Сахарный диабет начальная стадия: Сахарный диабет: признаки, симптомы, лечение, питание (диета при диабете)

Содержание

Как лечить диабетическую ретинопатию — Статьи

При сахарном диабете развивается поражение сетчатки, которое прогрессирует медленно, но может привести к слепоте.

Высокая концентрация глюкозы в крови вызывает хрупкость сосудов и провоцирует кровоизлияния в сетчаткуи стекловидное тело.

Предпосылки и симптомы заболевания

Причиной диабетической ретинопатии является повышенный уровень сахара в крови. При наличии артериальной гипертензии ситуация усугубляется, зрение начинает стремительно падать.

Заболевание проявляет себя такими симптомами:

трудности при чтении;
тень, «мушки» или «пелена» перед глазами;
нечеткое или искаженное видение предметов;
болезненные ощущения в глазах;
ухудшение остроты зрения.

Стадии диабетической ретинопатии:

Непролиферативная. Начальная стадия. Точечные внутриглазные кровоизлияния, микроаневризмы. Могут появляться ретинальный и макулярный отек. Зрение не изменяется. Характерно длительное бессимптомное течение.

Препролиферативная. Поражение глазного дна более выражено, острота зрения снижена умеренно.
Пролиферативная. Характеризуется образованием новых сосудов (неоваскуляризация), которые могут прорастать в стекловидное тело, что приводит к кровоизлияниям в него. Зоны нарушения кровоснабжения сетчатки обширны. Повторяются преретинальные и ретровитреальные кровоизлияния. Развивается макулярный отек, ухудшающий зрение и ведущий к слепоте.

Диагностика и лечение диабетической ретинопатии

Больным сахарным диабетом рекомендуется обследование у окулиста каждые полгода.

При диабетической ретинопатии диагностика включает в себя:

Биомикроскопию;
Визометрию;
Проверку внутриглазного давления;

Обследование глазного дна.

В основе лечения диабетической ретинопатии — мероприятия по нормализации уровня сахара в крови и кровяного давления. Пациенту следует постоянно контролировать уровень гликемии. При необходимости прибегают к инсулинотерапии.

Лазерная коагуляция является наиболее распространенным методом лечения диабетической ретинопатии и макулярного отека. Она позволяет замедлить и даже приостановить прогрессирование болезни. Лазер способствует укреплению тонких и ломких сосудов, предотвращает отслойку сетчатки.

Лазерная коагуляция:

разрушает зоны гипоксии сетчатки и роговицы, которые вызывают патологический рост новых сосудов;

улучшает поступление кислорода из сосудистой оболочки к сетчатке глаза;
вызывает тепловую деструкцию новообразованных сосудов.

Способы выполнения вмешательства:

барьерный — парамакулярные коагулянты вводятся по принципу многослойной сетки;
фокальный — прижигаются микроаневризмы и небольшие кровоизлияния;
панретинальный — коагулянты наносятся на всю сетчатку, кроме центральных отделов.

Витрэктомия показана при обширных внутриглазных кровоизлияниях и запущенной пролиферативной ретинопатии. Удаляются сгустки крови, помутневшие участки стекловидного тела, фиброваскулярные тяжи на поверхности сетчатки, а также задняя гиалоидная мембрана.

Медикаментозная терапия диабетической ретинопатии включает прием препаратов для укрепления сосудистой стенки и антиоксидантов. Улучшает кровообращение в глазу физиотерапия. При значительных кровоизлияниях возможно внутриглазное введение ферментных препаратов.

Диабетическая ретинопатия | Центр восстановления зрения, Сахалин

Сахарный диабет — это серьезное заболевание, которое возникает, когда поджелудочная железа не секретирует достаточного количества инсулина, или организм не реагирует на инсулин. Инсулин — это гормон, который регулирует уровень сахара (глюкозы) в крови. Диабетом могут болеть и взрослые, и дети.

Что происходит с сетчаткой при диабете?

Сахарный диабет повышает риск развития катаракты и глаукомы, но наибольшую угрозу для зрения несет поражение сетчатки. У большинства больных диабетом на сетчатке появляются диабетические изменения после 20 лет болезни. Поражение сетчатки при диабете называется диабетической ретинопатией.

Вредное влияние повышенного сахара в крови сказывается прежде всего на сосудах, в т.ч. сосудах сетчатки. Начальная стадия диабетической ретинопатии (ДР) называется непролиферативной. Стенки артерий становятся хрупкими, проницаемыми. Это проявляется образованием точечных кровоизлияний, локальными мешотчатыми расширениями артерий микроаневризмами. Через проницаемые сосуды в сетчатку выходит жидкая часть крови, что приводит к отеку сетчатки, и при вовлечении в процесс центральной части сетчатки макулы снижается зрение.

В следующей стадии диабетической ретинопатии, обозначаемой как пролиферативная, нарушение кровообращения в сетчатке ведет к ее ишемии (кислородному голоданию). В ответ на это организм пытается создать новые сосуды, чтобы поддержать адекватный уровень кислорода в сетчатке. Этот процесс называется неоваскуляризацией. Однако, эти новообразованные сосуды несовершенны, и они становятся источниками кровотечений. Кровь может попадать в слои сетчатки и в стекловидное тело, вызывая появление плавающих помутнений (мушек) вместе со сниженным зрением.

На поздних стадиях диабетической ретинопатии, продолжение роста новообразованных сосудов и рубцовой ткани может привести к развитию отслойки сетчатки и глаукоме.

Признаки (симптомы)

Влияние диабетической ретинопатии на зрение различно и зависит от стадии болезни. Некоторые наиболее часто встречающиеся симптомы представлены ниже, но список далек от законченности.

Размытое зрение (часто меняется в зависимости от уровня сахара в крови)
Мушки и молнии
Резкая потеря зрения

Диагностика

Люди, болеющие диабетом, должны регулярно проходить обследование глаз, чтобы вовремя выявить развитие глазных осложнений и начать соответствующее лечение как можно раньше. Диабетики должны находиться под частым наблюдением у терапевта или эндокринолога, которые, в свою очередь, работают в тесной связи с офтальмологом.

Диагноз диабетической ретинопатии ставится на основании детального осмотра глазного дна при помощи офтальмоскопа. Для документации изменений на сетчатке иногда делают серийные фотографии глазного дна с помощью фундус-камеры. Для локализации сосудов, из которых сочится жидкость и вызывает макулярный отек, могут провести флюоресциновую ангиографию.

Лечение

Существует целый ряд лечебных процедур, которые проводятся в зависимости от стадии диабетической ретинопатии. Отек макулы и новообразование кровоточащих сосудов встречается чаще всего и требует проведения панретинальной, т.е. захватывающей всю сетчатку, лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС). ЛКС основывается на применении лазерной энергии, которая доставляется к нужным местам на сетчатке через прозрачные среды глаза — роговицу, влагу передней камеры, хрусталик и стекловидное тело — без единого разреза.

Лазер используется для прижигания областей сетчатки, испытывающих кислородное голодание, вне зоны, ответственной за центральное зрение. Разрушение ишемической сетчатки убирает стимул для новообразования сосудов и стабилизирует процесс. И хотя в периферическом поле зрения образуется множество точечных слепых пятен, они незаметны для больного. Кроме того, коагулируются уже образованные патологические сосуды, что уменьшает отек и кровоточивость. Цель ЛКС — остановить прогрессирование болезни. Как правило, требуется несколько курсов лазерного лечения.

Витрэктомия — другая операция, часто необходимая для пациентов с диабетической ретинопатией, у которых развивается массированное нерассасывающееся кровоизлияние в стекловидное тело, обозначаемое как гемофтальм. Во время витрэктомии хирург аккуратно удаляет кровь и само стекловидное тело и заменяет его на солевой раствор. В то же время рассекаются рубцы, которые тянут сетчатку и вызывают ее разрывы и отслойку, и прижигаются лазером или диатермокоагулятором кровоточащие сосуды.

У диабетиков повышен риск отслойки сетчатки. Ее разрывы могут прижигаться лазером. Отслойка сетчатки требует хирургического лечения, направленного на возвращение сетчатки на место.

Профилактика

Ученые в результате многолетних наблюдений выяснили, что диабетики, которые поддерживают нормальный уровень сахара, имеют меньше осложнений со стороны глаз, чем те, кто плохо контролируют его. Правильное питание и физические упражнения играют большую позитивную роль в общем состоянии здоровья больных диабетом.

Люди, страдающие диабетом, могут значительно снизить риск глазных осложнений, регулярно наблюдаясь у офтальмолога. Большинство осложнений лечится гораздо более успешно, если выявляются на ранних стадиях.

Диабетическая ретинопатия: стадии, симптомы, лечение

Сахарный диабет – опасное заболевание, влияющее практически на все системы органов. Если игнорировать его влияние на зрение, можно столкнуться с полной слепотой. К счастью, своевременная диагностика позволяет избегать многих проблем.

О таком осложнении сахарного диабета, как диабетическая ретинопатия, нам рассказала врач-офтальмолог «Клиники Эксперт» Иркутск Елена Валерьевна Бурлакова.

— Елена Валерьевна, что это за болезнь – диабетическая ретинопатия?

— Так называется неспецифическое сосудистое осложнение сахарного диабета, поражающее сетчатку глаза.

— Каков механизм её возникновения и развития?

— Как известно, диабет бывает I (из-за снижения уровня инсулина) и II типа (вследствие снижения чувствительности клеток к инсулину). В любом случае уровень глюкозы в крови растёт, это ведёт к патологическому воздействию на сосуды. Происходит отёк сосудистых стенок, из-за этого просвет сосудов сужается. В результате ткань сетчатки испытывает гипоксию (нехватку кислорода). Вследствие этого лишённые нормального притока кислорода ткани вырабатывают повышенное количество фактора роста сосудов, происходит неоваскуляризация – патологическое разрастание неполноценных сосудов. Однако эти новые сосуды не улучшают кровоснабжение ткани, а только усугубляют ситуацию – они очень хрупкие.

Также повышается проницаемость сосудистых стенок, поэтому возможны отёки сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело. Из-за частых кровоизлияний и хронической ишемии происходит дегенерация тканей.

— Обратимый ли это процесс?

— Понятие обратимости здесь весьма условно. Своевременно начатое лечение позволяет сохранить зрение. Однако уже произошедшие изменения «отменить» не получится. Полного выздоровления, возвращения к исходному состоянию не будет.

— Расскажите о классификации диабетической ретинопатии.

— Существует несколько классификаций. Наиболее востребовано разделение диабетической ретинопатии на непролиферативную и пролиферативную. Для непролиферативной ретинопатии характерны кровоизлияния, твёрдые экссудаты в сетчатке. Главный признак пролиферативной формы – патологическое разрастание сосудов. Прогноз при непролиферативной форме, как правило, более благоприятный. В течении каждой формы диабетической ретинопатии выделяют несколько стадий.

Непролиферативная форма имеет три стадии. Первая (начальная) характеризуется локальными проявлениями. При второй стадии происходят изменения всего глазного дна. На третьей, тяжёлой, появляются серьёзные сосудистые аномалии, зоны ишемии. Ещё одно название третьей стадии, принятое в отечественной практике – препролиферативная.

Пролиферативная диабетическая ретинопатия подразделяется на пять стадий. При первой (начальной) неоваскуляризация распространяется только по сетчатке. На второй (умеренной) и третьей (тяжёлой) стадии площадь патологически образованных сосудов увеличивается, процесс неоваскуляризации затрагивает диск зрительного нерва. Четвёртая (далеко зашедшая) характеризуются ещё большим разрастанием сосудов, появлением тяжёлых осложнений (гемофтальма, отслойки сетчатки, неоваскулярной глаукомы). Пятая стадия – исход заболевания, слепота.

— Все ли люди с сахарным диабетом одинаково подвержены ретинопатии или есть отдельные группы риска?

— В первую очередь вероятность возникновения диабетической ретинопатии связана с длительностью течения сахарного диабета. Согласно статистике, через 10 лет с момента появления сахарного диабета ретинопатия возникает у 60 % пациентов, через 15 лет – у 80 %. Но есть и дополнительные провоцирующие факторы.

Главный из них – неконтролируемо высокий уровень глюкозы. Важен не столько уровень глюкозы сам по себе, сколько показатель гликированного гемоглобина. Если он превышает 10 %, риск слепоты становится крайне высоким. Поэтому контролировать уровень глюкозы надо всегда, избегая резких перепадов. При слишком быстром снижении может произойти транзиторная диабетическая ретинопатия. Безопасная скорость снижения уровня гликированного гемоглобина – 2 % за 6 месяцев.

Ещё один важный фактор – артериальная гипертензия. Опять же, особенно опасна неконтролируемая гипертоническая болезнь. При гипертонии устойчивое снижение артериального давления на 10 миллиметров ртутного столба снижает риск ретинопатии на 12 %.

На вероятность появления сосудистых нарушений при сахарном диабете сильно влияет курение. Оно усугубляет гипоксию. У курящих людей возрастает не только риск развития пролиферативной ретинопатии, но и риск диабетической стопы.

— Какими симптомами проявляется диабетическая ретинопатия?

— На начальных стадиях для неё характерно бессимптомное течение. В этом и заключается коварство болезни. Когда патологический процесс достиг значительных масштабов, появляется стойкое, прогрессирующее снижение зрения. Осложнения диабетической ретинопатии: гемофтальм (кровоизлияние в стекловидное тело), отслойка сетчатки, неоваскулярная глаукома. Гемофтальм проявляется снижением зрения, мельканием мушек. При отслойке сетчатки к этим симптомам присоединяется выпадение полей зрения. Неоваскулярная глаукома может сопровождаться давящими болями в глазах.

— Какие обследования нужны для своевременной диагностики диабетической ретинопатии?

— Поскольку болезнь часто протекает бессимптомно, при сахарном диабете необходим регулярный осмотр у офтальмолога. На осмотре производят проверку остроты зрения, измерение внутриглазного давления, гониоскопию (обследование угла передней камеры глаза), биомикроскопию, офтальмоскопию (осмотр глазного дна). Офтальмоскопию проводят только на широком зрачке: используют мидриатики (капли, расширяющие зрачок), позволяющие детально рассмотреть внутренние структуры глаза.

Частота обследований зависит от типа диабета и состояния пациента. При сахарном диабете I типа у детей до 12 лет, как правило, не встречается ретинопатии. Поэтому до 12 лет визит к офтальмологу именно с этой целью не требуется.

А вот беременность может ускорить течение диабета и спровоцировать развитие осложнений. Поэтому женщины с сахарным диабетом должны проходить обследование при планировании беременности, затем в каждом триместре, а также на третий и на шестой месяц после родов.

Остальным людям старше 12 лет с неосложнённым сахарным диабетом надо посещать офтальмолога раз в год. Если обнаруживают непролиферативную ретинопатию 1 или 2 стадии, визит к врачу необходим раз в 6 месяцев. Если болезнь прогрессирует, переходит в препролиферативную стадию или становится пролиферативной, начинают специфическое лечение.

— В чём заключается лечение диабетической ретинопатии?

— При 1 и 2 стадии непролиферативной ретинопатии наиболее действенна компенсация основного заболевания – сахарного диабета. При выявлении сосудистых аномалий и неоваскуляризации основной метод лечения – лазерная коагуляция. Во время этой операции человеку с диабетической ретинопатией наносят множество микрокоагулятов (микроприжиганий) по всей поверхности сетчатки. Это останавливает рост патологически изменённых сосудов. Операцию всегда проводят в несколько этапов, количество процедур зависит от степени поражения глаза и особенностей аппарата. Диск зрительного нерва, макулярную область (зона сетчатки с наилучшей остротой зрения) и сосуды не коагулируют.

Сейчас в офтальмологии настала эра блокаторов VEGF (Vascular endothelial growth factor). Они не могут быть самостоятельным методом лечения диабетической ретинопатии, но эффективны как дополнительная терапия при лазерной коагуляции. Помимо лечения ретинопатии эти средства используются при отёке макулы, позволяют уменьшить отёк сетчатки и проницаемость сосудистой стенки.

Осложнения также требуют лечения. Если гемофтальм не рассосался за месяц, а также при отслойке сетчатки проводят заднюю витрэктомию – операцию по удалению стекловидного тела. При неоваскулярной глаукоме спектр вмешательств может включать в себя транссклеральную циклокоагуляцию (лазерное прижигание цилиарного тела) и имплантацию различных моделей антиглаукомных дренажей.

В тяжёлых случаях при сильном стойком повышении внутриглазного давления проводят криодеструкцию цилиарного тела. Но это скорее операция отчаянья: она нужна для борьбы с болью и косметического сохранения глаза, однако не поможет вернуть зрение.

— Расскажите о мерах профилактики диабетической ретинопатии.

— При сахарном диабете важно контролировать уровень сахара в крови, не допускать ни стойкого повышения, ни резких перепадов. Необходимо также следить за артериальным давлением, при появлении гипертонической болезни принимать препараты для его снижения. Помимо этого под контролем должен быть липидный обмен: требуется учитывать как общий уровень липопротеидов, так и соотношение липопротеидов низкой и высокой плотности.

Обязательно избегать табакокурения.

Следует соблюдать график визитов к офтальмологу.

Записаться на приём к врачу-офтальмологу можно здесь
ВНИМАНИЕ: услуга доступна не во всех городах

Беседовала Дарья Ушкова

Для справки:

Бурлакова Елена Валерьевна

Окончила факультет лечебного дела Иркутского государственного медицинского университета в 1998 году.

1998 – 1999 год – интернатура, а 2002 – 2004 год – ординатура по специальности «Офтальмология» в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей.

В настоящее время врач-офтальмолог, врач-лазерный хирург высшей квалификационной категории в «Клиника Эксперт» Иркутск. Принимает по адресу: улица Кожова, д. 9А.

Диабет глаза

Что происходит с сетчаткой при диабете?

Пролиферативная диабетическая ретинопатия

Вредное влияние повышенного сахара в крови сказывается прежде всего на сосудах, в т.ч. сосудах сетчатки. Начальная стадия диабетической ретинопатии (ДР) называетсянепролиферативной. Стенки артерий становятся хрупкими, проницаемыми. Это проявляется образованием точечных кровоизлияний, локальными мешотчатыми расширениями артериймикроаневризмами. Через проницаемые сосуды в сетчатку выходит жидкая часть крови, что приводит к отеку сетчатки, и при вовлечении в процесс центральной части сетчатки макулы снижается зрение.

В следующей стадии диабетической ретинопатии, обозначаемой какпролиферативная, нарушение кровообращения в сетчатке ведет к ее ишемии (кислородному голоданию). В ответ на это организм пытается создать новые сосуды, чтобы поддержать адекватный уровень кислорода в сетчатке. Этот процесс называется неоваскуляризацией. Однако, эти новообразованные сосуды несовершенны, и они становятся источниками кровотечений. Кровь может попадать в слои сетчатки и в стекловидное тело, вызывая появление плавающих помутнений (мушек) вместе со сниженным зрением.

Признаки (симптомы)

Размытое зрение (часто меняется в зависимости от уровня сахара в крови)
Мушки и молнии
Резкая потеря зрения

Диагностика

Лечение

Существует целый ряд лечебных процедур, которые проводятся в зависимости от стадии диабетической ретинопатии. Отек макулы и новообразование кровоточащих сосудов встречается чаще всего и требует проведения панретинальной, т.е. захватывающей всю сетчатку, лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС). ЛКС основывается на применении лазерной энергии, которая доставляется к нужным местам на сетчатке через прозрачные среды глаза — роговицу, влагу передней камеры, хрусталик истекловидное тело — без единого разреза.

Профилактика

Диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом

Диабетическая ретинопатия – специфическая ангиопатия, поражающая сосуды сетчатой оболочки глаза и развивающаяся на фоне длительного течения сахарного диабета. Диабетическая ретинопатия имеет прогрессирующее течение: в начальных стадиях отмечается размытость зрения, пелена и плавающие пятна перед глазами; в поздних – резкое снижение или потеря зрения. Диагностика диабетической ретинопатии включает проведение консультаций офтальмолога и диабетолога, офтальмоскопии, биомикроскопии, визометрии и периметрии, ангиографии сосудов сетчатки, биохимического исследования крови. Лечение диабетической ретинопатии требует системного ведения диабета, коррекции метаболических нарушений; при осложнениях – интравитреального введения препаратов, проведения лазеркоагуляции сетчатки или витрэктомии.

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатия является высокоспецифическим поздним осложнением сахарного диабета, как инсулинозависимого, так и инсулиннезависимого типа. В офтальмологии диабетическая ретинопатия выступает причиной инвалидности по зрению у пациентов с сахарным диабетом в 80-90% случаев. У лиц, страдающих диабетом, слепота развивается в 25 раз чаще, чем у других представителей общей популяции. Наряду с диабетической ретинопатией, люди, страдающие сахарным диабетом, имеют повышенный риск возникновения ИБС, диабетической нефропатии и полинейропатии, катаракты, глаукомы, окклюзии ЦАС и ЦВС, диабетической стопы и гангрены конечностей. Поэтому вопросы лечения сахарного диабета требуют мультидисциплинарного подхода, включающего участие специалистов эндокринологов (диабетологов), офтальмологов, кардиологов, подологов.

Причины и факторы риска диабетической ретинопатии

Механизм развития диабетической ретинопатии связан с повреждением ретинальных сосудов (кровеносных сосудов сетчатки): их повышенной проницаемостью, окклюзией капилляров, появлением новообразованных сосудов и развитием пролиферативной (рубцовой) ткани.

Большинство пациентов с длительным течением сахарного диабета имеют те или иные признаки поражения глазного дна. При длительности течения диабета до 2-х лет диабетическая ретинопатия в той или иной степени выявляется у 15% пациентов; до 5 лет – у 28% больных; до 10-15 лет – у 44-50%; около 20-30 лет – у 90-100%.

К основным факторам риска, влияющим на частоту и скорость прогрессирования диабетической ретинопатии, относят длительность течения сахарного диабета, уровень гипергликемии, артериальную гипертензию, хроническую почечную недостаточность, дислипидемию, метаболический синдром, ожирение. Развитию и прогрессированию ретинопатии могут способствовать пубертатный возраст, беременность, наследственная предрасположенность, курение.

При диабетической ретинопатии обычно страдают оба глаза, однако степень их поражения может быть различной.

Классификация диабетической ретинопатии

С учетом изменений, развивающихся на глазном дне, различают непролиферативную, препролиферативную и пролиферативную диабетическую ретинопатию.

Повышенный, плохо контролируемый уровень сахара крови приводит к повреждению сосудов различных органов, в т. ч. сетчатки. В непролиферативной стадии диабетической ретинопатии стенки ретинальных сосудов становятся проницаемыми и хрупкими, что приводит к точечным кровоизлияниям, образованию микроаневризм — локальному мешотчатому расширению артерий. Через полупроницаемые стенки из сосудов в сетчатку просачивается жидкая фракция крови, приводя к ретинальному отеку. В случае вовлечения в процесс центральной зоны сетчатки развивается макулярный отек, что может привести к снижению зрения.

В препролиферативной стадии диабетической ретинопатии развивается прогрессирующая ишемия сетчатки, обусловленная окклюзией артериол, геморрагические инфаркты, венозные нарушения.

Препролиферативная диабетическая ретинопатия предшествует следующей, пролиферативной стадии, которая диагностируется у 5-10% пациентов с сахарным диабетом. К способствующим факторам развития пролиферативной диабетической ретинопатии относят близорукость высокой степени, окклюзию сонных артерий, заднюю отслойку стекловидного тела, атрофию зрительного нерва. В этой стадии диабетической ретинопатии вследствие кислородной недостаточности, испытываемой сетчаткой, в ней для поддержки адекватного уровня кислорода начинают образовываться новые сосуды. Процесс неоваскуляризации сетчатки приводит к повторяющимся преретинальным и ретровитреальным кровоизлияниям.

В большинстве случаев незначительные кровоизлияния в слои сетчатки и стекловидное тело рассасываются самостоятельно. Однако при массивных кровоизлияниях в полость глаза (гемофтальме) возникает необратимая фиброзная пролиферация в стекловидном теле, характеризующаяся фиброваскулярными сращениями и рубцеванием, что в итоге приводит к тракционной отслойке сетчатки. При блокировании путей оттока ВГЖ развивается вторичная неоваскулярная глаукома.

Симптомы диабетической ретинопатии:

Диабетическая ретинопатия развивается и прогрессирует безболезненно и малосимптомно – в этом заключается ее главное коварство. В непролиферативной стадии снижение зрения субъективно не ощущается. Макулярный отек может вызывать ощущение размытости видимых предметов, затруднение чтения или выполнения работы на близком расстоянии.

В пролиферативной стадии диабетической ретинопатии, при возникновении внутриглазных кровоизлияний перед глазами появляются плавающие темные пятна и пелена, которые через некоторое время исчезают самостоятельно. При массивных кровоизлияниях в стекловидное тело резко наступает снижение или полная потеря зрения.

Диагностика диабетической ретинопатии

Пациентам с сахарным диабетом необходим регулярный осмотр офтальмолога с целью выявления начальных изменений сетчатки и профилактики пролиферирующей диабетической ретинопатии.

Стадия предсимптомного диабета 1 типа: научное заявление JDRF, Эндокринного общества и Американской диабетической ассоциации

Резюме

Результаты проспективных, продолжительных исследований лиц, подверженных риску развития диабета 1 типа, показали, что заболевание является континуумом которое прогрессирует последовательно с переменной, но предсказуемой скоростью через четко идентифицируемые стадии до появления симптомов. Стадия 1 определяется как наличие β-клеточного аутоиммунитета, о чем свидетельствует наличие двух или более островковых аутоантител с нормогликемией, и является пресимптоматической, стадия 2 как наличие β-клеточного аутоиммунитета с дисгликемией и является пресимптоматической, а стадия 3 — как начало симптоматического заболевания.Принятие этой ступенчатой классификации обеспечивает стандартизированную таксономию диабета 1 типа и поможет в разработке методов лечения и планировании клинических испытаний для предотвращения симптоматических заболеваний, продвижения точной медицины и обеспечения основы для оптимального соотношения польза / риск, что повлияет на нормативные требования. одобрение, возмещение и принятие мер вмешательства на ранних стадиях диабета 1 типа для предотвращения симптоматического заболевания.

Введение

Диабет 1 типа — это хроническое аутоиммунное заболевание с генетическим и экологическим вкладом, которое со временем приводит к иммуноопосредованной потере функциональной массы β-клеток поджелудочной железы, что приводит к симптоматическому диабету и пожизненной инсулиновой зависимости (1–3) .Расстройство представляет собой континуум заболевания, который начинается до его симптоматических проявлений. Риск развития симптоматического диабета 1 типа может быть идентифицирован и количественно оценен, болезнь может быть охарактеризована по четко определенным стадиям, а скорость прогрессирования симптоматической болезни может быть предсказана с заметной точностью. Возможность скрининга на предмет риска и определения стадии диабета 1 типа до появления симптомов диабета 1 типа дает возможность вмешаться, чтобы отсрочить и, в конечном итоге, предотвратить появление клинических симптомов.

Здесь мы предлагаем систему классификации стадий, которая распознает самые ранние стадии диабета типа 1 у человека. Принятие этой ступенчатой классификации 1 ) предоставит новую стандартизированную таксономию для диабета типа 1 человека; 2 ) ускорить клиническую разработку методов лечения симптоматических заболеваний; 3 ) помогают в разработке клинических испытаний за счет использования профилей риска, стратификации субъектов и конечных точек клинических испытаний для конкретных стадий; 4 ) продвигает прецизионную медицину, включая подбор оптимальных методов лечения для конкретных людей на определенных стадиях заболевания; и 5 ) обеспечивают основу и подход для оптимального соотношения польза / риск, который должен повлиять на утверждение, возмещение и принятие мер вмешательства на ранних стадиях диабета типа 1 для предотвращения симптоматического заболевания.

Обзор стадирования диабета 1 типа

Как было первоначально предложено более 25 лет назад, диабет 1 типа у человека возникает в результате как генетических факторов, так и факторов окружающей среды, которые приводят к иммуноопосредованному разрушению β-клеток поджелудочной железы и потере функции β-клеток. После возникновения островкового аутоиммунитета заболевание прогрессирует через предсимптомную стадию, определяемую маркерами аутоиммунитета и непереносимости глюкозы, или так называемую дисгликемию, возникающую в результате дальнейшей потери функции β-клеток и завершающейся в конечном итоге клиническими симптомами и признаками диабета (1–1). 3).У детей и взрослых скорость прогрессирования от начала аутоиммунитета β-клеток до непереносимости глюкозы, а затем и до симптоматического заболевания, варьируется и длится от месяцев до десятилетий (2,3).

Сегодня диабет 1 типа обычно диагностируется на основании клинической симптоматики, связанной с явной гипергликемией и метаболическим дисбалансом. Однако, как подробно описано ниже, теперь болезнь можно идентифицировать на более ранних пресимптоматических стадиях. Действительно, родственники первой или второй степени родства людей с диабетом 1 типа или детей, идентифицированных из общей популяции, проходят скрининг на предмет повышенного риска развития диабета 1 типа в рамках исследований (4–6).Выявлены отчетливые бессимптомные стадии диабета 1 типа с прогностическим значением, и продолжаются профилактические клинические испытания с критериями включения и конечными точками, основанными на конкретных стадиях заболевания.

Как показано на рис. 1 и как подробно описано ниже, широкий массив доказательств поддерживает стандартизированную классификацию отдельных ранних стадий диабета типа 1 с прогностическим значением.

Рисунок 1

Ранние стадии диабета 1 типа.

Стадия 1: Аутоиммунитет + / Нормогликемия / Пресимптомный диабет 1 типа

Стадия 1 представляет людей, у которых развились два или более островковых аутоантитела, связанных с диабетом 1 типа, но которые являются нормогликемическими.Для детей, прошедших скрининг на генетический риск при рождении и достигших этой стадии, 5-летний и 10-летний риски симптоматического заболевания составляют примерно 44% и 70% соответственно, а пожизненный риск приближается к 100% (7). Риск на этой стадии очень схож для детей из группы генетического риска и у родственников людей с диабетом 1 типа, как подробно описано ниже (7–9).

Стадия 2: Аутоиммунитет + / Дисгликемия / Пресимптомный диабет 1 типа

Стадия 2, как и стадия 1, включает людей с двумя или более островковыми аутоантителами, но чье заболевание в настоящее время прогрессирует до развития непереносимости глюкозы или дисгликемии из-за потери функциональных возможностей. β-клеточная масса.Пятилетний риск симптоматического заболевания на этой стадии составляет примерно 75%, а пожизненный риск приближается к 100% (10).

Стадия 3: Аутоиммунитет + / Дисгликемия / Симптоматический диабет 1 типа

Стадия 3 представляет собой проявления типичных клинических симптомов и признаков диабета, которые могут включать полиурию, полидипсию, потерю веса, усталость, диабетический кетоацидоз (ДКА) и другие.

Предварительная стадия 1: генетическая предрасположенность и выявление генетического риска диабета 1 типа

На область HLA на хромосоме 6 приходится около 30–50% генетического риска диабета 1 типа (11), с наибольшей ассоциацией с HLA гаплотипы класса II DRB1 * 0301-DQB1 * 0201 (DR3-DQ2) и DRB1 * 0401-DQB1 * 0302 (DR4-DQ8) (Таблица 1).Генотип, связанный с самым высоким риском диабета 1 типа, — это гетерозиготный генотип DR3 / 4. HLA class II DRB1 * 1501 и DQA1 * 0102-DQB1 * 0602 придают устойчивость к болезням, по крайней мере, у детей младше 12 лет. Рост заболеваемости диабетом 1 типа (12–14) сопровождался уменьшением относительного вклада генотипа HLA самого высокого риска (15,16).

Таблица 1

Стратификация риска диабета 1 типа по семейному анамнезу и генетической предрасположенности

Остающийся генетический риск диабета 1 типа можно отнести к примерно 50 генам или локусам, не относящимся к HLA, идентифицированным с помощью подходов к изучению генов-кандидатов и полногеномных ассоциаций, каждый из них имеет умеренное или небольшое влияние на риск заболевания.Наибольший генетический вклад, не связанный с HLA, обусловлен генами INS , PTPN22, CTLA4 и IL2RA , причем последние три гена также вносят вклад в предрасположенность к другим аутоиммунным заболеваниям (17). Генетический вклад, не связанный с HLA, может действовать через иммунную регуляцию (18), хотя недавняя демонстрация экспрессии генов, обычно в островках поджелудочной железы, и альтернативный сплайсинг некоторых из этих генных продуктов в островках, стимулированных цитокинами, подняли вопрос о том, могут ли некоторые из них гены могут частично действовать в β-клетках (19).

Генетическая изменчивость, вероятно, влияет как на иммунную регуляцию, так и на реакцию хозяина на этиологию окружающей среды, которая определяет исходную предрасположенность к заболеванию и прогрессирование через последовательные гомеостатические контрольные точки до начала симптоматического заболевания. Фактически, в отличие от генов восприимчивости к диабету HLA 1 типа, которые, по-видимому, имеют ограниченное влияние на скорость прогрессирования симптоматического заболевания после возникновения островкового аутоиммунитета (20), было продемонстрировано, что несколько генов восприимчивости к диабету типа 1, не относящихся к HLA, влияют на прогрессирование заболевания, включая IL2 , CD25 , INS VNTR, IL18RAP , IL10 , IFIh2 и PTPN22 (21).В результате для стратификации риска как развития островковых аутоантител, так и прогрессирования от островкового аутоиммунитета к симптоматическому диабету 1 типа использовались показатели однонуклеотидных полиморфизмов и аллелей риска, не относящиеся к HLA (22,23). С более крупными базами данных этот анализ, вероятно, будет уточнен и улучшен.

Считается, что на патогенез диабета 1 типа вносят вклад множественные факторы окружающей среды, включая, помимо прочего, материнскую и внутриутробную среду, способ доставки новорожденных, вирусы, микробиом хозяина, антибиотики и пищу / диету (24–26 ).В исследовании «Экологические детерминанты диабета у молодых» (TEDDY) (27) изучается роль предполагаемой экологической этиологии. Поскольку причинно-следственная связь диабета 1 типа не была окончательно продемонстрирована, факторы окружающей среды в настоящее время не способствуют скринингу на предмет риска, стадии или профилактики заболевания.

Влияние генетического риска HLA и не-HLA наблюдается у родственников людей с диабетом 1 типа, у которых риск от 10 до более чем 100 раз выше, чем у населения в целом (Таблица 1).Кумулятивный риск развития диабета 1 типа среди монозиготных близнецов достигает 65–70% (28), причем более высокие показатели наблюдаются, когда у пробанда развивается диабет 1 типа в более раннем возрасте (29). Высокий риск также наблюдается у братьев и сестер людей с диабетом 1 типа, которые являются DR3-DQ2 / DR4-DQ8 и унаследовали оба гаплотипа HLA, идентичные по происхождению их родному брату-пробанду, с риском развития диабета 1 типа до 80%. –Ассоциированный аутоиммунитет к 15 годам (30).У братьев и сестер с общими гаплотипами DR3-DQ2 / DR4-DQ8 HLA возраст начала симптоматического диабета 1 типа у пробанда является заметным фактором риска, с 12-кратным повышением риска развития симптоматического заболевания к 15 годам у брата или сестры. если у пробанда развивается болезнь до 10 лет (31).

Этот повышенный риск у родственников людей с диабетом 1 типа использовался в рамках исследований для выявления лиц из группы риска, чтобы лучше понять естественную историю диабета 1 типа и провести испытания для предотвращения симптоматических заболеваний, как показано на примере диабета. Исследования Prevention Trial – Type 1 (DPT-1) (4,32) и исследования TrialNet, спонсируемые Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек (33).Приблизительно 15 000 детей и молодых людей, которые являются родственниками первой или второй степени родства людей с диабетом 1 типа, ежегодно проходят скрининг на наличие островковых аутоантител через TrialNet (33). В недавнем заявлении о позиции Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендовалось, чтобы родственники людей с диабетом 1 типа из группы риска были проинформированы о возможности пройти тестирование своих родственников на предмет риска диабета 1 типа в рамках клинического исследования (34). . Хотя скрининг более 150 000 человек за последнее десятилетие с помощью TrialNet представляет собой грандиозное достижение, скрининг родственников оставляет большой пробел в выявлении лиц, подверженных риску развития диабета 1 типа, поскольку в семейном анамнезе диабет 1 типа присутствует только в 15 случаях. % случаев впервые выявленного сахарного диабета 1 типа (35,36).

На основе риска диабета типа 1 по генотипу HLA новорожденные и младенцы в общей популяции также были проверены на наличие риска в исследовательских условиях и впоследствии привлечены к участию в исследованиях естествознания. В исследовании TEDDY проводился скрининг новорожденных из общей популяции с использованием четырех генотипов HLA с высоким риском (специфичность 90%, чувствительность 69% и прогностическая ценность 22%) и новорожденных с родственниками первой степени родства с использованием 10 генотипов HLA (специфичность 94%, 50%). чувствительность и 4.8% положительной прогностической ценности), стратегия предсказывала выявление 50% случаев диабета типа 1 из общего популяционного исследования и 70% случаев среди родственников, которые произошли в возрасте до 15 лет (37). Следует подчеркнуть, что у большинства лиц, относящихся к группе риска по HLA, никогда не развивается симптоматический диабет 1 типа, и, таким образом, прогностическая ценность HLA невысока, что требует последующего наблюдения с дополнительными биомаркерами для выявления риска развития симптоматического заболевания, такого как наличие островковые аутоантитела.

Стадия 1: аутоиммунитет + / нормогликемия / пресимптомный диабет 1 типа

Стадия 1 определяется как наличие двух или более островковых аутоантител к инсулину, GAD65, IA-2 и / или ZnT8. Механизмы, приводящие к аутоиммунной реактивности β-клеток, полностью не выяснены. (Pro) инсулин, GAD65, IA-2 и ZnT8 и их пептиды были идентифицированы как антигены-мишени при диабете 1 типа (38,39). Хотя считается, что Т-лимфоциты в первую очередь ответственны за разрушение β-клеток, они редко встречаются в циркулирующей крови, и не было разработано стандартизированных и валидированных анализов человеческих Т-клеток для скрининга опосредованной Т-клетками реактивности β-клеток.Однако островковые аутоантитела также образуются и остаются в кровотоке, и их можно измерить с помощью стандартизованных, чувствительных и высокопроизводительных анализов. Текущие исследования фенотипа Т-лимфоцитов, цитокиновых паттернов антигенспецифических Т-клеток, иммунорегуляции, опосредованной лимфоцитами, и ответов эффекторных Т-клеток на иммунорегуляцию аутоантител-положительных субъектов до появления симптоматических заболеваний должны обеспечить дальнейшее понимание роли Т-клеток. ответы и, в конечном итоге, могут предоставить полезные биомаркеры.

У финских и немецких детей из групп риска, наблюдаемых продольно с момента рождения, островковые аутоантитела были первоначально обнаружены в возрасте 6 месяцев и достигали пика в возрасте от 9 до 24 месяцев со средним возрастом обнаружения 15 месяцев (40,41). В исследовании TEDDY среди младенцев и детей из группы риска первоначальное обнаружение островковых аутоантител редко происходило в возрасте до 6 месяцев и достигало пика в возрасте от 9 до 24 месяцев (42). В большинстве случаев аутоантитела к инсулину развиваются раньше, чем аутоантитела к GAD65, тогда как IA-2 и ZnT8 редко вырабатываются первыми аутоантителами (9,40–44).

Переход от одного к двум или более аутоантителам чаще происходит у детей младше 5 лет, обычно происходит в течение 2 лет после начальной сероконверсии и реже после 4 лет начальной сероконверсии (40–45).

Ранняя сероконверсия аутоантител чаще всего встречается у детей с генотипом HLA DR3 / 4-DQ8 или DR4 / 4-DQ8 / 8 (40–42) высокого риска, а порядок появления аутоантител связан с генотипом HLA-DQ. . В исследовании TEDDY у детей HLA-DQ2 / 8, DQ8 / 8 и DQ4 / 8 в первую очередь развились аутоантитела к инсулину в качестве первого аутоантитела, тогда как у детей с DQ2 / 2 первоначально развились аутоантитела к GAD65 (42).Связь между аутоантителами к инсулину и HLA-DQ8, но не с DQ2, и между аутоантителами к GAD65 и HLA-DQ2, но не с DQ8, также наблюдается при впервые возникшем диабете типа 1 (46–48). Эти данные предполагают возможность отчетливого этиопатогенеза, связанного с HLA.

Скрининг TrialNet на аутоантитела родственников людей с диабетом 1 типа дает положительный результат примерно на 5%, а пациенты с аутоантителами дополнительно оцениваются на предмет риска с помощью метаболических и генетических тестов (33).Для тех субъектов, которые изначально были отрицательными по аутоантителам, уровень сероконверсии выше у родственников моложе 10 лет, при этом около 75% сероконверсий происходит к 13 годам (49,50).

Обнаружение двух или более островковых аутоантител увеличивает скорость прогрессирования симптоматического диабета 1 типа. В исследовании 585 детей из группы высокого риска с двумя или более островковыми аутоантителами, включенных в три проспективных когортных исследования при рождении (Исследование аутоиммунитета диабета в США у молодых [DAISY], Финское исследование по прогнозированию и профилактике диабета [DIPP] и немецкие исследования BABYDIAB и BABYDIET ), симптоматический диабет 1 типа развился у 43.5%, 69,7% и 84,2% через 5, 10 и 15 лет наблюдения (рис. 2) (7). Таким образом, пожизненный риск развития симптоматического диабета 1 типа приближается к 100% при обнаружении двух или более островковых аутоантител у детей из группы генетического риска.

Рисунок 2

Прогрессирование до симптоматической стадии 3 диабета типа 1 с момента сероконверсии островковых аутоантител у детей группы риска 1 стадии с множественными островковыми аутоантителами (7).

Количество определяемых островковых аутоантител коррелирует с риском.В упомянутой выше когорте родившихся из группы высокого риска симптоматическое заболевание возникло через 15 лет после сероконверсии у 12,7%, 61,6% и 79,1% детей с одним, двумя и тремя аутоантителами, соответственно (7) (рис. 3). В исследовании TEDDY пятилетний риск симптоматического диабета составлял 11%, 36% и 47% соответственно у пациентов с одним, двумя и тремя аутоантителами (9). Более быстрое прогрессирование симптоматического заболевания после сероконверсии также наблюдается в более молодом возрасте сероконверсии (<3 лет) и генотипе HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8, а также у участников женского пола (7,9).У родственников людей с диабетом 1 типа в DPT-1 5-летний риск развития симптоматического заболевания с множественными аутоантителами варьировался от ~ 25% для двух аутоантител до 40% для трех аутоантител и 50% для четырех аутоантител (рис. 4). (8).

Рисунок 3

Вероятность прогрессирования симптоматического диабета 1 типа до 3 стадии стратифицирована по количеству островковых аутоантител от рождения (7).

Рисунок 4

Вероятность прогрессирования у островковых аутоантител-положительных родственников людей с диабетом 1 типа, стратифицированных по количеству аутоантител (8).

На основании этих наблюдений в Баварии, Германия, в исследовании Fr1da в Баварии, Германия, в январе 2015 г. был начат всеобщий популяционный скрининг на множественные аутоантитела у 200 000 здоровых детей при посещениях их здоровых детей в возрасте 3 и 4 лет (51) . Детям с множественными аутоантител-положительными результатами будет предложена возможность принять участие в интервенционном клиническом исследовании, чтобы остановить прогрессирование заболевания.

Скорость прогрессирования симптоматического заболевания в присутствии двух или более островковых аутоантител связана не только с количеством обнаруженных аутоантител и возрастом сероконверсии аутоантител, но также с величиной титра аутоиммунитета, аффинностью аутоантитела и тип аутоантител (9,42,52–56).Более высокие титры инсулина и аутоантител IA-2 связаны с более ранним началом симптоматического диабета 1 типа. Присутствие аутоантител IA-2 или ZnT8 связано с более быстрым прогрессированием симптоматического заболевания по сравнению с отсутствием обоих. У родственников первой степени родства людей с диабетом 1 типа сероконверсия аутоантител IA-2 и / или ZnT8 связана с 5-летней скоростью прогрессирования диабета 45% (57), и присутствие любого из этих аутоантител обнаруживается в 78% прогрессоров к симптоматическому заболеванию (58).

Таким образом, наличие двух или более аутоантител используется в качестве основного критерия для стадии 1. Большинство людей (85%) с одним аутоантителом не прогрессируют до явных симптомов диабета 1 типа в течение 10 лет. Однако некоторые субъекты с одним аутоантителом могут прогрессировать, и прогрессирование, по-видимому, чаще встречается у детей в возрасте <5 лет (44,45), если одно аутоантитело направлено к IA-2 (7) или если одно аутоантитело проявляет более высокую аффинность. (56,59,60). Анализы, которые преимущественно выявляют высокоаффинные аутоантитела или выявляют те отдельные аутоантитела, связанные с прогрессированием симптоматического диабета 1 типа, исследуются (56, 59–62) и, в случае их валидации, могут изменить критерии обнаружения двух аутоантител на стадии 1 на включают обнаружение единичных аутоантител, позволяющих прогнозировать прогрессирование.

Стадия 2: Аутоиммунитет + / Дисгликемия / Пресимптомный диабет 1 типа

Стадия 2, как и стадия 1, включает людей с островковыми аутоантителами, но у которых болезнь прогрессировала до развития непереносимости глюкозы или дисгликемии, которая возникает из-за потери функционального β -Масса клеток. Дисгликемия на этой стадии диабета 1 типа была определена в нескольких исследованиях по снижению уровня глюкозы в плазме натощак ≥100 мг / дл (≥5,6 ммоль / л) или ≥110 мг / дл (≥6,2 ммоль / л), нарушению толерантности к глюкозе с Глюкоза в плазме через 2 часа с 75-граммовым пероральным тестом на толерантность к глюкозе (OGTT) ≥140 мг / дл (≥7.8 ммоль / л), высокие уровни глюкозы в промежуточные моменты времени на OGTT (уровни 30, 60, 90 минут ≥200 мг / дл [≥11,1 ммоль / л]) и / или HbA _1c ≥5,7% (≥ 39 ммоль / моль). На этой стадии заболевания риск развития симптоматического диабета 1 типа составляет ~ 60% за 2 года и ~ 75% риска за 4-5 лет с положительной прогностической ценностью 96% в течение 5 лет (рис. 5) ( 10,63). Однако неясно, являются ли диагностические лабораторные критерии ADA или Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), которые были разработаны для диагностики преддиабета в условиях диабета 2 типа (64,65), оптимальными значениями для прогнозирования скорости прогрессирование до появления симптоматического диабета 1 типа или 3 стадии диабета 1 типа.Однако метаболическое тестирование является ключевым измерением функциональной массы β-клеток на этой стадии заболевания (66,67).

Рисунок 5

Вероятность прогрессирования дисгликемии 2 стадии при АКДС-1. IGT, нарушение толерантности к глюкозе (неопубликованные данные DPT-1 [4,32]).

Наблюдается ускоренное снижение первой фазы инсулинового ответа при внутривенных тестах на толерантность к глюкозе во время прогрессирования диабета 1 типа, которое становится особенно заметным между 1,5 и 0,5 годами до постановки диагноза (68).Инсулиновый ответ первой фазы ниже первого процентиля связан с 50% -ным риском развития симптоматического диабета 1 типа в течение 1 года (69).

У людей на этой стадии в среднем наблюдается длительное постепенное ухудшение метаболизма с сохранением значительной функции β-клеток, по крайней мере, за 6 месяцев до развития диабета 1 типа (70). Уровни глюкозы через 2 часа OGTT лучше всего предсказывали прогрессирование заболевания при DPT-1 (71), но не начинали меняться примерно за 0,8 года до постановки диагноза, а затем быстро повышались (72).У родственников людей с диабетом 1 типа из группы высокого риска чувствительность β-клеток к глюкозе, измеренная с помощью OGTT, снижается за 1,45 года до появления симптомов заболевания и коррелирует с прогрессированием диабета 1 типа независимо от пола, возраста, ИМТ и клинического риска ( 72). Нарушение чувствительности β-клеток к глюкозе также является прогностическим фактором для прогрессирования преддиабета в диабет 2 типа (73,74). Напротив, исходная чувствительность к инсулину, секреция инсулина натощак и общий постглюкозный выброс инсулина не позволяли прогнозировать прогрессирование (72).В этих условиях может происходить переходный переход от дисгликемии к нормальному ПГТТ, но это не влияет на скорость прогрессирования симптоматического заболевания у детей из группы риска (63,75).

Уменьшение стимулированного С-пептида отстает от изменений в OGTT. Ускоренное снижение стимулированных уровней С-пептида наблюдается примерно за 6 месяцев до появления симптомов диабета 1 типа, с более быстрым снижением за 3 месяца до появления симптомов (76), в то время как уровни С-пептида натощак поддерживаются в нормальном диапазоне в течение этого периода. (70).Через 4 года после 20% снижения уровня С-пептида по сравнению с исходным уровнем риск развития симптоматического диабета 1 типа составляет 47%, а положительная прогностическая ценность симптоматического диабета 1 типа в течение 5 лет составляет 78% (10).

Повышенная инсулинорезистентность или пониженная чувствительность к инсулину могут наблюдаться на более поздних стадиях прогрессирования симптоматического диабета 1 типа и могут способствовать дисфункции β-клеток (75,77–79).

Хотя он используется в качестве диагностического критерия для диабета 2 типа, повышенный уровень HbA _1c имеет различную эффективность в качестве маркера диабета 1 типа.В проспективных исследованиях DPT-1, TEDDY, Trial to Reduce IDDM в группе генетического риска (TRIGR) и TrialNet Natural History исследования HbA _1c ≥6,5% (≥48 ммоль / моль) имели очень низкую чувствительность, но высокую специфичность для прогрессия (80). Однако повышение HbA _1c на уровнях <6,5% (<48 ммоль / моль) может наблюдаться за 12–18 месяцев до появления симптомов заболевания и происходит независимо от аномальных случайных уровней глюкозы натощак и количества аутоантител. Таким образом, увеличение HbA _1c может служить биомаркером прогрессирования диабета 1 типа (10,81,82).Анализ данных TrialNet Natural History показал, что увеличение HbA _1c на 10% по сравнению с исходным уровнем у субъектов с множественными аутоантителами было связано с трехлетним риском развития либо лабораторных критериев диагностики диабета ADA, либо симптоматического диабета 1 типа, а также 84% -ного трехлетнего риска. Повышение HbA _1c на 20% было связано с почти 100% риском в течение 3-5 лет с 5-летним положительным прогнозом 98% (10). В финской когорте детей из группы риска HLA повышение уровня HbA _1c на 10% в образцах, взятых с интервалом 3–12 месяцев, увеличивало риск в 6 раз и позволяло прогнозировать клинический диагноз диабета (отношение рисков 5.7), который начинался в среднем через 1,1 года. Кроме того, два последовательных значения HbA _1c ≥5,9% (≥41 ммоль / моль) были связаны с 12-кратным риском (отношение рисков 11,9) со средним временем до постановки диагноза 0,9 года (82).

Дети и взрослые из группы риска, которые интенсивно наблюдались в проспективных клинических исследованиях естественной истории с мониторингом дисгликемии (например, OGTT, внутривенный тест на толерантность к глюкозе, HbA _1c), часто начинают заместительную терапию инсулином при отсутствии симптомы, основанные на выявлении диагностических лабораторных критериев диабета ADA или AACE.Однако не было определено, оптимизированы ли лабораторные критерии диагностики диабета ADA или AACE, которые были разработаны для диабета 2 типа, для рекомендации начала инсулиновой терапии при досимптомном диабете 1 типа.

Текущие преимущества стадирования диабета 1 типа

Существуют благоприятные краткосрочные клинические результаты для субъектов, за которыми проспективно наблюдали в исследованиях естественной истории. В DAISY, исследовании детей из группы генетического риска, только 3% участников исследования были госпитализированы при постановке диагноза по сравнению с 44% детей того же возраста и пола, которым был поставлен диагноз в сообществе (83).В исследовании TEDDY 30% детей в возрасте <5 лет были предсимптомными на момент постановки диагноза диабета 1 типа на основании диагностических критериев ADA и, если были симптоматичными, имели значительно меньшую вероятность развития ДКА в начале, чем сопоставимые группы населения (84). Аналогичным образом, в немецком BABYDIAB и Мюнхенском семейном исследовании дети, которые наблюдались после положительного скрининга на островковые аутоантитела, имели более низкую распространенность DKA (85). Большинству участников исследования DPT-1 (63,3%) был поставлен диагноз диабета 1 типа на основании лабораторных параметров метаболизма без симптомов, только у 3 из них.67% развивают ДКА (86). Напротив, DKA в дебюте диабета 1 типа наблюдался примерно у 30% молодежи в популяционном исследовании ПОИСК диабета у молодежи (ПОИСК) (87) и затронул 46% молодых людей при постановке диагноза в Колорадо в 2012 году, что составляет 55% рост с 1998 по 2012 год (88). ДКА в дебюте диабета 1 типа ассоциируется с повышенной смертностью и длительностью госпитализаций; менее вероятно, будет связан с частичной ремиссией или «фазой медового месяца»; и чаще ассоциируется с более низкой остаточной функцией β-клеток, худшим метаболическим контролем, более высокой потребностью в инсулине и неблагоприятными краткосрочными нейрокогнитивными исходами (85,89–91).

У детей, которым в ходе проспективных исследований естествознания был поставлен диагноз сахарного диабета 1 типа, часто наблюдаются лучшие метаболические показатели как во время постановки диагноза, так и вскоре после него, что в долгосрочной перспективе может облегчить лечение болезни, уменьшить количество эпизодов гипогликемии и задержать развитие длительной болезни. срочные осложнения и снижение стоимости. Сохранение секреции С-пептида связано со снижением риска прогрессирования ретинопатии, нефропатии и невропатии, а также со снижением риска гипогликемии (92, 93).Более того, интенсивное лечение диабета, начатое после диагноза симптоматического диабета 1 типа, повышает вероятность фазы медового месяца (94), помогает пациентам поддерживать более высокие уровни С-пептида (92) и снижает смертность (95), что позволяет предположить, что пациенты, которые лечение как можно раньше улучшит долгосрочные результаты.

Около половины участников АКДС-1 имели уровни HbA _1c в пределах нормы со средним значением HbA _1c 6,4% (46 ммоль / моль) (86), что намного меньше, чем у 10. .Среднее значение HbA _1c в когорте детей, диагностированных в сообществе, составляет 9% (96 ммоль / моль) (83). Значительная часть участников DPT-1 (35,4%) имела нормальный уровень глюкозы натощак на момент постановки диагноза, и почти все (96,6%) имели определяемые уровни C-пептида> 0,2 нг / дл (86). Дети DAISY имели более низкий уровень HbA _1c в течение как минимум 1 месяца и более низкие потребности в инсулине в течение 12 месяцев после постановки диагноза по сравнению с детьми, диагностированными в сообществе (83), а также у детей, участвовавших в продольном исследовании «Прогнозирование диабета в Сконе» (DiPiS). снижение уровня HbA _1c через 12 и 24 месяца после постановки диагноза при одинаковых потребностях в суточной дозе инсулина (96).

План клинических испытаний для конкретных стадий для отсрочки и предотвращения прогрессирования диабета 1 типа

Рост заболеваемости и распространенности диабета 1 типа (12–14), ежедневное бремя и проблемы жизни с диабетом 1 типа с низким уровнем глюкозы в крови и метаболический контроль (97,98), а также значительная заболеваемость и преждевременная смертность заболевания (95,99,100) послужили катализатором подходов к предотвращению прогрессирования и появления симптоматических заболеваний. Прогнозируемое прогрессирование диабета 1 типа от появления аутоиммунитета до дисгликемии до появления симптоматического заболевания может облегчить разработку более разумных, коротких и менее дорогих клинических испытаний с использованием стратификации субъектов и промежуточных конечных точек (10).Некоторые текущие клинические испытания использовали эту концепцию (таблица 2). Например, в исследование TrialNet CTLA4-Ig (abatacept) (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT01773707) включаются субъекты, которые являются аутоантителопозитивными и имеют риск диабета 1 типа на стадии 1 с переходом на стадию 2 в качестве основного результата исследования.

Таблица 2

Диабет типа 1, этапы 1 и 2, интервенционные клинические испытания

Уточнение стадирования

Определение стадии диабета 1 типа и прогноз его прогрессирования будут уточнены в течение этого десятилетия.Как описано выше, в настоящее время разрабатываются улучшенные анализы для обнаружения аутоантител, и особенно единичных высокоаффинных аутоантител, и в будущем необходимо будет сосредоточить усилия на их клинической значимости и стандартизации. Кроме того, у небольшого числа людей, у которых клинически проявляется диабет 1 типа на момент постановки клинического диагноза, существующие измерения антител могут не выявить наличие аутоиммунитета. Неизвестно, есть ли у этих людей аутоиммунный процесс к еще не идентифицированному антигену или другому заболеванию, например моногенному диабету, и исследования продолжаются.В настоящее время предпринимаются усилия по более точному прогнозированию риска развития аутоиммунитета и его ранних стадий с использованием, среди прочего, метаболомики (101–105), метагеномики микробиома (106–110) и транскриптомики (111, 112). Снижение уровней фосфолипидов, особенно холинсодержащих фосфолипидов, в пуповинной крови было обнаружено у детей из группы риска, у которых в раннем возрасте прогрессирует симптоматический диабет 1 типа (101–103), и, в случае подтверждения, может предоставить информативные маркеры для более раннего определения стадии. . Сигнатура интерферона типа I выявляется у детей с генетической предрасположенностью к HLA до развития аутоантител (113, 114) и может служить новой диагностикой для раннего выявления риска.Эти подходы могут в конечном итоге помочь определить новую стадию, которая происходит до текущей стадии 1.

Новые диагностические подходы для уточнения стадий находятся в стадии разработки. Основным ограничением выявления островкового воспаления или инсулита, связанного с диабетом 1 типа, является невозможность визуализировать воспаление в поджелудочной железе. Уточненные подходы к визуализации островков продемонстрировали способность обнаруживать воспаление островков при впервые возникшем диабете 1 типа (115) и, вероятно, будут применены на более ранних стадиях заболевания.Анализ продолжающегося разрушения β-клеток путем обнаружения циркулирующей ДНК деметилированного инсулина изучается как при впервые возникшем диабете типа 1, так и в условиях повышенного риска, и эти анализы уточняются и проверяются (116–120). Также предпринимаются постоянные усилия по интеграции и моделированию различных данных (генетических, иммунологических, метаболических, возрастных и т. Д.) Для разработки составных прогностических оценок риска для более точного прогнозирования прогрессирования (121–123).

Для широкого применения и признания критически важно иметь хорошо стандартизированные валидированные анализы биомаркеров.Долгосрочные усилия должны быть сосредоточены на работе с регулирующими органами по вопросам квалификации биомаркеров и принятия суррогатных биомаркеров, которые могут заменить истинные клинические конечные точки для клинических испытаний, чтобы остановить прогрессирование до симптоматического диабета 1 типа.

Выводы и рекомендации

Подходы к классификации стадий заболевания успешно использовались для других расстройств и обеспечили основу как для диагностики, так и для терапевтических вмешательств. Рекомендации по классификации стадий диабета 1 типа, представленные здесь, отражают естественную историю и предсказуемость прогрессирования у лиц из группы риска и обеспечивают основу для исследований и разработки профилактических методов лечения и, в конечном итоге, их внедрения в клиническую практику.

В настоящее время эту систему классификации следует использовать для клинических исследований, где она поможет в разработке скрининга риска, стратификации субъектов клинического исследования, а также разработки естественного анамнеза и интервенционных клинических испытаний, но скрининг рисков и определение стадий, описанные здесь, являются в настоящее время не рекомендуется для клинической практики из-за отсутствия рентабельного скрининга, определения стадии и эффективных вмешательств, которые задерживают прогрессирование до симптоматического диабета 1 типа.

Сахарный диабет 1 типа — это непрерывный процесс, который может быть поэтапным, начиная с обнаружения двух или более островковых аутоантител (стадия 1) и прогрессируя с переменной скоростью до второй стадии непереносимости глюкозы или дисгликемии (стадия 2), прежде чем проявиться клинически. симптоматический (3 стадия).Время начала симптоматического заболевания можно предсказать на основе биомаркеров, специфичных для стадии. Эта классификационная система, которая будет постоянно совершенствоваться с разработкой новых биомаркеров для конкретных стадий, обеспечивает новую таксономию диабета 1 типа и основу для дизайна клинических испытаний, принятия решений о соотношении преимуществ / рисков в отношении вмешательств и, в конечном итоге, о практике точности лекарство для профилактики симптоматического диабета 1 типа.

Информация о статье

Благодарности. Авторы выражают признательность AACE, ADA, Обществу эндокринологов, Международному обществу педиатрического и подросткового диабета, JDRF и Благотворительному фонду Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли за вклад в разработку этой системы классификации стадий. Каждая из этих организаций поддерживает принятие системы классификации стадий, которая распознает самые ранние стадии диабета типа 1 у человека до появления клинических симптомов. Авторы благодарят Кэмпбелла Хаттона, Бенни Джонсона, Марьяну Маринак, Синтию Райс и Джессику Рот из отдела защиты правозащитных организаций JDRF за их помощь в организации, консультировании и поддержке этой работы.Авторы благодарят Эрику Гебель Берг, PhD (ADA), за ее отличную редакционную поддержку. Авторы также благодарят Национальные институты здравоохранения за предоставленное в течение многих лет финансирование исследований, которые позволили получить данные, которые помогли разработать эту ступенчатую классификацию.

Двойственность интересов. Å.L. является членом научно-консультативного совета Diamyd Medical AB, Стокгольм, Швеция. О других потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

Сноски

Это научное заявление было рассмотрено и одобрено Комитетом профессиональной практики Американской диабетической ассоциации в июне 2015 года и ратифицировано Советом директоров Американской диабетической ассоциации в июне 2015 года.
Принятие системы классификации стадий одобрено Американской ассоциацией клинических эндокринологов, Международным обществом педиатрического и подросткового диабета и Благотворительным фондом Леоны М. и Гарри Б. Хелмсли.

© 2015 Американская диабетическая ассоциация. Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена.

Эффективность дапаглифлозина на функцию эндотелия сосудов и гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на ранней стадии: исследование DEFENSE | Сердечно-сосудистая диабетология

Kim JA, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ. Взаимосвязь между инсулинорезистентностью и эндотелиальной дисфункцией: молекулярные и патофизиологические механизмы. Тираж. 2006. 113 (15): 1888–904.

Артикул PubMed Google ученый

Fox CS, Coady S, Sorlie PD, Levy D, Meigs JB, D’Agostino RB Sr, Wilson PW, Savage PJ. Тенденции сердечно-сосудистых осложнений диабета. ДЖАМА. 2004. 292 (20): 2495–9.

CAS Статья PubMed Google ученый

Хаффнер С.М., Лехто С., Роннемаа Т., Пиорала К., Лааксо М. Смертность от ишемической болезни сердца у субъектов с диабетом 2 типа и у субъектов без диабета с инфарктом миокарда в анамнезе и без него. N Engl J Med. 1998. 339 (4): 229–34.

CAS Статья PubMed Google ученый

Барр Э.Л., Зиммет П.З., Велборн Т.А., Джолли Д., Маглиано Д.Д., Данстан Д.В., Кэмерон А.Дж., Дуайер Т., Тейлор Х.Р., Тонкин А.М. и др. Риск сердечно-сосудистой и общей смертности у лиц с сахарным диабетом, нарушением глюкозы натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе: Австралийское исследование диабета, ожирения и образа жизни (AusDiab).Тираж. 2007. 116 (2): 151–7.

CAS Статья PubMed Google ученый

Узел К., Иноуэ Т. Постпрандиальная гипергликемия как этиологический фактор сосудистой недостаточности. Кардиоваск Диабетол. 2009; 8: 23.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-летнее наблюдение за интенсивным контролем уровня глюкозы при диабете 2 типа.N Engl J Med. 2008. 359 (15): 1577–89.

CAS Статья PubMed Google ученый

Ter Avest E, Stalenhoef AF, de Graaf J. Какова роль неинвазивных измерений атеросклероза в индивидуальном прогнозе сердечно-сосудистого риска? Clin Sci. 2007. 112 (10): 507–16.

Артикул PubMed Google ученый

Группа перспективного исследования диабета в Великобритании (UKPDS).Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34). Ланцет. 1998. 352 (9131): 854–65.

Артикул Google ученый

Consoli A, Gomis R, Halimi S, Home PD, Mehnert H, Strojek K, Van Gaal LF. Начало пероральной глюкозоснижающей терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа: научно обоснованная стратегия снижения бремени поздних осложнений диабета.Диабет Метаб. 2004. 30 (6): 509–16.

CAS Статья PubMed Google ученый

10.

Рохас Л. Б., Гомес МБ. Метформин: старое, но все же лучшее средство от диабета 2 типа. Diabetol Metab Syndr. 2013; 5 (1): 6.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

11.

Kalra S. Ингибиторы ко-транспортера глюкозы-2 натрия (SGLT2): обзор их базовой и клинической фармакологии.Диабет Тер. 2014. 5 (2): 355–66.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

12.

Наук М.А., Дель Прато С., Мейер Дж. Дж., Дюран-Гарсия С., Рохведдер К., Эльзе М., Парих С. Дж. Дапаглифлозин по сравнению с глипизидом в качестве дополнительной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых наблюдается неадекватный гликемический контроль с помощью метформина: рандомизированное 52-недельное двойное слепое исследование не меньшей эффективности с активным контролем. Уход за диабетом. 2011; 34 (9): 2015–22.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

13.

Majewski C, Bakris GL. Снижение артериального давления: дополнительное преимущество ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2015; 38 (3): 429–30.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

14.

Nauck MA. Обновленная информация о развитии ингибиторов SGLT2 в лечении диабета 2 типа.Drug Des Dev Ther. 2014; 8: 1335–80.

Артикул Google ученый

15.

Черный Д.З., Перкинс Б.А., Солейманлоу Н., Хар Р., Фаган Н., Йохансен О.Е., Верле Х.Дж., фон Эйнаттен М., Бродль, Калифорния. Влияние эмпаглифлозина на жесткость артерий и вариабельность сердечного ритма у пациентов с неосложненным сахарным диабетом 1 типа. Кардиоваск Диабетол. 2014; 13:28.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

16.

Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Stein P, Desai M, Shaw W, Jiang J, Vercruysse F и др. Обоснование, дизайн и исходные характеристики исследования Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) — рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Am Heart J. 2013; 166 (2): 217–23.

CAS Статья PubMed Google ученый

17.

Зинман Б., Ваннер С., Лачин Дж. М., Фитчетт Д., Блумки Е., Хантел С., Маттеус М., Девинс Т., Йохансен О. Е., Верле Х. Дж. И др.Эмпаглифлозин, сердечно-сосудистые исходы и смертность при диабете 2 типа. N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2117–28.

CAS Статья PubMed Google ученый

18.

Сингх Дж. С., Фатхи А., Викнесон К., Морди И., Мохан М., Хьюстон Дж. Г., Пирсон Э. Р., Струтерс А. Д., Ланг С.К. Исследование влияния ингибирования SGLT2 на ремоделирование левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом (REFORM) Обоснование и дизайн исследования.Кардиоваск Диабетол. 2016; 15: 97.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

19.

Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA, Deanfield J, Drexler H, Gerhard-Herman M, Herrington D, et al. Рекомендации по ультразвуковой оценке эндотелиально-зависимой вазодилатации плечевой артерии, опосредованной потоком: отчет Международной целевой группы по реактивности плечевой артерии.J Am Coll Cardiol. 2002. 39 (2): 257–65.

Артикул PubMed Google ученый

20.

Такено К., Мита Т., Накаяма С., Гото Х, Комия К., Абе Х, Икеда Ф, Симидзу Т., Канадзава А., Хиросе Т. и др. Скрытая гипертензия, эндотелиальная дисфункция и жесткость артерий при сахарном диабете 2 типа: пилотное исследование. Am J Hypertens. 2012. 25 (2): 165–70.

CAS Статья PubMed Google ученый

21.

Shigiyama F, Kumashiro N, Miyagi M, Iga R, Kobayashi Y, Kanda E, Uchino H, Hirose T. Линаглиптин улучшает функцию эндотелия у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное исследование эффективности линаглиптина на функцию эндотелия. J. Исследование диабета. 2017; 8 (3): 330–40.

CAS Статья PubMed Google ученый

22.

Suzuki K, Watanabe K, Suzuki T, Ouchi M, Futami-Suda S, Igari Y, Nakano H, Oba K. Ситаглиптин улучшает функцию эндотелия сосудов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в Японии без сердечно-сосудистых заболеваний.J Diabetes Mellit. 2012; 2: 338–45.

Артикул Google ученый

23.

Naka KK, Papathanassiou K, Bechlioulis A, Pappas K, Kazakos N, Kanioglou C., Kostoula A, Vezyraki P, Makriyiannis D, Tsatsoulis A, et al. Влияние пиоглитазона и метформина на функцию эндотелия сосудов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших сульфонилмочевину. Diabetes Vasc Dis Res. 2012; 9 (1): 52–8.

Артикул Google ученый

24.

Fioretto P, Giaccari A, Sesti G. Эффективность и безопасность дапаглифлозина, ингибитора натрия глюкозы котранспортера 2 (SGLT2), при сахарном диабете. Кардиоваск Диабетол. 2015; 14: 142.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

25.

Сосале Б., Сосале А., Бхаттачарья А. Клиническая эффективность и влияние на стоимость инсулинотерапии после добавления дапаглифлозина пациентам с неконтролируемым диабетом 2 типа.Диабет Тер. 2016; 7 (4): 765–76.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

26.

Бейли С.Дж., Гросс Дж.Л., Питерс А., Бастьен А., Лист Дж.Ф. Эффект дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых отсутствует адекватный гликемический контроль с помощью метформина: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2010. 375 (9733): 2223–33.

CAS Статья PubMed Google ученый

27.

Bolinder J, Ljunggren O, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, Sjostrom CD, Sugg J, Parikh S. Дапаглифлозин поддерживает гликемический контроль при одновременном снижении веса и жировой массы в течение 2 лет у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых метформином . Диабет ожирения Metab. 2014. 16 (2): 159–69.

CAS Статья PubMed Google ученый

28.

Бейли С.Дж., Гросс Дж.Л., Хенникен Д., Икбал Н., Мэнсфилд Т.А., Лист Дж.Ф.Добавление дапаглифлозина к метформину при диабете 2 типа, недостаточно контролируемом метформином: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 102-недельное исследование. BMC Med. 2013; 11: 43.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

29.

Белл К.Ф., Кац А., Шихан Дж. Дж. Достижение показателя качества при использовании дапаглифлозина с расширенным высвобождением метформина в качестве начальной комбинированной терапии у пациентов с диабетом 2 типа: апостериорный объединенный анализ двух клинических исследований.Политика управления рисками Healthc. 2016; 9: 231–41.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

30.

Sonesson C, Johansson PA, Johnsson E, Gause-Nilsson I. Сердечно-сосудистые эффекты дапаглифлозина у пациентов с диабетом 2 типа и различными категориями риска: метаанализ. Кардиоваск Диабетол. 2016; 15:37.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

31.

Abdul-Ghani M, Del Prato S, Chilton R, DeFronzo RA. Ингибиторы SGLT2 и сердечно-сосудистый риск: уроки, извлеченные из исследования EMPA-REG OUTCOME. Уход за диабетом. 2016; 39 (5): 717–25.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

32.

Gokce N, Keaney JF Jr, Хантер LM, Watkins MT, Nedeljkovic ZS, Menzoian JO, Vita JA. Прогностическая ценность неинвазивно определенной эндотелиальной дисфункции для долгосрочных сердечно-сосудистых событий у пациентов с заболеванием периферических сосудов.J Am Coll Cardiol. 2003. 41 (10): 1769–75.

Артикул PubMed Google ученый

33.

Мацузава Ю., Квон Т.Г., Леннон Р.Дж., Лерман Л.О., Лерман А. Прогностическое значение опосредованной потоком вазодилатации плечевой артерии и артерии кончиков пальцев для сердечно-сосудистых событий: систематический обзор и метаанализ. J Am Heart Assoc. 2015; 4 (11): e002270.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

34.

Martinet W, Knaapen MW, De Meyer GR, Herman AG, Kockx MM. Повышенные уровни окислительного повреждения ДНК и ферментов репарации ДНК в атеросклеротических бляшках человека. Тираж. 2002. 106 (8): 927–32.

CAS Статья PubMed Google ученый

35.

Нисикава Т., Сасахара Т., Киритоши С., Сонода К., Сенокучи Т., Мацуо Т., Кукидоме Д., Уэйк Н., Мацумура Т., Миямура Н. и др. Оценка 8-гидроксидезоксигуанозина в моче как нового биомаркера макрососудистых осложнений при диабете 2 типа.Уход за диабетом. 2003. 26 (5): 1507–12.

CAS Статья PubMed Google ученый

36.

Одзима А., Мацуи Т., Нишино Ю., Накамура Н., Ямагиши С. Эмпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2, оказывает противовоспалительное и антифибротическое действие на экспериментальную диабетическую нефропатию, частично подавляя ось AGE-рецепторов. Horm Metab Res. 2015; 47 (9): 686–92.

CAS Статья PubMed Google ученый

37.

Салим Х.М., Фукуда Д., Яги С., Соэки Т., Шимабукуро М., Сата М. Контроль гликемии с помощью ипраглифлозина, нового селективного ингибитора SGLT2, улучшил эндотелиальную дисфункцию у мышей с индуцированным стрептозотоцином диабетом. Front Cardiovasc Med. 2016; 3: 43.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

38.

Фейг Д.И., Канг Д.Х., Джонсон Р.Дж. Мочевая кислота и сердечно-сосудистый риск. N Engl J Med. 2008. 359 (17): 1811–21.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

39.

Odden MC, Amadu AR, Smit E, Lo L, Peralta CA. Уровни мочевой кислоты, функция почек и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых в США: Национальное исследование здоровья и питания (NHANES) 1988–1994 и 1999–2002. Am J Kidney Dis. 2014; 64 (4): 550–7.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

40.

Ферраннини Э., Марк М., Маю Э. Защита от CV в испытании EMPA-REG OUTCOME: гипотеза «бережливого субстрата».Уход за диабетом. 2016; 39 (7): 1108–14.

Артикул PubMed Google ученый

41.

Гото С., Хата Дж., Ниномия Т., Хиракава Ю., Нагата М., Мукаи Н., Фукухара М., Икеда Ф., Аго Т., Китазоно Т. и др. Гематокрит и риск сердечно-сосудистых заболеваний в японском сообществе: исследование Хисаяма. Атеросклероз. 2015; 242 (1): 199–204.

CAS Статья PubMed Google ученый

42.

Каку К., Киёсуэ А., Иноуэ С., Уэда Н., Токудоме Т., Ян Дж., Лангкильде А.М. Эффективность и безопасность монотерапии дапаглифлозином у японских пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых диетой и физическими упражнениями. Диабет ожирения Metab. 2014. 16 (11): 1102–10.

CAS Статья PubMed Google ученый

43.

Каку К., Маэгава Х, Танидзава Й, Киёсуэ А, Иде Й, Токудомэ Т, Хосино Й, Ян Дж, Лангкильде АМ. Дапаглифлозин в качестве монотерапии или комбинированной терапии у японских пациентов с диабетом 2 типа: открытое исследование.Диабет Тер. 2014. 5 (2): 415–33.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Фаза ремиссии у детей с диабетом 1 типа: новое понимание и новые биомаркеры — FullText — Исследование гормонов в педиатрии 2017, Vol. 88, № 5

Аннотация

Диабет 1 типа (T1D) — это метаболическое заболевание неизвестной этиологии, которое возникает в результате аутоиммунного разрушения β-клеток.Клиническое начало с классическими симптомами гипергликемии гораздо чаще встречается у детей и молодых людей, когда остается менее 30% β-клеток. Введение экзогенного инсулина — единственное лечение для пациентов. Однако из-за нарушения регуляции глюкозы постепенно развиваются тяжелые осложнения. В последнее время во всем мире зарегистрировано увеличение заболеваемости СД1, особенно у детей. Вскоре после постановки диагноза пациенты с СД1 часто испытывают частичную ремиссию, называемую «фазой медового месяца», которая длится несколько месяцев при незначительной потребности в экзогенном инсулине.На этой стадии оставшиеся β-клетки все еще способны вырабатывать достаточно инсулина, чтобы уменьшить введение экзогенного инсулина. Восстановление иммунологической толерантности к аутоантигенам β-клеток может объяснить попытку регенерации в этой фазе ремиссии. Этот мини-обзор посвящен фазе ремиссии у детей с СД1. Понимание этого периода и обнаружение тех периферических биомаркеров, которые являются признаками иммунорегуляции или регенерации островков, могут способствовать выявлению пациентов с лучшим гликемическим прогнозом и более низким риском вторичных осложнений.Эта фаза ремиссии может стать хорошей контрольной точкой для назначения будущих иммунотерапевтических препаратов.

Диабет 1 типа и аутоиммунитет

Диабет 1 типа (T1D) — это метаболическое заболевание, вызываемое разрушением иммунной системой инсулин-продуцирующих β-клеток. Это наиболее частое эндокринное заболевание у детей и подростков [1], хотя оно может появиться в любом возрасте. СД1 предшествует длительный бессимптомный период (предиабет), в течение которого теряется иммунологическая толерантность к β-клеткам.Клинические симптомы заболевания возникают после значительного уменьшения массы β-клеток. Аутоантитела к островковым клеткам могут быть обнаружены в сыворотке крови субъектов на доклинической стадии СД1. В экспериментальной модели T1D у мышей с диабетом без ожирения (NOD) антитела и Т-клеточные ответы коррелировали с аутоиммунной реакцией на островки и с инфильтрацией островков, инсулитом [2]. Аутоантитела островковых клеток являются биомаркерами аутоиммунного процесса и отражают атаку на компоненты островков.Некоторые из этих компонентов не включают β-клетки (инсулин, ZnT8 [переносчик цинка 8], IGRP [белок, специфичный для островков каталитической субъединицы глюкозо-6-фосфатазы]), в то время как другие имеют более широкую нейроэндокринную экспрессию (GAD [глутаминовая кислота декарбоксилаза], IA-2 [островковый антиген 2], S100β) или нейрональная экспрессия (GFAP, глиальный фибриллярный кислый белок), аспект, подтвержденный экспериментальными моделями заболевания [3]. Обычно первыми появляются те, которые реагируют на инсулин, и их распространенность выше у маленьких детей.

Причина СД1 неизвестна, хотя известно, что генетические факторы и факторы окружающей среды повышают риск его развития. Факторы генетической предрасположенности в основном определяются генами HLA, в частности гаплотипами HLA класса II DRB1 * 03: 01-DQB1 * 02: 01 (DR3-DQ2) и DRB1 * 04: 01-DQB1 * 03: 02 (DR4-DQ8), которые приводят к сильной восприимчивости [4]. Эти гены кодируют белки, обнаруженные на поверхности клетки, и связаны с важными иммунологическими функциями, такими как презентация антигена. Факторы окружающей среды также участвуют в развитии СД1, и большинство из них могут действовать в детстве (например,g., перинатальные факторы, инфекции, диета и стрессовые события).

Клинические симптомы болезни возникают после значительного уменьшения массы β-клеток. Изменения, наблюдаемые в поджелудочной железе у пациентов с СД1, подтверждают, что иммунная система атакует β-клетки. Однако пациенты сохраняют некоторую способность регенерировать β-клетки до нескольких десятилетий после клинического начала [5], хотя аутоиммунный ответ разрушает новые β-клетки по мере их регенерации (Рис. 1). Прекращение аутоиммунитета будет ключом к успешной регенеративной терапии.Вскоре после начала СД1 может быть обнаружена временная или частичная стадия спонтанной ремиссии, также известная как фаза медового месяца. Во время этой фазы потребность в экзогенном инсулине снижается до менее 50% от начального уровня — и в некоторых случаях может быть достигнута даже независимость от инсулина — при сохранении почти нормального гликемического контроля. После этого пациенты будут нуждаться в лечении инсулином на всю жизнь, и в большинстве случаев будут возникать вторичные осложнения. Фаза частичной ремиссии может наблюдаться у детей, подростков и взрослых с одинаковыми симптомами и особенностями обмена веществ.В этом обзоре мы сосредоточимся на стадии ремиссии СД1 у детей.

Рис. 1.

Естественная история СД1 и предлагаемая последовательность фазы ремиссии в зависимости от массы β-клеток.

СД1 и детство

СД1 у детей особенно актуален, поскольку заболевание влияет на качество жизни пациентов и их семей, увеличивая риск вторичных осложнений в долгосрочной перспективе. Недавние исследования детского СД1 показывают некоторые эпидемиологические изменения, которые указывают на быстрое увеличение с возрастом заболеваемости примерно на 3–4% [6, 7].Различий в заболеваемости мальчиков и девочек не описано. Кроме того, возраст постановки диагноза обычно увеличивается, особенно у детей в возрасте 0–4 лет. Эти изменения в генетически стабильной популяции отражают новые активные факторы окружающей среды, которые увеличивают риск аутоиммунных заболеваний, включая СД1. Это основа гигиенической гипотезы, которая утверждает, что отсутствие ряда инфекций в раннем детстве (глисты, вирусы и другие микробы) ухудшает созревание иммунной системы, тем самым влияя на репертуар лимфоцитов, изменяя иммунорегуляцию и повышая риск T1D [8].Фактически, перинатальное воздействие окружающей среды имеет решающее значение для сенсибилизации к аутоантигенам β-клеток и для развития специфической генной сигнатуры в аутореактивных Т-лимфоцитах CD4 ⁺ [9]. В целом эти данные предполагают, что СД1 является следствием многоступенчатого процесса, инициированного на ранних этапах жизни.

Детям с ранними признаками и клиническими симптомами СД1 следует диагностировать как можно скорее, чтобы избежать диабетического кетоацидоза, наиболее частой причины смерти в начале СД1. Более молодой возраст и кетоацидоз на момент постановки диагноза были связаны с более низкими уровнями стимулированного С-пептида через 1 год после начала СД1, что отражает более низкую остаточную функцию β-клеток у этих пациентов.Кроме того, сообщалось о более быстрой потере функции β-клеток у самых маленьких детей по сравнению с более старшими возрастными группами. Следовательно, это может означать быстрое и более обширное разрушение β-клеток или снижение способности регенерировать β-клетки у очень маленьких детей [10].

Детский T1D демонстрирует определенные отличия по сравнению с взрослыми: бессимптомный период обычно короче, остаточная функция β-клеток ниже, антиинсулиновые антитела встречаются чаще, а ассоциация с типами HLA высокого риска выше [11] .Кроме того, начало СД1 в возрасте до 7 лет связано с более медленным интеллектуальным развитием и когнитивными проблемами, вероятно, из-за вторичных осложнений, таких как гипер- и гипогликемия, которые могут повлиять на развитие мозга [12, 13].

Фаза ремиссии у детей с СД1

Особенно интересным этапом естественного течения СД1 является фаза частичной спонтанной ремиссии. Эта фаза начинается через несколько недель после начала инсулинотерапии. На этом этапе потребность пациента в экзогенном инсулине снижается на 50%, и сохраняется почти нормальный метаболический контроль.В некоторых случаях может быть достигнута даже временная инсулиновая независимость. Нет единого мнения в отношении клинического определения фазы ремиссии, и были предложены различные интерпретации. Его можно определить как потребность в инсулине <0,5 единиц / кг массы тела в день и HbA1c <7%, но недавно была предложена новая формула, сочетающая оба значения: «HbA1c с поправкой на дозу инсулина» (IDDAA1c), определяемый как HbA1c. (%) + 4 × (доза инсулина в единицах / кг / 24 ч), что предполагает, что значение <9 указывает на частичную ремиссию.Это определение хорошо коррелирует со стимулированным С-пептидом> 300 пмоль / л и было подтверждено в крупных когортных исследованиях [14-16]. Мы твердо убеждены, что по нескольким причинам критерии IDDAA1c должны быть стандартом для определения фазы ремиссии СД1: (1) он учитывает дозы инсулина и метаболический контроль; (2) он показывает хорошую корреляцию с уровнями С-пептида; (3) он был подтвержден на больших когортах детей и подростков с СД1 [16]; (4) он был рекомендован Международным обществом педиатрического и подросткового диабета (ISPAD) [17].Согласно этому новому определению, фаза ремиссии T1D может быть предсказана у 61% через 3 месяца, у 44% через 6 месяцев и у 18% через 12 месяцев. Ранее определение этой стадии варьировалось в зависимости от дозы инсулина (от 0,3 до 0,5 МЕ / кг / день), которую разные авторы считали необходимой для правильного метаболического контроля, и в соответствии с уровнями HbA1c (6,5–7,0–7,5%). или 48–53–58 ммоль / моль), что свидетельствует о правильном метаболическом контроле [14]. Однако точное определение фазы медового месяца вызвало большую неопределенность.

Распространенность фазы ремиссии при СД1, выявленная в различных исследованиях, широко варьируется (30–80%), что частично отражает использование этих разных определений. Фаза медового месяца присутствует почти у 80% детей [18, 19] и предполагает некоторую оставшуюся функцию β-клеток после начала лечения инсулином и, вероятно, отражает попытку регенерации островков в благоприятных иммуномодулирующих условиях [20].

Было обнаружено, что несколько клинических и метаболических факторов влияют на частоту и продолжительность периода ремиссии, который частично зависит от восстановления функции β-клеток [21].Продолжительность этой стадии варьируется от недель до лет, в среднем 7 месяцев, и обычно она дольше у пациентов старше 5 лет [19]. В настоящее время прогнозирующая роль этой фазы неизвестна. Дети с умеренным / тяжелым диабетическим кетоацидозом при диагнозе СД1 с меньшей вероятностью войдут в фазу частичной ремиссии, а их фаза медового месяца короче [22]. Частичная ремиссия у детей младше 2 лет встречается редко, что указывает на более прогрессивное и быстрое разрушение β-клеток и меньшую остаточную секрецию инсулина на момент постановки диагноза [18].Наблюдательное исследование показало, что у мужчин с СД1 вероятность частичной ремиссии выше, чем у женщин (73 против 53%), а также в течение более длительного периода времени [23]; однако эти результаты не были воспроизведены. Также было высказано предположение, что тип лечения инсулином может влиять на продолжительность этой фазы. Было показано, что строгий гликемический контроль с помощью базального болюса [24] или инсулиновой помпы [25] продлевает фазу медового месяца.

Остаточную функцию β-клеток можно оценить путем измерения уровня С-пептида в сыворотке.Конверсия проинсулина приводит к эквимолярной продукции С-пептида и инсулина. Следовательно, С-пептид можно использовать для определения секреции эндогенного инсулина даже после начала инсулиновой терапии [26]. Концентрацию С-пептида можно оценить в базальном состоянии или стимулировать после внутривенной инъекции глюкагона или после стандартизированной смешанной еды [27]. Последний метод является наиболее широко используемым в клинических исследованиях и интервенционных исследованиях для мониторинга изменений функции β-клеток у пациентов с СД1, хотя необходимо достичь соглашения о стандартизации этого теста.Другими предлагаемыми биомаркерами функции β-клеток у людей являются уровни проинсулина в сыворотке или медиаторы стресса β-клеток, такие как соотношение проинсулин / С-пептид и измерение белка теплового шока 90 (Hsp90) [28].

Патогенетические механизмы, лежащие в основе частичной ремиссии СД1, недостаточно описаны. Было высказано предположение, что это, вероятно, связано с частичным восстановлением β-клеток с улучшенной выработкой эндогенного инсулина и изменениями периферической инсулинорезистентности из-за покоя β-клеток после начала терапии инсулином [14].Однако недавние исследования показали, что это объяснение кажется неполным [20, 29]. В настоящее время предполагается, что фаза медового месяца происходит из-за временного восстановления адаптивной иммунной толерантности, но не хватает надежных биомаркеров, которые могут отражать снижение аутоиммунной агрессии, позволяя репликацию β-клеток [30]. В этом сценарии будет увеличиваться секреция эндогенного инсулина, хотя уменьшение островковой глюкотоксической среды, благоприятное начало терапии инсулином, может способствовать улучшению функции оставшихся β-клеток.Основные черты этого интересного этапа суммированы в таблице 1. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить метаболическое и иммунологическое значение фазы ремиссии СД1, особенно у детей.

Таблица 1.

Основные признаки фазы частичной ремиссии (медового месяца) у детей

Побочные повреждения фазы ремиссии T1D и новые предлагаемые биомаркеры

Благодаря попытке регенерации островков и местной иммунорегуляции, новые инсулин-продуцирующие клетки может возникнуть в фазе спонтанной ремиссии.Однако регенерация β-клеток может иметь двойную роль, то есть увеличивать выработку эндогенного инсулина, но способствовать высвобождению аутоантигенов, тем самым сохраняя порочный круг регенерации и аутоиммунитета, который хорошо соответствует предполагаемой рецидивно-ремиттирующей природе СД1. Эти новые эпитопы могут усиливать аутоиммунную атаку, приводя к побочным повреждениям, которые уравновешивают иммунный ответ на разрушение β-клеток и окончательное отсутствие иммунологической толерантности к себе.

Фаза ремиссии вызвала большой интерес как возможная контрольная точка для терапевтических вмешательств при СД1, направленных на сохранение оставшихся β-клеток, а также на выявление субъектов с незначительным риском долгосрочных осложнений, связанных с диабетом.По этой причине на данном этапе необходимы биомаркеры. Некоторые метаболические биомаркеры учитывались при некоторых терапевтических вмешательствах [31]. Следовательно, необходимы надежные и специфические биомаркеры спонтанной ремиссии для выявления субъектов риска, для лучшего мониторинга этой стадии и для выполнения будущих иммунных вмешательств.

Известные факторы предрасположенности к развитию СД1 в основном генетические; следовательно, также могут быть гены предрасположенности к вступлению в фазу медового месяца.Недавнее исследование показало, что аллель рецептора простагландина EP4 (PTGER4) может быть связан с модуляцией ремиссии у пациентов с T1D [32]. Интересно, что это фактор риска других аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Рецептор PTGER4 — один из 4 рецепторов простагландина E ₂ — активирует регуляторные Т-лимфоциты [33] и подавляет аутоиммунный ответ в модели мышей NOD [34, 35]. Следовательно, это может быть вызвано противовоспалительным и иммуностимулирующим механизмом, который объясняет более длительную фазу медового месяца.

Помимо генетических маркеров для субъектов риска, существует интерес к определению иммунологических биомаркеров этой временной ремиссии, которая включает восстановление толерантности к β-клеткам. Эти биомаркеры могут быть полезны не только для подтверждения стадии метаболизма, но и в качестве репортеров иммунологического статуса в фазе ремиссии, которая может быть оптимальной стадией для иммунного вмешательства. Это было продемонстрировано эффективностью ритуксимаба (моноклонального антитела против CD20) в продлении стадии до 2 лет [36] и абатацепта (моноклонального антитела, которое блокирует костимулирующие молекулы CD80 и CD86, необходимые для активации Т-клеток). в снижении снижения функции β-клеток у пациентов с СД1 [37].Эти исследования противоречивы, так как они представляют собой иммунотерапию со значительными побочными эффектами, но демонстрируют эффект ингибирования аутоиммунитета на восстановление β-клеток и выработку эндогенного инсулина.

В связи с этим в настоящее время изучаются периферические биомаркеры, которые показывают иммунные нарушения во время фазы ремиссии. Полный иммунный фенотип этой стадии не идентифицирован, но новые данные указывают на интересные изменения. Поскольку T1D является заболеванием, опосредованным Т-клетками, ожидается, что различные субпопуляции Т-клеток будут модулировать аутоиммунную реакцию, что приведет к частичной ремиссии заболевания.Математическая модель предсказала, что начало T1D вызвано преобладанием T-эффекторных лимфоцитов над T-регуляторными лимфоцитами и что переход к фазе медового месяца с течением времени может быть вызван инверсией частот этих подмножеств [38]. В соответствии с этими результатами, количество островковых антиген-специфических клеток, продуцирующих IL-10 — важная клеточная субпопуляция при T1D — снижается в периферической крови у пациентов с T1D во время фазы ремиссии. Пациенты с большим количеством островковых продуцирующих IL-10 клеток на момент постановки диагноза были связаны с хорошим контролем уровня глюкозы.Следовательно, предполагается, что эти клетки могут предсказывать хорошие клинические исходы с помощью специфической регуляторной реакции [39, 40]. Интересно, что преобладающий профиль цитокинов IL-10 (и низкая секреция IFN-γ) в мононуклеарных клетках периферической крови наблюдался у 1 пациента с T1D с полной ремиссией, с сообщенной функцией β-клеток [41]. Более того, низкие концентрации IFN-γ в сыворотке крови в начале клинического проявления СД1 обеспечивают сильную положительную прогностическую ценность для частичной ремиссии [42]. Роль иммунорегуляторных факторов в фазе медового месяца также можно наблюдать по изменению частоты субпопуляций Т-клеток в периферической крови: CD4 ⁺ CD45R0 ⁺ Т-лимфоцитов памяти, активированных Т-регуляторных лимфоцитов и CD4 ⁺ CD25 ⁺ CD127 ^{высокий} (косвенно связанный с иммунорегуляцией) [43].Эти изменения тесно связаны с продолжительностью частичной ремиссии, контролем уровня глюкозы, толерантностью и функцией β-клеток. Другой признак Т-лимфоцитов, связанный с частичной ремиссией, — это повышенный апоптоз CD4 ⁺ CD25 ^{высокий} Т-лимфоцитов из периферической крови у пациентов с СД1 во время фазы ремиссии [44], предложенный в качестве меры ремиссии, связанной с подавляющим потенциалом этих лимфоцитов. клетки. Возможные предлагаемые новые биомаркеры для этой стадии СД1 представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Предлагаемые новые биомаркеры для выявления стадии ремиссии

Эти данные позволяют предположить, что стадия медового месяца является следствием генетической предрасположенности и иммунологических изменений, которые происходят в микросреде островков, но проявляются на периферии, в основном в с точки зрения иммунорегуляторных субпопуляций Т-клеток и цитокинов. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения надежных биомаркеров для клинического использования. Успех инновационных методов иммунотерапии в предотвращении и даже реверсии СД1 будет зависеть от применения биомаркеров иммунорегуляции и регенерации, которые отражают терапевтическую эффективность в клинических испытаниях [45].Некоторые из вышеупомянутых биомаркеров (соотношение Т-клеток CD4 ⁺ к Т-клеткам CD8 ⁺, IFN-γ и IL-6) уже используются в иммуноинтервенциях при T1D человека, таких как исследования по профилактике заболеваний и трансплантация островков, а также маркеры риска развития СД1 [46]. Однако существует множество препятствий при внедрении иммунных биомаркеров, поскольку аутореактивные реакции в периферической крови редки или требуют манипуляции ex vivo. Инфильтрирующие островки клетки или системные признаки иммунорегуляции могут быть легко получены в экспериментальной модели болезни NOD, но требуют подтверждения для применения в терапии пациентов с СД1 из-за значительных различий как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете [47].

Клинические перспективы: сила фазы ремиссии

Остается важный вопрос: можно ли продлить фазу ремиссии на длительный период времени или навсегда? Продолжительная фаза медового месяца (т.е. продолжающаяся несколько лет) и даже полная ремиссия СД1 были зарегистрированы как необычные явления, особенно у детей [16, 48]. Хотя иммунологические изменения во время ремиссии недостаточно охарактеризованы [49], продление этой стадии может принести пользу пациентам с СД1, поскольку остаточная функция β-клеток связана со снижением долгосрочных и острых осложнений [50].Более того, фаза частичной ремиссии, по-видимому, является оптимальной стадией для внесения изменений в диету, иммунотерапию, регенеративную медицину или инновационные стратегии, направленные на сохранение и увеличение массы β-клеток у пациентов с T1D . Считается, что T1D может рецидивировать во время фазы медового месяца после восстановления самотолерантности, тем самым подавляя аутоиммунное разрушение. Это позволит восстановить массу β-клеток и увеличить секрецию эндогенного инсулина [51]. Результаты, полученные с экспериментальной моделью мышей NOD, показывают, что изменения в диете на этой стадии сохраняют массу β-клеток [52], что свидетельствует о терапевтическом потенциале в этой контрольной точке.Таким образом, фаза ремиссии представляет большой иммунологический и метаболический интерес, и ее характеристика может помочь идентифицировать пациентов с лучшим гликемическим контролем в будущем [39, 49] и меньшим количеством вторичных осложнений. Более того, эта стадия также может быть хорошей фазой для иммуномодуляции [53, 54].

Немногие исследования охарактеризовали эту стадию болезни, и еще меньше исследований изучали ее у детей. Поэтому его механизмы действия остаются неизвестными. Однако недавние результаты [39] указывают на иммунологические прогностические различия у пациентов, вступающих в эту стадию, которые могут коррелировать с развитием заболевания.Наша группа провела первое исследование транскриптома поджелудочной железы человека и островков диабетиков [55]. Одним из этих пациентов был 16-летний мальчик, умерший через 9 месяцев после начала заболевания. В поджелудочной железе этого мальчика наблюдались признаки иммунорегуляции, повышенная экспрессия регенерирующих генов и изменения воспаления и экспрессии генов врожденного иммунитета, что свидетельствовало о ремиттирующе-повторяющейся обратной связи [30]. Материнский микрохимеризм или наличие клеток материнского происхождения в поджелудочной железе у пациентов с СД1 может повлиять на частичную ремиссию; эти клетки обогащены инсулин-положительной фракцией и могут способствовать не только восстановлению тканей, но также аутоиммунитету или иммунорегуляции [56].Было бы интересно определить, коррелируют ли эти клетки с продолжительностью фазы ремиссии.

Предварительные данные указывают на необходимость изучения воспалительных, метаболических, иммунологических и регенеративных молекул, чтобы лучше понять и охарактеризовать спонтанную ремиссию СД1 у детей. Было бы большим клиническим подспорьем определить новые биомаркеры этой фазы, которые коррелируют с регенерацией β-клеток и индукцией иммунотолерантности, так как это облегчило бы иммуномониторинг будущих терапий, вводимых на этой стадии.С одной стороны, как и при других аутоиммунных заболеваниях, идентификация возможных изменений в субпопуляциях лейкоцитов [57, 58] во время ремиссии T1D будет представлять собой надежный и простой биомаркер, отражающий клеточный иммунный процесс частичной ремиссии. С другой стороны, определение роли определенных молекул, связанных с аутоиммунитетом, воспалением, регенерацией и иммунорегуляцией во время фазы медового месяца, поможет понять механизмы, задействованные в этой фазе, и составить точные маркеры основного процесса.

Эта стадия частичной ремиссии заболевания может помочь нам понять механизмы, с помощью которых β-клетки способны частично останавливать свое разрушение, хотя иммуновмешательство, направленное на обращение СД1, может быть уже поздно. В идеале иммуно-вмешательство следует начинать на пресимптоматической стадии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить полезность фазы ремиссии как прогностического потенциала в развитии болезни и ее силу как возможную стадию для применения будущих методов лечения.Таким образом, фаза медового месяца является этапом частичного восстановления массы β-клеток и обеспечивает интересную основу для разработки подходов к лечению T1D.

Благодарности

Авторы благодарны г-же Деборе Каллелл-Янг за ее помощь с грамматикой английского языка.

Заявление о раскрытии информации

У авторов нет финансовых конфликтов интересов, связанных с этой работой.

Источники финансирования

Наша работа в этой области финансировалась за счет гранта правительства Испании (FIS PI15 / 00198) и софинансировалась Европейскими фондами регионального развития (FEDER) Fundació La Marató de TV3 (28 / 201632-10) и программой CERCA / Generalitat de Catalunya.CIBER диабета и ассоциированных заболеваний обмена веществ (CIBERDEM) — это инициатива Instituto de Salud Carlos III. Наша работа была поддержана позитивными обсуждениями в сети A FACTT (Cost Action BM1305: www.afactt.eu). COST поддерживается Рамочной программой ЕС Horizon 2020.

Список литературы

Stanescu DE, Lord K, Lipman TH: Эпидемиология диабета 1 типа у детей.Endocrinol Metab Clin North Am 2012; 41: 679–694.
Tisch R, Yang XD, Singer SM, Liblau RS, Fugger L, McDevitt HO: Иммунный ответ на декарбоксилазу глутаминовой кислоты коррелирует с инсулитом у мышей с диабетом без ожирения. Nature 1993; 366: 72–75.
Winer S, Tsui H, Lau A, Song A, Li X, Cheung RK, Sampson A, Afifiyan F, Elford A, Jackowski G, Becker DJ, Santamaria P, Ohashi P, Dosch HM: Аутоиммунное разрушение островков при спонтанном диабете 1 типа не является эксклюзивом для бета-клеток.Nat Med 2003; 9: 198–205.
Ван Л., Ван Ф. С., Гершвин М. Е.: Аутоиммунные заболевания человека: всестороннее обновление. J Intern Med 2015; 278: 369–395.
Мейер Дж. Дж., Бхушан А., Батлер А. Е., Рицца Р. А., Батлер П. К.: Устойчивый апоптоз бета-клеток у пациентов с давним диабетом 1 типа: косвенные доказательства регенерации островков? Диабетология 2005; 48: 2221–2228.
Группа проекта DIAMOND: Заболеваемость и тенденции развития детского диабета 1 типа во всем мире, 1990–1999 гг. Диабет Мед 2006; 23: 857–866.
Паттерсон С.К., Дьюрус Е., Розенбауэр Дж., Синек О, Ной А., Шобер Е., Парслоу Р.С., Йонер Дж., Свенссон Дж., Кастелл С., Бингли П.Дж., Шенле Е., Ярош-Чобот П., Урбонайте Б., Роте Ю., Кшисник С., Ionescu-Tirgoviste C, Weets I, Kocova M, Stipancic G, Samardzic M, de Beaufort CE, Green A, Dahlquist GG, Soltész G: Тенденции заболеваемости диабетом 1 типа в Европе в 1989–2008 гг. время в темпах увеличения.Диабетология 2012; 55: 2142–2147.
Кондрашова А., Hyoty H: Роль вирусов и других микробов в патогенезе диабета 1 типа. Int Rev Immunol 2014; 33: 284–295.
Heninger AK, Eugster A, Kuehn D, Buettner F, Kuhn M, Lindner A, Dietz S, Jergens S, Wilhelm C, Beyerlein A, Ziegler AG, Bonifacio E: дивергентная популяция аутоантиген-чувствительных CD4 + Т-клеток у младенцев до бета-клеточный аутоиммунитет.Sci Transl Med 2017; 9: eaaf8848.
Мортенсен Х. Б., Свифт PGF, Холл Р. У., Хугард П., Хансен Л., Бьорндален Х., Де Бофор С. Е., Книп М.; Группа исследования детского диабета Hvidoere: многонациональное исследование у детей и подростков с впервые диагностированным диабетом типа 1: связь возраста, кетоацидоза, статуса HLA и аутоантител с остаточной функцией бета-клеток и гликемическим контролем через 12 месяцев после постановки диагноза.Педиатр Диабет 2010; 11: 218–226.
Карьялайнен Дж., Салмела П., Илонен Дж., Сурсель Х. М., Книп М.: Сравнение детского и взрослого сахарного диабета I типа. N Engl J Med 1989; 320: 881–886.
Ferguson SC, Blane A, Wardlaw J, Frier BM, Perros P, McCrimmon RJ, Deary IJ: Влияние раннего возраста диабета 1 типа на структуру мозга и когнитивные функции.Уход за диабетом 2005; 28: 1431–1437.
Cato MA, Mauras N, Mazaika P, Kollman C, Cheng P, Aye T, Ambrosino J, Beck RW, Ruedy KJ, Reiss AL, Tansey M, White NH, Hershey T: продольная оценка когнитивных функций у маленьких детей с типом 1 сахарный диабет старше 18 месяцев. J Int Neuropsychol Soc 2016; 22: 293–302.
Мортенсен Х. Б., Хугард П., Свифт П., Хансен Л., Холл Р. У., Хои Х., Бьорндален Х., де Бофор С., Кьярелли Ф., Данне Т., Шенле Э. Дж., Аман Дж; Исследовательская группа Хвидоэра по детскому диабету: новое определение периода частичной ремиссии у детей и подростков с диабетом 1 типа.Уход за диабетом 2009; 32: 1384–1390.
Макс Андерсен М.Л., Хугард П., Порксен С., Нильсен Л. Б., Фредхейм С., Свенссон Дж., Томсен Дж., Викре-Йоргенсен Дж., Хертель Т., Петерсен Дж. С., Хансен Л., Мортенсен Г. Б. Определение частичной ремиссии: проверка на основе дозы инсулина. скорректированный HbA1c (IDAA1C) у 129 датских детей с впервые возникшим диабетом 1 типа.Педиатр Диабет 2014; 15: 469–476.
Nagl K, Hermann JM, Plamper M, Schroder C, Dost A, Kordonouri O, Rami-Merhar B, Holl RW: Факторы, способствующие частичной ремиссии при диабете 1 типа: анализ, основанный на дозе инсулина HbA1c у 3657 детей и подростков из Германии и Австрии.Педиатр Диабет 2016, Epub впереди печати.
Купер Дж. Дж., Халлер М. Дж., Зиглер А. Г., Книп М., Людвигссон Дж., Крейг М. Е.; Международное общество педиатрического и подросткового диабета: Консенсусные рекомендации ISPAD по клинической практике, 2014 г. Фазы диабета 1 типа у детей и подростков.Педиатр Диабет 2014; 15 (приложение 20): 18–25.
Мухаммад Б.Дж., Свифт PGF, Раймонд Н.Т., Бота Дж.Л .: Фаза частичной ремиссии диабета у детей младше 10 лет. Арч Дис Детство 1999; 80: 367–369.
Абдул-Расул М., Хабиб Х., Аль-Хоули М.: «Фаза медового месяца» у детей с сахарным диабетом 1 типа: частота, продолжительность и влияющие факторы.Педиатр Диабет 2006; 7: 101–107.
Али Х., Готлиб П. Фаза медового месяца: пересечение метаболизма и иммунологии. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009; 16: 286–292.
Lombardo F, Valenzise M, Wasniewska M, Messina MF, Ruggeri C, Arrigo T., De Luca F: Двухлетняя проспективная оценка факторов, влияющих на частоту и продолжительность медового месяца у детей с инсулинозависимым сахарным диабетом: ключевая роль возраста в диагноз.Диабет Нутр Метаб 2002; 15: 246–251.
Neylon OM, White M, O´Connell MA, Cameron FJ: Фаза частичной ремиссии HbA1c с корректировкой по дозе инсулина в педиатрической популяции — когда закончился медовый месяц? Диабет Мед 2013; 30: 627–628.
Книп М., Пуукка Р., Каар М.Л., Акерблом Х.К .: Фаза ремиссии, эндогенная секреция инсулина и метаболический контроль у детей с диабетом.Acta Diabetol Lat 1982; 19: 243–251.
Влияние интенсивной терапии на остаточную функцию бета-клеток у пациентов с диабетом 1 типа в исследовании контроля и осложнений диабета. Рандомизированное контролируемое исследование. Исследовательская группа по контролю диабета и его осложнениям.Ann Intern Med 1998; 128: 517–523.
Thrailkill KM, Moreau CS, Swearingen C, Rettiganti M, Edwards K, Morales AE, Kemp SF, Frindik JP, Fowlkes JL: Помповая инсулиновая терапия, начатая во время постановки диагноза: влияние на гликемический контроль и функцию бета-клеток поджелудочной железы при типе 1 диабет.Диабет Технол Тер 2011; 13: 1023–1030.
Джонс А.Г., Хаттерсли А.Т.: Клиническая полезность измерения С-пептида при лечении пациентов с диабетом. Диабет Мед 2013; 30: 803–817.
Cernea S, Raz I, Herold KC, Hirshberg B., Roep BO, Schatz DA, Fleming GA, Pozzilli P, Little R, Schloot NC, Leslie RD, Skyler JS, Palmer JP; Семинар D-Cure: Проблемы в разработке конечных точек для интервенционных исследований диабета 1 типа.Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 694–704.
Watkins RA, Evans-Molina C, Terrell JK, Day KH, Guindon L, Restrepo IA, Mirmira RG, Blum JS, DiMeglio LA: проинсулин и белок теплового шока 90 как биомаркеры бета-клеточного стресса в раннем периоде после появления типа 1 сахарный диабет.Transl Res 2016; 168: 96–106.e101.
Krogvold L, Skog O, Sundström G, Edwin B, Buanes T, Hanssen KF, Ludvigsson J, Grabherr M, Korsgren O, Dahl-Jørgensen K: Функция изолированных островков поджелудочной железы у пациентов в начале диабета 1 типа: секреция инсулина может быть восстанавливается через несколько дней в недиабетогенной среде in vitro: результаты исследования DiViD.Диабет 2015; 64: 2506–2512.
фон Херрат М., Санда С., Херольд К.: Диабет 1 типа как ремиттирующее заболевание? Nat Rev Immunol 2007; 7: 988–994.
Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA, Chiang JL, Dabelea D, Gottlieb PA, Greenbaum CJ, Herold KC, Krischer JP, Lernmark A, Ratner RE, Rewers MJ, Schatz DA, Skyler JS, Sosenko JM, Ziegler AG: предварительная стадия диабет 1 типа: научное заявление JDRF, Эндокринного общества и Американской диабетической ассоциации.Уход за диабетом 2015; 38: 1964–1974.
Moosavi M, Séguin J, Polychronakos C: Влияние локусов риска аутоиммунитета на фазу медового месяца при диабете 1 типа. Педиатр Диабет 2016, Epub впереди печати.
Baratelli F, Lin Y, Zhu L, Yang SC, Heuze-Vourc’h N, Zeng G, Reckamp K, Dohadwala M, Sharma S, Dubinett SM: простагландин E2 индуцирует экспрессию гена FOXP3 и функцию Т-регуляторных клеток в CD4 + T-клетках человека .J Immunol 2005; 175: 1483–1490.
Hancock WW, Polanski M, Zhang J, Blogg N, Weiner HL: Подавление инсулита у мышей с диабетом без ожирения (NOD) пероральным введением инсулина связано с селективной экспрессией интерлейкина-4 и -10, трансформирующих фактор роста-бета, и простагландин-Е.Am J Pathol 1995; 147: 1193–1199.
Pujol-Autonell I, Ampudia RM, Planas R, Marin-Gallen S, Carrascal J, Sanchez A, Marin A, Puig-Domingo M, Pujol-Borrell R, Verdaguer J, Vives-Pi M: эффероцитоз оказывает подавляющее действие на дендритные клетки через производство простагландина E2 в контексте аутоиммунитета.PLoS One 2013; 8: e63296.
Куродзуми А., Окада Ю., Арао Т., Миядзаки Ю., Йошикава М., Торимото К., Кубо С., Накаямада С., Танака Ю.: Защитный эффект ритуксимаба на поджелудочную железу при остром диабете 1 типа в период медового месяца: отчет о клиническом случае. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2016; 2016: 160020.
Орбан Т., Банди Б., Беккер Д. Д., ДиМелио Л. А., Гительман С. Е., Голанд Р., Готтлиб П. А., Гринбаум С. Джей, Маркс Дж. Б., Монзави Р., Моран А., Пикман М., Раскин П., Рассел В. Е., Шатц Д., Уэрретт Д. К., Уилсон Д. М. , Krischer JP, Skyler JS: Модуляция костимуляции абатацептом у пациентов с недавно начавшимся диабетом 1 типа: наблюдение через 1 год после прекращения лечения.Уход за диабетом 2014; 37: 1069–1075.
Джабери-Доураки М., Пьетропаоло М., Хадра А.: Модель континуума авидности Т-клеток: понимание аутореактивных и регуляторных реакций Т-клеток при диабете 1 типа. J Theor Biol 2015; 383: 93–105.
Санда С., Роэп Б.О., фон Херрат М.: островковые антиген-специфические иммунные ответы IL-10 +, но не клетки CD4 + CD25 + FoxP3 + при диагностике, предсказывают гликемический контроль при диабете 1 типа.Clin Immunol 2008; 127: 138–143.
Arif S, Tree TI, Astill TP, Tremble JM, Bishop AJ, Dayan CM, Roep BO, Peakman M: Аутореактивные Т-клеточные реакции демонстрируют провоспалительную поляризацию при диабете, но регуляторный фенотип в состоянии здоровья. J Clin Invest 2004; 113: 451–463.
Каргес Б., Дуринович-Белло I, Хайнце Э., Дебатин К.М., Бём Б., Каргес В.: Иммунологические механизмы, связанные с длительной ремиссией диабета типа 1 человека.Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 184–189.
Ализаде Б.З., Ханифи-Могхаддам П., Эрлай П., ван дер Слик А.Р., Колб Х., Хараджитсингх А.В., Перейра Ариас А.М., Ронкайнен М., Книп М., Бонфанти Р., Бонифачо Э., Девендра Д., Уилкин Т., Гипхарт М.Дж., Келеман Б.П., Нолсо Р., Мандруп Поулсен Т., Шлут, Северная Каролина, Роэп Б.О. Исследовательская группа DIABMARKER: Ассоциация генотипов интерферона-гамма и интерлейкина 10 и сывороточных уровней с частичной клинической ремиссией при диабете 1 типа.Clin Exp Immunol 2006; 145: 480–484.
Мойя Р., Робертсон Х. К., Пейн Д., Нарсейл А., Козиол Дж.; Исследовательская группа TrialNet по диабету 1 типа, Дэвис Дж. Д.: пилотное исследование, показывающее связь между частотой подмножеств клеток памяти CD4 (+) при постановке диагноза и продолжительностью частичной ремиссии при диабете 1 типа.Clin Immunol 2016; 166–167: 72–80.
Глизич-Милосавлевич С., Ваукау Дж., Джайлвала П., Яна С., Кху Х. Дж., Альбертц Х., Вудлифф Дж., Коппен М., Алемзаде Р., Хагопиан В., Гош С. Субъекты с диабетом типа 1 из группы риска и с недавно начавшимся диабетом увеличили апоптоз у фракция CD4 + CD25 + (высокий уровень) Т-клеток.PLoS One 2007; 2: e146.
Рекерс Н.В., фон Херрат М.Г., Уэсли Дж. Д.: Иммунотерапия и иммунные биомаркеры при диабете 1 типа: партнерство для успеха. Clin Immunol 2015; 161: 37–43.
Thorsen SU, Pipper CB, Eising S, Skogstrand K, Hougaard DM, Svensson J, Pociot F: Уровни адипонектина, интерлейкина-10 и интерлейкина-12 у новорожденных связаны с риском развития диабета 1 типа в детском и подростковом возрасте: общенациональный Дэн Иш исследование случай-контроль.Clin Immunol 2017; 174: 18–23.
Mestas J, Hughes CC: О мышах, а не о людях: различия между иммунологией мыши и человека. J Immunol 2004; 172: 2731–2738.
Поццилли П., Манфрини С., Баззетти Р., Лампетер Э, Леув И.Д., Яфуско Д., Приско М., Ионеску-Тырговиште С., Колускова С., Линн Т., Людвигссон Дж., Мадачи Л., Мрозикевич А.С., Мрозикевич П.М., Подар Й. Vialettes B, Visalli N, Yilmaz T, Browne PD: Исследование уровня глюкозы в ремиссии (GETREM) при диабете 1 типа: европейское многоцентровое исследование.Клиническая практика диабета, 2005; 68: 258–264.
Cutfield SW, Derraik JGB, Reed PW, Hofman PL, Jefferies C, Cutfield WS: Ранние маркеры гликемического контроля у детей с сахарным диабетом 1 типа. PLoS One 2011; 6: e25251.
Стеффес М.В., Сибли С., Джексон М., Томас В.: Функция бета-клеток и развитие связанных с диабетом осложнений в исследовании контроля и осложнений диабета.Уход за диабетом 2003; 26: 832–836.
Акирав Э., Кушнер Дж., Герольд К.К .: Бета-клеточная масса и диабет 1 типа: идет, идет, уходит? 2008; 57: 2883–2888.
Kagohashi Y, Otani H: Диета с низким соотношением n-6 / n-3 незаменимых жирных кислот, начатая сразу после начала явного диабета, продлевает выживаемость мышей NOD модели диабета 1 типа.Congenit Anom 2010; 50: 226–231.
Chatenoud L, Warncke K, Ziegler A-G: Клинические иммунологические вмешательства для лечения диабета 1 типа. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2: a007716.
Gu W, Hu J, Wang W, Li L, Tang W, Sun S, Cui W, Ye L, Zhang Y, Hong J, Zhu D, Ning G: Диабетический кетоацидоз на момент постановки диагноза влияет на полную ремиссию после лечения трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. у подростков с сахарным диабетом 1 типа.Уход за диабетом 2012; 35: 1413–1419.
Planas R, Carrillo J, Sanchez A, Ruiz de Villa MC, Nuñez F, Verdaguer J, James RFL, Pujol-Borrell R, Vives-Pi M: Профили экспрессии генов поджелудочной железы человека и очищенных островков при диабете 1 типа: новые результаты при клиническом начале и при длительном диабете.Clin Exp Immunol 2010; 159: 23–44.
Йе Дж, Вивес-Пи М., Гиллеспи К.М.: Материнский микрохимеризм: повышен в инсулино-положительном компартменте поджелудочной железы диабета 1 типа, но не в инфильтрирующих иммунных клетках или реплицирующихся островковых клетках. PLoS One 2014; 9: e86985.
Appay V, van Lier RAW, Sallusto F, Roederer M: Фенотип и функция субпопуляций человеческих Т-лимфоцитов: консенсус и проблемы.Cytometry A 2008; 73: 975–983.
Maecker HT, McCoy JP, Nussenblatt R: Стандартизация иммунофенотипирования для проекта иммунологии человека. Нат Рев Иммунол 2012; 12: 191–200.

Автор Контакты

Marta Vives-Pi

Отделение иммунологии, Немецкий научно-исследовательский институт Триас-и-Пухоль

Carretera Canyet s / n

ES – 08916 Бадалона (Испания)

Электронная почта mvives @ igtp.кошка

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 23 марта 2017 г.
Принято: 20 июня 2017 г.
Опубликовано онлайн: 3 августа 2017 г.
Дата выпуска: ноябрь 2017 г.

Количество страниц для печати: 9
Количество рисунков: 1
Количество столов: 2

ISSN: 1663-2818 (печатный)
eISSN: 1663-2826 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/HRP

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Требовалось ранее вмешательство при диабете 1 типа с новой классификацией стадий

Цель — помочь врачам диагностировать пациентов, у которых развивается болезнь, задержать прогрессирование

У многих людей диагноз диабета 1 типа ставится на поздних стадиях развития болезни, даже в то время, когда они попали в отделение неотложной помощи с опасными для жизни осложнениями.

Теперь клинические исследователи по всей стране пытаются выявить ранние стадии болезни, чтобы способствовать ранней диагностике и профилактике.

В январском выпуске журнала Diabetes Care за январь 2016 года JDRF, Американская диабетическая ассоциация (ADA) и эндокринное общество рекомендовали принять новую классификацию стадий диабета 1 типа. Эта рекомендация в значительной степени основана на двух десятилетиях исследования международной исследовательской сети TrialNet по диабету 1 типа (TrialNet), в которой приняли участие более 150 000 родственников людей с этим заболеванием.

«Цель TrialNet — выявить заболевание на самой ранней стадии, отсрочить прогрессирование и в конечном итоге предотвратить его», — сказал Стивен Э. Гительман, доктор медицинских наук, главный исследователь TrialNet в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и профессор педиатрии. «Мы предлагаем скрининг и клинические испытания для каждой стадии диабета 1 типа и тщательный мониторинг прогрессирования заболевания».

Стадии прогрессирования диабета 1 типа

Сахарный диабет 1 типа ранее назывался ювенильным диабетом, поскольку он непропорционально поражает детей.Это вызвано потерей или неисправностью клеток, продуцирующих инсулин, называемых бета-клетками поджелудочной железы, часто когда иммунная система по ошибке атакует и разрушает клетки.

Согласно статье Diabetes Care , диабет 1 типа теперь можно наиболее точно понимать как заболевание, которое прогрессирует в три отдельные стадии.

Стадия 1: Это начало диабета 1 типа. Положительный результат теста на два или более аутоантител, связанных с диабетом.Иммунная система уже начала атаковать бета-клетки, производящие инсулин, хотя симптомы отсутствуют, а уровень сахара в крови остается нормальным.
Стадия 2: Эта стадия, как и стадия 1, включает людей, у которых есть два или более связанных с диабетом аутоантител, но теперь уровень сахара в крови стал ненормальным из-за увеличивающейся потери бета-клеток. По-прежнему нет симптомов.
Стадия 3: На этом обычно ставится клинический диагноз. К этому времени наблюдается значительная потеря бета-клеток, и у людей обычно проявляются общие симптомы диабета 1 типа, которые включают частое мочеиспускание, чрезмерную жажду, потерю веса и усталость.

Для стадий 1 и 2 пожизненный риск развития диабета 1 типа приближается к 100 процентам.

В поисках более ранней диагностики

Новая классификация стадий жизненно важна для понимания того, как развивается тип 1. Не менее важна способность TrialNet диагностировать заболевание на самых ранних стадиях, что позволяет оперативно вмешиваться.

«Выявление предсимптомных стадий диабета 1 типа можно сравнить с определением высокого кровяного давления как предиктора сердечного приступа и инсульта», — заявила председатель TrialNet Карла Гринбаум, доктор медицины.«До того, как лечение высокого кровяного давления стало обычным явлением, нам не хватало ключевого инструмента для предотвращения сердечных заболеваний. Сегодня люди могут получить вмешательство задолго до того, как у них появятся симптомы или серьезные осложнения. То же самое и с диабетом 1 типа ».

Клинические исследования подтверждают полезность ранней диагностики диабета 1 типа — до того, как потеря бета-клеток перейдет в стадию 3. Чем раньше будет поставлен диагноз в процессе болезни, тем быстрее может быть проведено вмешательство и тем больше останется бета-клеток.Больше бета-клеток может привести к лучшим результатам в отношении контроля уровня сахара в крови и снижению долгосрочных осложнений.

Для людей, которые участвуют в исследованиях по профилактике диабета 1 типа, таких как TrialNet, риск диабетического кетоацидоза на момент постановки диагноза снижается с 30 процентов до менее чем 4 процентов.

Сахарный диабет 1 типа — Diabetes Australia

Диабет 1 типа — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система активируется для разрушения клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. Мы не знаем, что вызывает эту аутоиммунную реакцию. Диабет 1 типа не связан с изменяемыми факторами образа жизни. Лекарства нет, и его нельзя предотвратить.

Сахарный диабет 1 типа:

Возникает, когда поджелудочная железа не вырабатывает инсулин
Представляет около 10 процентов всех случаев диабета и является одним из наиболее распространенных хронических детских состояний
Начало обычно внезапное, а симптомы очевидны
Симптомы могут включать чрезмерную жажду и мочеиспускание, необъяснимая потеря веса, слабость, утомляемость и помутнение зрения
Лечится с помощью инъекций инсулина несколько раз в день или использования инсулиновой помпы.

Что происходит с поджелудочной железой?

В сахарный диабет 1 типа, поджелудочная железа, большая железа за желудком, останавливается производят инсулин, потому что клетки, производящие инсулин, были разрушается иммунной системой организма. Без инсулина клетки организма не может превратить глюкозу (сахар) в энергию.

Люди с диабетом 1 типа каждый день в своей жизни зависят от инсулина, который заменяет инсулин, который организм не может вырабатывать. Они должны проверять уровень глюкозы в крови несколько раз в течение дня.

Заболевание диабетом 1 типа чаще всего возникает у людей, не достигших 30 лет, однако новые исследования показывают, что почти половина всех людей, которые заболевание диагностируется в возрасте старше 30 лет. Около 10-15 человек процент всех случаев диабета приходится на 1 тип.

Что произойдет, если люди с диабетом 1 типа не получат инсулин?

Без инсулин организм сжигает собственные жиры в качестве заменителя, который высвобождает химические вещества в крови. Без постоянных инъекций инсулина, опасные химические вещества будут накапливаться и могут быть жизнью угроза, если ее не лечить.Это состояние называется кетоацидозом.

Что вызывает диабет 1 типа?

точная причина диабета 1 типа еще не известна, но мы знаем, что у него есть прочная семейная связь, которую нельзя предотвратить. Мы также знаем, что у него есть не имеет отношения к образу жизни, хотя ведение здорового образа жизни очень важен для лечения диабета 1 типа.

На данном этапе невозможно предотвратить или вылечить диабет 1 типа.

Симптомы

Чрезмерная жажда
Выделение большего количества мочи
Чувство усталости и вялости
Постоянное чувство голода
Порезы, которые заживают медленно
Зуд, кожные инфекции
Затуманенное зрение
Необъяснимая потеря веса
Потеря веса
Чувство головокружения
Судороги в ногах.

Эти симптомы могут возникнуть внезапно. Если они возникнут, обратитесь к врачу. С помощью простого теста врач может определить, являются ли они результатом сахарный диабет 1 типа.

Менеджмент, уход и лечение

Тип 1 диабет лечится с помощью инъекций инсулина несколько раз в день или использование инсулиновой помпы. Хотя ваш выбор образа жизни не стал причиной диабет 1 типа, выбор, который вы делаете сейчас, может уменьшить влияние осложнения, связанные с диабетом, включая заболевание почек, ампутацию конечностей и слепота.

Если вам недавно был поставлен диагноз диабета 1 типа или у кого-то из членов семьи диабет 1 типа, просмотрите информацию о лечении диабета 1 типа.

Стадии диабета 1 типа (он возникает раньше, чем мы думали)

У моей дочери Биси был диагностирован диабет 1 типа три года назад, в возрасте шести лет. В первую ночь после того, как ей поставили диагноз, когда она, наконец, заснула на своей больничной койке, ворочаясь и ворочаясь, несмотря на капельницу в руке, я помню, как стояла в холле с моим мужем и парой ординаторов и разговаривала с ними о ней. диагноз.«Могло ли это продолжаться какое-то время?» мы спросили их. Я описал, как в течение нескольких лет Бизи была невыносимо раздражительной, когда была голодна — до такой степени, что я не раз спрашивал ее педиатра, может ли что-то не так. Нет, сказали нам жители. Диабет 1 типа возникает очень внезапно, в течение нескольких недель, когда бета-клетки организма внезапно вымирают под воздействием иммунной системы. Каждый врач или медсестра, с которыми мы разговаривали в течение трех дней в больнице (кроме одного, который сказал, что наши инстинкты, вероятно, правы), повторили то, что нам сказали два резидента, только что окончившие медицинскую школу.

Но оказалось, что они ошибались.

JDRF и Американская диабетическая ассоциация при поддержке других организаций в этой области недавно предложили новую систему определения стадий диабета 1 типа, в которой полномасштабное заболевание, подобное тому, что привело Бизи в больницу, характеризуется как стадия 3, часть расширенного аутоиммунного процесса, который часто начинается в младенчестве. Этой осенью доктор Ричард Инсел, главный научный сотрудник JDRF, объяснил систему классификации группе репортеров, рассказав о важности ранней диагностики и надежде, что диагностика болезни на более ранней стадии может привести к прорыву в остановке бета-тестирования. -процесс разрушения клеток — по сути, остановка болезни до того, как она начнется.

Инсел объяснил, что стадия 1 — это когда у людей положительный результат теста на множественные аутоантитела к островкам поджелудочной железы — это означает, что иммунная система начала атаковать поджелудочную железу. (Мой муж и я дали отрицательный результат на эти аутоантитела через TrialNet; наш сын, у которого нет диабета, проходит тестирование каждый год, так как его статус может измениться с большей вероятностью, чем наш. Пока что постучите по дереву, он проверил тоже отрицательный.) На стадии 2 люди начинают обрабатывать глюкозу по-другому. Хотя люди на стадии 2 еще не испытывают классических признаков диабета 1 типа (потеря веса, усталость, чрезмерная жажда и полиурия), при проведении теста на толерантность к глюкозе у них уровень сахара в крови повысится больше, чем обычно.Их A1C (показатель среднего уровня глюкозы в крови за трехмесячный период) также может начать повышаться выше нормы. (Документ, объясняющий все это с научной точки зрения:

«Постановка диагноза предсимптомного диабета 1 типа: научное заявление JDRF, Эндокринного общества и Американской диабетической ассоциации». Возможность диагностировать диабет на ранней стадии — до резкой потери бета-клеток катапультирует кого-то в полномасштабную болезнь — это важно по нескольким причинам. В настоящее время у многих детей (46%, согласно одному исследованию, детей в Колорадо) не диагностируется диагноз, пока они не окажутся в DKA (диабетический кетоацидоз), заболевании. это фатально, если не поймать вовремя.(Бизи не была в DKA, когда ей поставили диагноз; но ей ввели капельницу в руку, чтобы быть готовой на случай, если ее статус изменится, и им понадобится ввести ей инсулин и жидкость через ее вены.) поставлен диагноз, тем более что бета-клетки уже уничтожены. Одна из вещей, которую исследуют исследователи, заключается в том, приводит ли большее количество бета-клеток при диагностике к лучшим результатам с точки зрения контроля уровня глюкозы и долгосрочных осложнений заболевания. Есть надежда, что исследователи найдут способ остановить прогрессирование до полномасштабного заболевания, пока пациенты все еще находятся на стадии 1 или 2; прямо сейчас эта идея проходит клинические испытания, в том числе пару, проводимую TrialNet.

Исследователи получили представление об этих предсимптоматических стадиях диабета 1 типа с помощью данных TrialNet и исследований, в том числе TEDDY (экологические детерминанты диабета у молодежи), которые в течение последнего десятилетия собирали данные от 400000 детей. генетически подвержены риску развития СД1. Инсел описал, как эти исследования помогли изменить наше представление о том, когда начинается болезнь и когда вам нужно вмешаться, чтобы предотвратить ее развитие.«Одна из вещей, которую мы знаем из TEDDY, и которую я не думаю, что мы ценили десять лет назад, — это то, что с появлением в детстве диабета 1 типа аутоиммунный процесс начинается очень рано», — сказал Инсел. У людей, у которых в детстве развивается СД1, аутоантитела уже развились в течение первых 2-3 лет жизни, с пиком заболеваемости в возрасте девяти месяцев. Вот почему любые усилия по предотвращению болезни должны предприниматься на раннем этапе, возможно, в качестве вакцины в младенчестве.

В то время как у человека с положительным результатом теста на одно аутоантитело может никогда не развиться болезнь, у человека с несколькими аутоантителами пожизненный риск составляет 100%.Как объяснил Инсел: «Чем больше у вас аутоантител, тем агрессивнее аутоиммунное разрушение … тем быстрее ваш прогресс». Еще одним фактором скорости прогрессирования является возраст, в котором у вас начинается выработка аутоантител, или стадия 1. Другими словами, в то время как очень маленький ребенок может перейти от стадии 1 к стадии 3 за несколько месяцев, взрослый может прогрессировать более чем через несколько месяцев. период лет или десятилетий.

Что бы мы сделали иначе, если бы знали заранее, что Биси заболеет диабетом? Если бы она проходила тестирование за несколько месяцев или лет до постановки диагноза, и мы увидели, что она положительна на несколько аутоантител? Или если дисгликемия (трудности с регулированием уровня сахара в крови), которую мы наблюдали неофициально, была подтверждена тестом на глюкозу в крови или тестом A1C? Мы бы увидели, подходит ли она к каким-либо клиническим испытаниям, в которых пероральный инсулин вводят, чтобы попытаться стимулировать иммунорегуляторный ответ.Мне нравится думать, что мы бы сократили ее потребление сахара и углеводов, чтобы сохранить как можно больше ее бета-клеток (каждый раз, когда Биси ела что-то с углеводами до постановки диагноза, она утомляла свои неэффективные инсулин-продуцирующие бета-клетки. ), и я знаю, что мы начали бы ее принимать инсулин раньше, до того, как так много ее бета-клеток было уничтожено.

Итак, новость о том, что JDRF выпускает эту промежуточную систему, была горько-сладкой. Тот факт, что диабет начинается задолго до появления наиболее очевидных симптомов, соответствует тому, что мой инстинкт подсказывал мне, что это правда, даже если педиатр и врачи в больнице, где ей поставили диагноз, еще не знали об этом.Мы надеемся, что когда-нибудь педиатры поставят детям диагноз на стадии 1 и что у них не разовьется диабет 1 типа, каким мы его знаем сегодня.

Кэти Бэкон

Кэти Бэкон — писатель и редактор из Бостона. Ее дочери Биси был поставлен диагноз диабет 1 типа в августе 2012 года, когда ей было шесть лет. Кэти работала редактором в The Atlantic, и ее статьи публиковались в The New York Times, The Boston Globe и других изданиях. У Кэти и ее мужа Марка двое детей — Бизи и ее старший брат Джейми.

Посмотреть блог автора

Сходство и несоответствие T1ADM и FT1DM

Введение

Сахарный диабет 1 типа вызывается взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды и в основном характеризуется прогрессирующим и незаметным разрушением β-клеток поджелудочной железы, что приводит к абсолютной нехватке инсулина. ¹ Хотя факторы, запускающие начало диабета 1 типа, остаются неясными, широко признано, что иммунные факторы, то есть органоспецифическое аутоиммунное разрушение β-клеток поджелудочной железы, опосредованное аутоиммунными Т-клетками, может быть ответственным за патогенез этого состояния.Этот процесс в основном проявляется в продукции аутоантител к β-клеточным антигенам, включая антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD-Ab), антитела к белку 2, ассоциированному с инсулиномой (IA ₂ -Ab) и аутоантитела к инсулину (IAA), и эти связаны с действием генов, связанных с иммунным ответом. ^2–5 Более того, исследования обнаружили сдвиг в соотношении островковых аутоантиген-специфичных субпопуляций Т-лимфоцитов CD4 ⁺ от регуляторного фенотипа к провоспалительному, что лежит в основе патогенеза диабета 1 типа.⁶

Цитокины участвуют в патогенезе диабета 1 типа, поскольку они считаются основными движущими силами воспаления и играют решающую роль в контроле продолжающегося разрушения β-клеток. ⁷ Исследования, проведенные на моделях мышей, особенно на мышах с диабетом без ожирения (NOD), показали, что регуляция функции цитокинов может использоваться в терапии диабета 1 типа. В этой связи несколько цитокинов (включая фактор некроза опухоли [TNF], интерлейкин 2 [IL-2] и т.д.) были идентифицированы как потенциальные терапевтические мишени.^8–12 Однако конкретная роль цитокинов в патофизиологии диабета 1 типа остается неясной, особенно с точки зрения того, вызывает ли они патологический или защитный иммунный ответ на начальной стадии заболевания.

Фульминантный сахарный диабет 1 типа (FT1DM) — это новый подтип диабета 1 типа, характеризующийся внезапным началом инсулино-дефицитной гипергликемии и быстрым прогрессированием до диабетического кетоза (DK) или диабетического кетоацидоза (DKA) за короткое время (примерно 7 дней). ), сопровождающееся практически полным нарушением функции β-клеток.¹³ До сих пор этиология и патогенез FT1DM остаются неясными и в настоящее время считаются связанными с генетическими, экологическими (вирусная инфекция, особенно энтеровирус) и аутоиммунными факторами. ^14,15 FT1DM считался не связанным с аутоиммунитетом, потому что зарегистрированные пациенты показали отрицательные результаты для островковых аутоантител, когда был зарегистрирован первый случай FT1DM. ¹³ Таким образом, FT1DM отличался от аутоиммунного диабета 1 типа (т.е. T1ADM) и был временно классифицирован как диабет 1B типа.Однако в последующих исследованиях сообщалось, что некоторые пациенты с FT1DM имели положительные GAD-Ab или сопровождались аутоиммунными заболеваниями, такими как тиреоидит Хашимото, или демонстрировали инфильтрацию лимфоцитов в ткани островков, ^16,17, что позволяет предположить, что иммунный ответ может быть вовлечен в возникновение FT1DM. Тем не менее, различия во влиянии воспаления на T1ADM и FT1DM, особенно на ранней стадии, остаются неизвестными.

Milliplex MAP представляет собой многофакторный детектор с жидким чипом, основанный на технологии xMAP (Merck & Co., Inc., Нью-Джерси, США). Он может одновременно и точно обнаруживать несколько аналитов в одном образце и применялся для исследований различных заболеваний, включая метаболические заболевания (например, ожирение и заболевания печени), инфекционные заболевания, болезни врожденного иммунодефицита и опухоли в качестве новой исследовательской стратегии. ^18,19 Следовательно, в настоящее исследование были включены пациенты с впервые диагностированным диабетом типа 1 (как T1ADM, так и FT1DM) и субъекты с нормальной толерантностью к глюкозе (NGT) с целью изучения специфических иммунологических характеристик, чтобы прояснить различия между иммунными иммунитетами. ответы на ранней стадии T1ADM и FT1DM, чтобы обеспечить основу для их клинической диагностики и лечения.

Пациенты и методы

Исследуемая популяция

В этом одноцентровом поперечном исследовании в общей сложности 40 пациентов, поступивших в отделение эндокринологии и обмена веществ Шестой народной больницы Шанхайского университета Цзяо Тонг в период с января 2007 года по ноябрь 2019 года, были диагностированы с диагнозом FT1DM. Семнадцать пациентов были исключены, потому что им впервые был поставлен диагноз и они прошли лечение в других отделениях или других больницах. Наконец, 23 пациента с впервые установленным диагнозом FT1DM, новые пациенты с диагнозом T1ADM (n = 66) соответствующего возраста и пола и пациенты с NGT (n = 34) с полными клиническими данными и доступными образцами крови (с продолжительностью диабета менее 1 месяца) ) были включены в текущее исследование.

Настоящее исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено Комитетом по этике Шестой народной больницы Шанхайского университета Цзяо Тонг. Письменное информированное согласие было получено от каждого участника.

Критерии диагностики

NGT и T1ADM были определены на основе диагностических критериев Американской диабетической ассоциации (ADA). ²⁰ FT1DM был диагностирован в соответствии с диагностическими критериями Японского диабетического общества (JDS) 2012 года в соответствии с предыдущими исследованиями; ²¹, то есть пациенты, которые соответствовали всем следующим трем критериям, были диагностированы с FT1DM: 1) быстрое начало DK / DKA после появления симптомов гипергликемии; 2) глюкоза ≥16.0 ммоль / л и гликированный гемоглобин A _1c (HbA _1c) <8,7%; 3) С-пептид натощак <0,1 нмоль / л и С-пептид через 2 часа после нагрузки <0,17 нмоль / л.

Антропометрические и биохимические исследования

Физическое обследование антропометрических индексов (например, рост, масса тела) и измерения артериального давления были проведены всесторонне у каждого участника, и была записана соответствующая клиническая информация об основных характеристиках, истории болезни, прошлом и семейном анамнезе диабета.Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как вес (кг), разделенный на рост ² (m ²). Связанные лабораторные данные, включая данные о стандартных показателях крови, уровнях глюкозы, HbA _1c, гликозилированном альбумине (GA), C-пептиде натощак, 2-часовом C-пептиде, C-реактивном белке (CRP), GAD-Ab, IA Собирали _2, -Ab, ИУК, амилазу и липазу. GAD-Ab, IA ₂ -Ab и IAA измеряли с помощью иммуноферментного анализа (автоматический анализатор Analyzer I, EUROIMMUN Inc., Германия). Методы обнаружения остальных индикаторов описаны ранее. ²²

Измерение цитокинов в сыворотке

После ночного голодания в течение не менее 10 часов, когда DK / DKA рассосались, образцы крови натощак собирали и центрифугировали, а сыворотки собирали для определения цитокинов. Были измерены следующие цитокины: интерлейкин (ИЛ) -1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17A / CTLA-8, ИЛ-17F, ИЛ-21, ИЛ. -22, IL-23, интерферон-γ (IFN-γ), запрограммированная смерть-1 (PD-1), PD-лиганд 1 (PD-L1), цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4 / CD152) , CD40, трансформирующий фактор роста β1 (TGFβ1), TGFβ2 и TGFβ3.Все эти измерения цитокинов были выполнены с использованием технологии Milliplex MAP на платформе Luminex (Millipore, Billerica, MA). Наборы для иммунологического мультиплексного анализа (HTh27MAG-14K-12, TGFBMAG-64K-03 и HCKPMAG-11K-04) были получены от MERCK (MERCK Millipore Co., Биллерика, Массачусетс, США). Все собранные образцы сыворотки были смешаны и разбавлены буфером в соотношении 1: 2, и все образцы, стандарты и контроли качества были проанализированы в соответствии с инструкциями производителя. Данные о средней интенсивности флуоресценции (MFI) были получены с использованием MILLIPLEX Analyst.Программное обеспечение V5.1 и 5-параметрический логистический метод использовали для расчета концентраций цитокинов.

Статистический анализ

Статистический анализ был выполнен с помощью SPSS, версия 24.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и MedCalc 19.0.4 (MedCalc Software bvba, Остенде, Бельгия). Для сопоставления пола и возраста использовалось сопоставление оценок предрасположенности. Для непрерывных переменных данные были представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего или медианы с межквартильным размахом, а для категориальных переменных данные были представлены в виде чисел (процентов).Межгрупповые сравнения проводились с использованием непарного критерия Стьюдента t , критерия суммы рангов Вилкоксона, дисперсионного анализа и критерия хи-квадрат для непрерывных и категориальных переменных, соответственно. Кривая рабочих характеристик приемника (ROC) использовалась для оценки эффективности соответствующих индикаторов при различении T1ADM и FT1DM. Двусторонний P <0,05 считался статистически значимым.

Результаты

Клинические характеристики участников исследования

Средний возраст всех 123 испытуемых (86 мужчин и 37 женщин) составлял 33 (26–43) года.Как показано в таблице 1, пациенты с T1ADM имели значительно более низкий ИМТ, чем пациенты в группе NGT (20,9 ± 0,4 кг / м ² против 22,9 ± 0,7 кг / м ², P <0,01), в то время как их кровь давление и семейный анамнез диабета не отличались от таковых у субъектов NGT и FT1DM. Более того, продолжительность симптомов у включенных в исследование пациентов с FT1DM составляла 4 (1–7) дней с начальным уровнем глюкозы в крови 36,07 ± 2,17 ммоль / л и 30,4% (7/23) GAD-Ab-положительной частотой.

Таблица 1 Клинические характеристики субъектов NGT, T1ADM и FT1DM

Показатели, связанные с глюкозой, показали, что и HbA _1c, и GA постепенно увеличивались во всех трех подгруппах.Для HbA _1c субъекты NGT, FT1DM и T1ADM имели 5,4 (5,2–5,4)%, 6,5 (6,1–6,9)% и 10,9 (8,2–13,3)%, соответственно. Кроме того, уровни GA составляли 13,0 (12,4–14,1)%, 21,4 (19,5–23,2)% и 32,5 (23,5–42,7)% в трех группах, соответственно (все P <0,01). Кроме того, показатели функции островков предполагали ухудшение у пациентов с впервые диагностированным диабетом 1 типа, а дисфункция островков еще больше прогрессировала у пациентов с FT1DM по сравнению с популяцией NGT (C-пептид натощак: 0.35 [0,18–0,64] нг / мл против 0,06 [0,01–0,21] нг / мл против 1,93 [1,47–2,25] нг / мл; Через 2 часа после нагрузки C-пептид: 0,71 [0,31–1,13] нг / мл против 0,11 [0,02–0,26] нг / мл против 7,64 [6,71–9,96] нг / мл, все P <0,01].

Профиль цитокинов, а не показатели воспаления, может отличить диабет 1 типа от NGT

Сопутствующие воспалительные индикаторы и сывороточные цитокины были измерены, чтобы оценить, играет ли иммунный ответ определенную роль в раннем начале диабета 1 типа, и изучить его характерный иммунный спектр.Наши результаты показали, что уровни TGFβ1 и TGFβ2 были значительно увеличены у пациентов с диабетом 1 типа, в то время как их PD-1, PD-L1, провоспалительные цитокины (IFN-γ, IL-1β и IL-21) и противовоспалительные цитокины (IL-5, IL-10 и IL-13) были значительно снижены по сравнению с таковыми у субъектов NGT (все P <0,05). Не было обнаружено значительных различий в других родственных цитокинах между двумя группами (все P > 0,05; Дополнительная фигура 1 ).Пациенты с диабетом 1 типа были дополнительно разделены на подгруппы T1ADM и FT1DM. По сравнению с популяцией NGT, изменения уровней цитокинов в подгруппах T1ADM и FT1DM были аналогичными (рис. 1). Более того, мы обнаружили значительное увеличение CD40 у пациентов с FT1DM по сравнению с пациентами с NGT ( P <0,05).

Рисунок 1 Профили воспаления подгрупп NGT, T1ADM и FT1DM ( A — T ).Данные представлены в виде точечных диаграмм (медиана с межквартильным размахом). Для статистического анализа использовался критерий суммы рангов Вилкоксона. * P <0,05; ** P <0,01. Профили цитокинов почти не различались между пациентами с FT1DM и T1ADM, за исключением снижения связанного с Tregs индикатора CTLA-4 у пациентов с T1ADM.

Сокращения : CD40, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей 5; CTLA-4, белок цитотоксических Т-лимфоцитов 4; FT1DM, молниеносный сахарный диабет 1 типа; IFN-γ, интерферон γ; ИЛ, интерлейкин; PD-1, белок 1 запрограммированной гибели клеток; PD-L1, лиганд PD 1; T1ADM, классический сахарный диабет 1 типа; TGFβ, трансформирующий фактор роста β.

В отличие от результатов измерения цитокинов, традиционный воспалительный индикатор CRP и стандартные показатели крови, включая лейкоцитов, нейтрофилов% (Neu%) и лимфоцитов% (Lc%), у пациентов с диабетом 1 типа существенно не отличались от этих показателей. у субъектов NGT (данные не показаны). Аналогичным образом мы сравнили подгруппы T1ADM и FT1DM с группой NGT (рисунок 2). При FT1DM уровень CRP был значительно выше (4,90 [0,95–26,05] мг / л по сравнению с 0,42 [0,23–0,91] мг / л, P <0.01), тогда как рутинные анализы крови показали значительное снижение количества эритроцитов, заметное увеличение количества лейкоцитов и Neu% и наблюдаемое снижение Lc% (все P <0,05). Более того, не было различий как в CRP, так и в стандартных показателях крови между пациентами с T1ADM и субъектами NGT (все P > 0,05).

Рисунок 2 CRP и стандартные показатели крови у пациентов с НГТ и диабетом 1 типа (как FT1DM, так и T1ADM) ( A — F ).Данные представлены в виде прямоугольника и усов (10–90 процентиль). Для статистического анализа использовали непарный критерий Стьюдента t . * P <0,05, ** P <0,01. По сравнению с пациентами с T1ADM, пациенты с FT1DM показали гораздо более высокие уровни CRP, лейкоцитов и Neu%, но значительно более низкие уровни эритроцитов и Lc%. Более того, как CRP, так и стандартные показатели крови не показали различий между пациентами с T1ADM и субъектами NGT.

Сокращения : СРБ, С-реактивный белок; FT1DM, молниеносный сахарный диабет 1 типа; Neu%, Neutrophil%; Lc%, лимфоцит%; NGT, нормальная толерантность к глюкозе; T1ADM, классический сахарный диабет 1 типа.

Показатели воспаления, а не профиль цитокинов, могут помочь отличить фульминантный сахарный диабет 1 типа от пациентов с сахарным диабетом 1А типа

Межгрупповые сравнения пациентов с T1ADM и FT1DM продемонстрировали, что уровни CRP были значительно увеличены у пациентов с FT1DM (4,90 [0,95–26,05] мг / л против 0,39 [0,20–0,74] мг / л, P <0,01), а также очевидное уменьшение эритроцитов (4,4 [4,1–4,8] × 10 ¹² клеток / л против 4.7 [4,3–5,1] × 10 ¹² клеток / л, P <0,05) и увеличение лейкоцитов и тромбоцитов (9,2 [5,1–18,8] × 10 ⁹ клеток / л по сравнению с 5,4 [4,5–6,7] × 10 ⁹ клеток / л; 234 [206–289] × 10 ⁹ клеток / л против 209 [179–238] × 10 ⁹ клеток / л, оба P <0,05). Более того, Neu% у пациентов с FT1DM был увеличен до 80,2 (59,2–85,2)%, в то время как Lc% был снижен до 18,3 (10,1–32,3)% по сравнению с пациентами T1ADM (Neu% 59,5 [54,8–64,0]%; Lc % 32.6 [26,8–35,9]%; все P <0,01). Результаты анализа кривой ROC показали, что соотношение Neu% / Lc%> 3,5 может успешно дифференцировать 83,1% FT1DM от пациентов с T1ADM со значениями чувствительности, специфичности и площади под кривой (AUC) 55,6%, 90,8% и 0,732, соответственно.

участника FT1DM были сгруппированы по результатам GAD-Ab. СРБ был намного выше в подгруппе GAD-Ab-положительных, чем в GAD-Ab-отрицательной подгруппе (51,9 [14,10–69,17] мг / л против 3,51 [0,91–8,15] мг / л, P = 0.033), которые были значительно выше, чем у пациентов с T1ADM. Кроме того, лейкоциты, Neu%, Lc% и другие родственные стандартные показатели крови существенно не различались между GAD-Ab-положительными и GAD-Ab-отрицательными подгруппами (все P > 0,05; Рисунок 3). Более того, мы обнаружили, что как CRP, так и стандартные параметры крови были сопоставимы с точки зрения того, испытывали ли пациенты с FT1DM симптомы простуды или панкреатит (все P > 0,05; Таблица 2).

Таблица 2 СРБ и стандартные показатели крови у субъектов с FT1DM

Рисунок 3 CRP и стандартные показатели крови у пациентов с T1ADM, FT1DM-GADA ⁺ и FT1DM-GADA ^— ( A — F ).Данные представлены в виде прямоугольника и усов (10–90 процентиль). Для статистического анализа использовали непарный критерий Стьюдента t . * P <0,05, ** P <0,01. СРБ был значительно выше у GAD-Ab-положительных пациентов с FT1DM, чем у GAD-Ab-отрицательных, которые были значительно выше, чем у пациентов с T1ADM. В то время как стандартные показатели крови, такие как лейкоциты, Neu% и Lc%, существенно не различались между подгруппами GAD-Ab-положительной и GAD-Ab-отрицательной подгруппы.

Сокращения : СРБ, С-реактивный белок; GADA, антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты; FT1DM-GADA ⁺, пациенты с молниеносным сахарным диабетом 1 типа с положительным результатом на GADA; FT1DM-GADA ^—, пациенты с молниеносным сахарным диабетом 1 типа с отрицательным GADA; T1ADM, классический сахарный диабет 1 типа; Neu%, Neutrophil%; Lc%, лимфоцит%.

Кроме того, мы провели межгрупповые сравнения профилей цитокинов между пациентами с T1ADM и FT1DM (рис. 1).Результаты показали, что пациенты с FT1DM и T1ADM имели схожие профили цитокинов, но со снижением только индикатора CTLA-4, связанного с регуляторными Т-клетками (Treg), в T1ADM ( P <0,05) (рис. 4).

Рисунок 4 Профили воспаления при сахарном диабете 1 типа. На ранней стадии диабета 1 типа уровень CD40 повышается (более выражен у пациентов с молниеносным диабетом 1 типа), что приводит к увеличению связывания CD40 с CD40L на антигенпредставляющих клетках (APC) и значительному увеличению экспрессии. TGFβ1 и TGFβ2.Кроме того, PD-1 / PD-L1 значительно снижается, что снижает его ингибирующее действие на эффекторные Т-клетки и ослабляет его негативный регуляторный эффект на APC, вызывая снижение аутоиммунной толерантности.

Сокращения : APC, клетка-презентатор антигена; CD40, член 5 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей; CD40L / CD154, лиганд CD40; IFN-γ, интерферон γ; ИЛ, интерлейкин; PD-1, белок 1 запрограммированной гибели клеток; PD-L1, лиганд PD 1; TGFβ, трансформирующий фактор роста β; Th-клетка, хелперная Т-клетка.

Обсуждение

Настоящее исследование показало, что по сравнению с субъектами NGT, TGFβ1 и TGFβ2 были значительно увеличены у пациентов с диабетом 1 типа. Однако индикаторы, связанные с Т-клетками, важной частью адаптивной иммунной системы, Th2- и Th3-цитокины, были значительно снижены при диабете 1 типа, в то время как Th27-цитокины и связанный с Tregs индикатор CTLA-4 не показали никакой разницы, что позволяет предположить что адаптивный иммунитет может не участвовать в ранней стадии диабета 1 типа.

Врожденный иммунитет и адаптивный иммунитет — две основные защитные системы иммунной системы. Адаптивный иммунитет срабатывает, когда вторгшиеся патогены прорывают линию защиты врожденного иммунитета. Среди иммунных клеток макрофаги играют важную роль в врожденном иммунитете, тогда как Т-клетки являются важной частью адаптивного иммунитета. ^23,24 Предыдущие исследования показали, что цитокины, которые являются основными движущими силами воспаления, играют решающую роль в координации множественных взаимодействий между β-клетками поджелудочной железы и иммунными клетками в развитии сахарного диабета 1 типа.¹⁰ Однако роль цитокинов в возникновении и развитии диабета 1 типа, особенно на начальной стадии заболевания, еще полностью не выяснена. Более того, предыдущие исследования были сосредоточены на нескольких цитокинах и поэтому не смогли получить относительно полный цитокиновый профиль при диабете 1 типа. Одна из причин заключается в том, что на уровни цитокинов и воспалительных биомаркеров могут влиять многие факторы, включая инфекцию, стресс и т. Д. Мы также протестировали антитела к обычным вирусам и бактериям у всех включенных в исследование субъектов.Результаты показали, что только у некоторых из включенных участников были предыдущие бактериальные или вирусные инфекции (положительные на соответствующие антитела IgG), но не было недавних инфекций (т.е. положительных на соответствующие антитела IgM), и ни у одного из них не было симптомов системной инфекции, таких как лихорадка. . Поэтому мы посчитали, что изменение цитокинов и воспалительных показателей в этом исследовании, скорее всего, является характеристикой FT1DM и T1ADM.

PD-1 считается важной иммунной контрольной точкой, которая играет широкую иммунную регуляторную роль в активации Т-клеток и аутоиммунной толерантности и обеспечивает защиту органов и тканей от аутоиммунных атак в физиологических условиях.^25,26 Предыдущие исследования показали, что избыточная экспрессия PD-1 / PD-L1 может ингибировать аутоиммунный диабет, в то время как блокада PD-1 / PD-L1 быстро вызывает диабет у мышей с преддиабетическим NOD. ^27,28 В последнее время растворимые формы PD-1 и PD-L1 в крови привлекли внимание исследователей, поскольку измерение показателей сыворотки менее инвазивно и более эффективно. ²⁹ Исследования показали, что сывороточный PD-1 / PD-L1 может участвовать в поддержании периферической толерантности и предотвращении аутоиммунитета.³⁰ Более того, исследования сообщили о высокой степени соответствия между сывороточными уровнями PD-1 / PD-L1 и мембранными уровнями PD-1 / PD-L1 в раковых клетках. ³¹ Однако только несколько исследований изучали роль PD-1 в диабете 1 типа, без связанных данных о впервые диагностированном диабете 1 типа, особенно с биомаркерами на основе крови, потому что средняя продолжительность диабета у включенных субъектов варьировалась от 4,2 месяцев до 7,8 лет. ^32–34 Наше исследование показало, что как PD-1, так и PD-L1 были значительно снижены у вновь диагностированного диабета 1 типа (как у пациентов с T1ADM, так и у пациентов с FT1DM), что позволяет предположить снижение иммунной толерантности и ослабление их ингибирующего эффекта при представлении антигенпрезентирующие клетки связаны с началом и развитием диабета 1 типа.

Это исследование является первым, в котором проводится сравнение профилей цитокинов у пациентов с T1ADM и FT1DM. Наши результаты показали, что профиль цитокинов при FT1DM существенно не отличался от такового для T1ADM, за исключением снижения показателя Tregs CTLA-4 в T1ADM (рис. 1). Мы также обнаружили, что индикатор врожденного иммунитета CD40 у пациентов с FT1DM был значительно выше, чем у пациентов с NGT. Учитывая, что начало T1ADM относительно коварно, продолжительность симптомов FT1DM является более точной, а врожденный иммунный ответ прогрессирует до адаптивного иммунного ответа обычно через 48–96 часов (2–4 дня).Поскольку образцы крови участников FT1DM были в основном собраны в течение 4 дней (17/23) после начала DK / DKA, со средней продолжительностью 4 (1-7) дней, большинство пациентов с FT1DM все еще находились на стадии врожденного иммунитета в течение это временное окно. Таким образом, мы считаем, что врожденный иммунный ответ, а не адаптивный иммунный ответ, является движущим фактором раннего начала диабета 1 типа, в то время как FT1DM может быть особым типом диабета 1 типа, который проявляется более быстрым началом и более тяжелой формой. состояние.

Стоит отметить, что для раннего дифференцирования T1ADM и FT1DM можно использовать CRP и рутинный анализ крови, а не профиль цитокинов. Мы обнаружили, что количество лейкоцитов было значительно увеличено FT1DM по сравнению с лейкоцитами в T1ADM, наряду с увеличением Neu%, уменьшением Lc% и очевидным увеличением CRP. Все эти результаты указывают на стрессовое состояние FT1DM, в то время как стресс, который вызывает быструю вспышку иммунного ответа в течение короткого промежутка времени, может быть важным фактором возникновения FT1DM в более тяжелой форме, чем возникновение T1ADM.Более того, мы впервые предложили использовать соотношение Neu% / Lc% для ранней идентификации FT1DM и T1ADM и дифференциации между этими двумя подтипами.

Кроме того, мы обнаружили, что только CRP был повышен у GAD-Ab-позитивных субъектов с FT1DM без различий в рутинных параметрах крови по сравнению с GAD-Ab-негативными субъектами, предполагая, что FT1DM в присутствии островковых аутоантител в начале может возникают в более тяжелой форме, чем при отсутствии островковых аутоантител в начале.

Настоящее исследование было сфокусировано на впервые диагностированном диабете типа 1 и включало пациентов с FT1DM со средней продолжительностью симптомов 4 (1–7) дней; этот период смог отразить условия на их начальной стадии. Между тем, появляющийся метод определения множественных параметров используется для удобного и точного измерения комплексных цитокинов, которые могут лучше отражать цитокиновый профиль начальной стадии диабета 1 типа.

Однако у настоящего исследования были некоторые ограничения.Во-первых, это было одноцентровое перекрестное исследование с относительно небольшим размером выборки, поскольку распространенность FT1DM была относительно низкой. Для проверки необходимы дальнейшие исследования с расширением выборки. Во-вторых, поскольку уровни показателей, таких как СРБ и лейкоциты, могут изменяться на более поздней стадии заболевания, а средняя продолжительность симптомов у включенных в исследование пациентов с FT1DM составляла 4 (1-7) дней, соотношение Neu% / Lc% было подходящим. только для ранней дифференциации между FT1DM и T1ADM и для их диагностики, в то время как подходящий индикатор для более позднего курса требует дальнейшего изучения.Более того, для проверки необходима дальнейшая характеристика популяций Т-клеток посредством окрашивания внутриклеточных цитокинов и / или ELISPOT для оценки истинной частоты предшественников и фенотипа популяции Т-клеток, экспрессирующих цитокин, в популяции NGT и диабетиков 1 типа.

Заключение

Это исследование показало важную роль цитокинов в начальной фазе диабета 1 типа. Более того, в этом исследовании впервые сообщается, что FT1DM и T1ADM имеют схожий цитокиновый профиль, а пациенты с FT1DM имеют значительно более высокий уровень CRP и лейкоцитов, с заметным увеличением Neu% и одновременным снижением Lc%.Эти данные свидетельствуют о том, что FT1DM может иметь более быстрое начало и возникать как более тяжелый особый подтип диабета 1 типа. Отношение Neu% / Lc% может быть простым параметром для ранней дифференциации и диагностики FT1DM и T1ADM.

Заявление об обмене данными

Наборы данных, созданные во время и / или проанализированные в ходе текущего исследования, не являются общедоступными, но доступны у соответствующего автора по разумному запросу.

Этическое разрешение

Это исследование было одобрено этическим комитетом Шестой народной больницы Шанхайского университета Цзяо Тонг и соответствовало Хельсинкской декларации 1964 года и более поздним поправкам к ней или сопоставимым этическим стандартам.

Информированное согласие

Информированное согласие было получено от всех отдельных участников, включенных в исследование.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить всех вовлеченных врачей, медсестер и техников за то, что они посвятили свое время и навыки завершению этого исследования. Мы хотели бы поблагодарить всех участников за их преданность сбору данных и лабораторным измерениям.

Авторские взносы

Все авторы внесли значительный вклад в представленную работу, будь то концепция, дизайн исследования, выполнение, сбор данных, анализ и интерпретация, или во всех этих областях; принимал участие в написании, редактировании или критическом рецензировании статьи; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; договорились о журнале, в который была подана статья; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Финансирование

Эта работа финансировалась Шанхайской муниципальной комиссией по образованию — Грантовая поддержка клинической медицины Gaofeng (20161430 и 20172025).

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конкурирующих финансовых / нефинансовых интересов.

Список литературы

1. Туомилехто Дж. Развивающаяся глобальная эпидемия диабета 1 типа. Карр Диаб Реп . 2013. 13 (6): 795–804. DOI: 10.1007 / s11892-013-0433-5

2. van Belle TL, Coppieters KT, von Herrath MG.Диабет 1 типа: этиология, иммунология и терапевтические стратегии. Physiol Ред. . 2011. 91 (1): 79–118. DOI: 10.1152 / Physrev.00003.2010

3. Скайлер Ю.С., Сосенко Ю.М. Эволюция диабета 1 типа. ЯМА . 2013. 309 (23): 2491–2492. DOI: 10.1001 / jama.2013.6286

4. Ган MJ, Albanese-O’Neill A, Haller MJ. Диабет 1 типа: современные концепции эпидемиологии, патофизиологии, клинической помощи и исследований. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care . 2012. 42 (10): 269–291.DOI: 10.1016 / j.cppeds.2012.07.002

5. Эйзенбарт GS. Обновленная информация о диабете 1 типа. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2007. 92 (7): 2403–2407. DOI: 10.1210 / jc.2007-0339

6. Ариф С., Пуйоль-Аутонелл I, Эйхманн М. Оценка эффекторных Т-клеток при диабете 1 типа. Curr Opin Endocrinol Диабет Ожирение . 2020; 27 (4): 240–247. DOI: 10.1097 / MED.0000000000000553

7. Полихронак С., Ли К. Понимание диабета 1 типа с помощью генетики: достижения и перспективы. Нат Рев Генет .2011; 12 (11): 781–792. DOI: 10.1038 / nrg3069

8. Непом Г.Т., Элерс М., Мандруп-Поулсен Т. Антицитокиновая терапия при СД1: концепции и стратегии. Клин Иммунол . 2013. 149 (3): 279–285. DOI: 10.1016 / j.clim.2013.02.003

9. Мастрандреа Л., Ю. Дж., Беренс Т. и др. Лечение этанерцептом у детей с впервые возникшим диабетом типа 1: пилотное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Уход за диабетом . 2009. 32 (7): 1244–1249. DOI: 10.2337 / dc09-0054

10.Лу Дж., Лю Дж., Ли Л., Лан И, Лян Ю. Цитокины при диабете 1 типа: механизмы действия и иммунотерапевтические цели. Клин Транс Иммунол . 2020; 9 (3): e1122. DOI: 10.1002 / cti2.1122

11. Hartemann A, Bensimon G, Payan CA, et al. Низкие дозы интерлейкина 2 у пациентов с диабетом 1 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1/2. Ланцет Диабет Эндокринол . 2013; 1 (4): 295–305. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70113-X

12. Rosenzwajg M, Churlaud G, Mallone R, et al.Низкие дозы интерлейкина-2 создают среду, регулирующую Т-лимфоциты в зависимости от дозы, у пациентов с СД1. J Аутоиммунный . 2015; 58: 48–58. DOI: 10.1016 / j.jaut.2015.01.001

13. Имагава А., Ханафуса Т., Миягава Дж., Мацузава Ю. Новый подтип сахарного диабета 1 типа, характеризующийся быстрым началом и отсутствием антител, связанных с диабетом. Осакская исследовательская группа IDDM. N Engl J Med . 2000. 342 (5): 301–307. DOI: 10.1056 / NEJM200002033420501

14. Такита М., Джимбо Э., Фукуи Т. и др.Уникальные воспалительные изменения экзокринной и эндокринной поджелудочной железы при фульминантном диабете 1 типа, вызванном энтеровирусами. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2019; 104 (10): 4282–4294. DOI: 10.1210 / jc.2018-02672

15. Хосокава Ю., Ханафуса Т., Имагава А. Патогенез молниеносного диабета 1 типа: гены, вирусы и иммунный механизм, а также полезность индуцированных пациентами плюрипотентных стволовых клеток для будущих исследований. J Исследование диабета . 2019; 10 (5): 1158–1164. DOI: 10.1111 / jdi.13091

16.Имагава А., Ханафуса Т., Утигата Ю. и др. Фульминантный диабет 1 типа: общенациональное исследование в Японии. Уход за диабетом . 2003. 26 (8): 2345–2352. DOI: 10.2337 / diacare.26.8.2345

17. Минегаки Ю., Хигасида Ю., Огава М., Миячи Ю., Фуджи Х., Кабашима К. Синдром лекарственной гиперчувствительности, осложненный одновременным фульминантным сахарным диабетом 1 типа и тиреоидитом Хашимото. Инт Дж Дерматол . 2013. 52 (3): 355–357. DOI: 10.1111 / j.1365-4632.2011.05213.x

18.Равимохан С., Тамухла Н., Стинхофф А.П. и др. Иммунологическое профилирование ассоциированного с туберкулезом воспалительного синдрома восстановления иммунитета и смерти воспалительного синдрома восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных взрослых с туберкулезом легких, начинающих антиретровирусную терапию: проспективное наблюдательное когортное исследование. Ланцет Инфекция Дис . 2015; 15 (4): 429–438. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (15) 70008-3

19. Trune DR, Larrain BE, Hausman FA, Kempton JB, MacArthur CJ. Одновременное измерение нескольких белков уха с помощью множественных анализов ELISA. Слушайте Res . 2011; 275 (1–2): 1–7. DOI: 10.1016 / j.heares.2010.11.009

20. Американская диабетическая ассоциация. Стандарты медицинской помощи при сахарном диабете — 2010. Уход за диабетом . 2010; 33 (Приложение 1): S11 – S61. DOI: 10.2337 / dc10-S011

21. Имагава А., Ханафуса Т., Авата Т. и др. Отчет комитета Японского диабетического общества по исследованию фульминантного и острого сахарного диабета 1 типа: новые диагностические критерии фульминантного сахарного диабета 1 типа (2012). J Исследование диабета .2012. 3 (6): 536–539. DOI: 10.1111 / jdi.12024

22. Ying L, Ma X, Lu J, et al. Фульминантный диабет 1 типа: характеристики клинического и непрерывного мониторинга уровня глюкозы у китайских пациентов. Clin Exp Pharmacol Physiol . 2019; 46 (9): 806–812. DOI: 10.1111 / 1440-1681.13099

23. Hedegaard CJ, Krakauer M, Bendtzen K, Lund H, Sellebjerg F, Nielsen CH. Ответы Т-хелперных клеток 1 типа (Th2), Th3 и Th27 на основной белок миелина и активность заболевания при рассеянном склерозе. Иммунология .2008. 125 (2): 161–169. DOI: 10.1111 / j.1365-2567.2008.02837.x

24. Хатзигеоргиу А., Чавакис Т. Иммунные клетки и метаболизм. Handb Exp Pharmacol . 2016; 233: 221–249.

25. Франциско Л. М., Сейдж П. Т., Шарп А. Х. Путь PD-1 в толерантности и аутоиммунитете. Immunol Ред. . 2010. 236 (1): 219–242. DOI: 10.1111 / j.1600-065X.2010.00923.x

26. Fife BT, Pauken KE. Роль пути PD-1 в аутоиммунитете и периферической толерантности. Энн Н. Ю. Акад. Наук .2011; 1217 (1): 45–59. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05919.x

27. Дай С., Цзя Р., Чжан Х, Фанг К., Хуанг Л. Путь PD-1 / PD-Ls и аутоиммунные заболевания. Клеточный иммунол . 2014; 290 (1): 72–79. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2014.05.006

28. Wang CJ, Chou FC, Chu CH, et al. Защитная роль лиганда 1 запрограммированной смерти 1 (PD-L1) у мышей, не страдающих ожирением: парадокс в трансгенных моделях. Диабет . 2008. 57 (7): 1861–1869. DOI: 10.2337 / db07-1260

29. Хан М., Чжао З., Ароодж С., Фу Й., Ляо Г.Растворимый PD-1: прогностическое, прогностическое и терапевтическое значение для иммунотерапии рака. Фронт Иммунол . 2020; 11: 587460. DOI: 10.3389 / fimmu.2020.587460

30. Гу Д., Ао X, Ян Y, Чен З, Сюй X. Растворимые иммунные контрольные точки при раке: производство, функция и биологическое значение. J Иммунный рак . 2018; 6 (1): 132. DOI: 10.1186 / s40425-018-0449-0

31. Nascimento C, Urbano AC, Gameiro A, Ferreira J, Correia J, Ferreira F. Сывороточные уровни PD-1 / PD-L1, экспрессия опухоли и соматические мутации PD-L1 у HER2-положительных и тройных отрицательных нормальных кошачьих подтипы карциномы молочной железы. Раки . 2020; 12 (6): 1386. DOI: 10.3390 / Cancers12061386

32. Цуцуми Й., Джи Х, Ихара К. и др. Фенотипический и генетический анализ иммунорегуляции, опосредованной Т-клетками, у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Диабет Мед . 2006. 23 (10): 1145–1150. DOI: 10.1111 / j.1464-5491.2006.01951.x

33. Парацкова З., Врабцова П., Зенцова И. и др. Повышенное фосфорилирование STAT3 и экспрессия PD-L1 в миелоидных дендритных клетках указывают на нарушение передачи сигналов IL-27Ralpha при диабете 1 типа. Научная репутация . 2020; 10 (1): 493. DOI: 10.1038 / s41598-020-57507-8

34. Ли Х, Чжун Т., Тан Р. и др. Экспрессия PD-1 и PD-L1 в периферических Т-лимфоцитах CD4 / CD8 + восстанавливается в фазе частичной ремиссии при диабете 1 типа. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2020; 105 (6): dgaa130. DOI: 10.1210 / clinem / dgaa130

Сахарный диабет начальная стадия: Сахарный диабет: признаки, симптомы, лечение, питание (диета при диабете)

Как лечить диабетическую ретинопатию — Статьи

Предпосылки и симптомы заболевания

Диагностика и лечение диабетической ретинопатии

Диабетическая ретинопатия | Центр восстановления зрения, Сахалин

Диабетическая ретинопатия: стадии, симптомы, лечение

Диабет глаза

Что происходит с сетчаткой при диабете?

Признаки (симптомы)

Диагностика

Лечение

Профилактика

Диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом

Диабетическая ретинопатия

Причины и факторы риска диабетической ретинопатии

Классификация диабетической ретинопатии

Симптомы диабетической ретинопатии:

Диагностика диабетической ретинопатии

Стадия предсимптомного диабета 1 типа: научное заявление JDRF, Эндокринного общества и Американской диабетической ассоциации

Резюме

Введение

Обзор стадирования диабета 1 типа

Стадия 1: Аутоиммунитет + / Нормогликемия / Пресимптомный диабет 1 типа

Стадия 2: Аутоиммунитет + / Дисгликемия / Пресимптомный диабет 1 типа

Стадия 3: Аутоиммунитет + / Дисгликемия / Симптоматический диабет 1 типа

Предварительная стадия 1: генетическая предрасположенность и выявление генетического риска диабета 1 типа

Стадия 1: аутоиммунитет + / нормогликемия / пресимптомный диабет 1 типа

Стадия 2: Аутоиммунитет + / Дисгликемия / Пресимптомный диабет 1 типа

Текущие преимущества стадирования диабета 1 типа

План клинических испытаний для конкретных стадий для отсрочки и предотвращения прогрессирования диабета 1 типа

Уточнение стадирования

Выводы и рекомендации

Информация о статье

Сноски

Фаза ремиссии у детей с диабетом 1 типа: новое понимание и новые биомаркеры — FullText — Исследование гормонов в педиатрии 2017, Vol. 88, № 5

Аннотация

Диабет 1 типа и аутоиммунитет

Рис. 1.

СД1 и детство

Фаза ремиссии у детей с СД1

Таблица 1.

Побочные повреждения фазы ремиссии T1D и новые предлагаемые биомаркеры

Таблица 2.

Клинические перспективы: сила фазы ремиссии

Благодарности

Заявление о раскрытии информации

Источники финансирования

Список литературы

Автор Контакты

Подробности статьи / публикации

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Требовалось ранее вмешательство при диабете 1 типа с новой классификацией стадий

Стадии прогрессирования диабета 1 типа

В поисках более ранней диагностики

Рекомендации по скринингу

Сахарный диабет 1 типа — Diabetes Australia

Что происходит с поджелудочной железой?

Что произойдет, если люди с диабетом 1 типа не получат инсулин?

Что вызывает диабет 1 типа?

Симптомы

Менеджмент, уход и лечение

Стадии диабета 1 типа (он возникает раньше, чем мы думали)

Кэти Бэкон

Сходство и несоответствие T1ADM и FT1DM

Введение

Пациенты и методы

Исследуемая популяция

Критерии диагностики

Антропометрические и биохимические исследования

Измерение цитокинов в сыворотке

Статистический анализ

Результаты

Клинические характеристики участников исследования

Профиль цитокинов, а не показатели воспаления, может отличить диабет 1 типа от NGT

Показатели воспаления, а не профиль цитокинов, могут помочь отличить фульминантный сахарный диабет 1 типа от пациентов с сахарным диабетом 1А типа

Обсуждение

Заключение

Заявление об обмене данными

Этическое разрешение

Информированное согласие