгу по параваскулярным жидкостным путям . Adv. Neurol. 52, 431–439.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Реннелс, М. Л., Грегори, Т. Ф., Блауманис, О. Р., Фудзимото, К., и Грейди, П. А. (1985). Доказательства «параваскулярной» циркуляции жидкости в центральной нервной системе млекопитающих обеспечиваются быстрым распределением индикаторного белка по всему мозгу из субарахноидального пространства. Brain Res. 326, 47–63. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (85)

-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Розенберг, Г. А., Эстрада, Э. Ю., Денкофф, Дж. Э. (1998). Матричные металлопротеиназы и ТИМП связаны с открытием гематоэнцефалического барьера после реперфузии в головном мозге крысы. Инсульт 29, 2189–2195. DOI: 10.1161 / 01.str.29.10.2189

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рунгта, Р. Л., Чой, Х.Б., Тайсон, Дж. Р., Малик, А., Диссинг-Олесен, Л., Лин, П. Дж. С. и др. (2015). Клеточные механизмы набухания нейронов, лежащие в основе цитотоксического отека. Ячейка 161, 610–621. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.03.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сакка Л., Колл Г. и Чазал Дж. (2011). Анатомия и физиология спинномозговой жидкости. Eur. Анна. Оториноларингол. Голова Шея Дис. 128, 309–316. DOI: 10.1016 / j.anorl.2011.03.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шольц, М., Цинатль, Дж., Шедель-Хёпфнер, М., и Виндольф, Дж. (2007). Нейтрофилы и дисфункция гематоэнцефалического барьера после травм. Med. Res. Ред. 27, 401–416. DOI: 10.1002 / med.20064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сео, Дж. Х., Го, С., Лок, Дж., Наваратна, Д., Уэлен, М. Дж., Ким, К. В. и др. (2012). Металлопротеиназы нейроваскулярного матрикса и гематоэнцефалический барьер. Curr. Pharm. Des. 18, 3645–3648. DOI: 10.2174 / 138161212802002742

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарма, В., Дадхич, С., Каул, С., Джоти, А., и Мунши, А. (2013). Связь варианта ALOX5AP1 SG13S114T / A с ишемическим инсультом, подтипами инсульта и устойчивостью к аспирину. J. Neurol. Sci. 331, 108–113. DOI: 10.1016 / j.jns.2013.05.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Shi, Z.-F., Fang, Q., Chen, Y., Xu, L.-X., Wu, M., Jia, M., et al. (2021 г.). Метиленовый синий уменьшает отек мозга у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом за счет подавления экспрессии аквапорина 4. Acta Pharmacol. Грех. 42, 382–392. DOI: 10.1038 / s41401-020-0468-5