Сколько стоит липоксин: купить, супер цена, доставка и отзывы, инструкция по применению, дешевые аналоги, описание, заказать на Хиджаб Сити

Содержание

цены в аптеке, реальные отзывы

Фигура Аполлона или Барби – мечта сотен мужчин и женщин. Аптеки Москвы предлагают массу средств для снижения веса. Производители обещают экспресс-похудение без вреда для здоровья. По факту люди не получают ожидаемого результата, зато приобретают кучу болячек, требующих длительной профессиональной терапии. К появлению на рынке препарата Липоксин мужчины и женщины отнеслись скептически. Но через месяц мнение поменялось на противоположное. Растительный препарат помогает обрести стройный стан за 3-4 недели и укрепить здоровье. Желающим купить Липоксин в Москве следует зайти на сайт изготовителя и оформить заказ.

Что такое Липоксин

Липоксин – это принципиально новый препарат для коррекции и контроля веса, не имеющий аналогов. Средство выпускается в капсулах, в состав которых входят экстракты растений, не вызывающие нежелательных проявлений. Фитосредство внесено в государственный реестр препаратов для красоты и здоровья и одобрено ассоциацией диетологов.

Препарат рекомендуется принимать женщинам в следующих случаях:

  • избыточные жировые отложения в зоне бикини;
  • возрастные гормональные нарушения;
  • сидячая работа, способствующая формированию жировых отложений на ягодицах, бедрах;
  • медицинские противопоказания к диетам;
  • пред- и послеоперационный период, когда требуется контроль веса.

В аптеку фитопрепарат не поставляется. Покупку оформляют на сайте изготовителя. Перед продажей товар прошел сертификацию. Подтверждающий качество и безопасность документ высылает в комплекте с фитосредством.

Как работает средство

Рынок переполнен таблетками, растворами для похудения. В реальных отзывах люди пишут, что 90% препаратов неэффективны. Редуслим действует сразу:

  1. Очищает организм от токсических веществ, образованных в результате нарушения пищеварения. Восстанавливает микрофлору кишечника, нормализует работу органов ЖКТ.
  2. Ускоряет метаболизм, нормализует липидный обмен. Расщепляет вредные жиры, продукты метаболизма триглицеридов выводит из организма. Нормализует гормональный фон, регулирует уровень сахара в крови.
  3. Снижает аппетит, тягу к перекусам. Подавляет выработку гормона, отвечающего за ощущение потребности в пище.
  4. Активизирует термогенный процесс, организм усиленно растрачивает энергию, расходуя запасы жира. Ускоряется процесс расщепления липидов.;
  5. Нормализует уровень холестерина, очищает сосуды.
  6. Предотвращает образование жировых отложений.

Покупайте Липоксин, забудьте о неудобных вещах. Носите открытые топы, купальники, восхищайтесь, а не скрывайте свою фигуру.

Состав и инструкция по применению

Интернет переполнен отзывами о фитосредстве. Пользователи отмечают натуральность капсул. Растительные компоненты с высокой биодоступностью дают 100% результат без вреда для здоровья.

компоненты свойства
кора йохимбе регулирует выработку гормонов грелин и лептин, отвечающих за аппетит. Поддерживает организм в тонусе
вытяжка горького апельсина ускоряет жиросжигание, препятствует накапливанию жировых клеток, убирает целлюлит
экстракт коры белой ивы укрепляет стенки сосудов, нормализует кровоток. Нормализует гормональный фон
кайенский перец ускоряет метаболизм, восполняет недостаток питательных веществ, снижает уровень холестерина
кофеин подавляет аппетит, выводит излишнюю жидкость из организма, токсические вещества

При покупке средств люди учитывают способ применения. Исходя из отзывов женщины отказываются от препаратов прием которых предусматривает расчет дозы с учетом изменений, прием по часам. У фитокапсул простой способ применения, схема зависит от ожидаемого результата. Принимая по 1 капсуле ежедневно, удастся за месяц сбросить 3-5 килограммов, при увеличении дозы вдвое – 9-12 кг. Фитосредство пьют без перерыва, дозу разрешено корректировать на любой неделе курса.

Женщинам, склонным к полноте рекомендуется приобрести сразу профилактический курс.

Противопоказания

Прежде чем оформить покупку производитель советует ознакомиться с противопоказаниями. Фитосредство прошло клинические исследования, в ходе которых была доказана его безопасность. В роли добровольцев выступали женщины 18-55 лет, случаи негативного воздействия препарата не зарегистрированы. При соблюдении правил применения средство не наносит вреда.

Отличие Липоксин от альтернативных средств для похудения

В отзывах, купившие препарат сравнивают его с альтернативными средствами. Таблетки, капсулы, которые продают в сети аптек значительно уступают Липоксину.

  1. 100% результат. Эффективность фитосредства подтверждена в ходе клинических исследованиях и реальных отзывах покупателей.
  2. Фитокомплекс работает без диет и выматывающих тренировок. Избавление от ненавистных килограммов проходит без усилий. Вы продолжаете жить в привычном ритме, а капсулы работают.
  3. Безопасность. Применение капсул не сопровождается диареей, высыпаниями на коже. Фитокомплекс разрешено принимать при сахарном диабете, эндокринных нарушениях.
  4. Сохраняет результат после окончания курса.

Не тратьте время на поиски действенного средства для похудения. Приобретайте Липоксин, избавьтесь от лишних килограммов и патологических состояний, вызывающих ожирение.

Где купить

В отзывах о препарате люди жалуются, что, не зная, где можно купить капсулы, приобретают подделки. После приема «левой» продукции развиваются тяжелые симптомы. Ответы на вопросы где покупать и сколько стоит фитосредство размещены ниже.

В какой аптеке можно купить Липоксин?

Купить в аптеке фитокомплекс непросто. Производитель не сотрудничает с фарморганизациями. Но известно, что фармацевты заказывают капсулы для последующей продажи в аптеках.

Где купить Липоксин?

Фитосредство продается на сайте производителя. Оформление покупки занимает 5-7 минут. На ресурсе проводятся распродажи, цену снижают оптовикам и постоянным клиентам. Адреса аптек, где можно купить Липоксин размещают на собственных сайтах мошенники. На официальном ресурсе подобной информации нет.

Сколько стоит Липоксин?

У препарата нет фиксированной цены. Изготовитель проводит распродажи, в дни скидок товар продается по цене, сниженной на 15-18%. Для постоянных клиентов действуют скидки. Цена в Москве складывается из стоимости товара и тарифов на доставку.

Капсулы для похудения Липоксин — реальные отзывы, состав, как отличить подделку

С проблемой лишнего веса сталкивается практически каждая третья девушка. В борьбе за стройную и красивую фигуру приходится усиленно заниматься в спортзале, мучиться от тяжких диет, делать операции бариатрической хирургии. Избежать это помогут капсулы для похудения Липоксин (white craft) — уникальный препарат, который разрушает жировые клетки и способствует быстрому похудению. Липоксин относится к биологически активным добавкам и эффективно борется с различными формами ожирения, активизируя естественные процессы организма, направленные на сжигание липидных отложений.

Какие причины способствуют набору лишнего веса?

Львиная доля населения нашей планеты страдает избыточной массой тела, из-за которой развивается множество заболеваний и ухудшается качество жизни. Только в РФ у 35% трудоспособных людей наблюдается данная проблема. Нормальный вес соответствует индексу массы тела в интервале от 18,5 до 25. Когда показатели ИМТ варьируются в диапазоне от 25 до 29,9, то можно смело говорить об избыточном накоплении жировой прослойки, или о предожирении. Но благодаря таблеткам Липоксин с этой проблемой можно справиться.

Лишний вес обусловлен следующими причинами:

  • наследственная предрасположенность;
  • переизбыток женских гормонов или неконтролируемый аппетит в силу приема инсулиностимуляторов, антидепрессантов, противозачаточных средств, кортикостероидов;
  • частые стрессы, провоцирующие регулярное переедание жирных сладких и мучных продуктов, а также фаст-фуда;
  • эндокринные болезни, включая поликистоз яичников, гипотиреоз и др.;
  • адинамия — малоподвижный образ жизни, вызывающий нарушения метаболизма и постепенный набор веса.

Избыточная масса тела является не только эстетической проблемой. Предожирение существенно подрывает здоровье и может привести к бесплодию или импотенции, сахарному диабету, ишемической болезни сердца, болезням почек и сосудов, гипертонии и другим патологиям, требующим длительного и дорогостоящего лечения.

Согласно многочисленным отзывам, Липоксин способен не только устранить симптомы ожирения, но и повлиять на его причины. Также данное средство для похудения эффективно предотвращает осложнения и служит профилактикой избыточного накопления жировой прослойки в подкожной клетчатке и внутренних органах.

Когда необходим препарат Липоксин для похудения

В качестве профилактики ожирения Липоксин рекомендован всем, кто предрасположен к избыточному весу: ведет пассивный образ жизни, долго находится в статическом положении, не может контролировать свой аппетит и т.д. С целью похудения препарат white craft необходимо принимать при показателях ИМТ 25-30, а также при наличии следующих проявлений:

  • отечность и застойные явления;
  • повышенная тяга к сладкой, мучной и жирной пище;
  • нарушения функции пищеварительной системы;
  • чрезмерный аппетит без чувства насыщения;
  • повышенная потливость и выделения кожного сала;
  • появление целлюлитных признаков;
  • гипертония, одышка, ночное апноэ;
  • постоянная усталость, сонливость, апатия.

Также прием Липоксина необходим для тех, кто сильно переживает из-за недостатков внешности на фоне избыточного веса, устал от изнурительных занятий спортзале, не выдерживает мучительных диет, хочет похудеть без отказа от любимых блюд и ущерба здоровью, перепробовал много жиросжигателей, но не пришел к желаемому результату.

Как действуют капсулы Липоксин

Данный препарат запускает естественный процесс расходования липидов и правильно распределяет питательные вещества в организме. После приема одной капсулы, активные вещества мгновенно проникают в кровь и оказывают всестороннее воздействие на организм:

  • запускают и ускоряют обмен веществ;
  • сжигают липидные отложения и снижают образование адипоцитов;
  • подавляют чрезмерный аппетит;
  • блокируют неутолимое желание употреблять вредную пищу;
  • увеличивают уровень кетонов, расщепляющих липидные запасы;
  • выводят из организма токсины, шлаки и лишнюю жидкость;
  • улучшают работу поджелудочной и щитовидной железы;
  • защищают от варикозного расширения вен и тромбоза;
  • укрепляют нервную систему, нормализуют стрессоустойчивость;
  • повышают выносливость, добавляют энергии и сил, улучшают общее самочувствие.

Также, капсулы для быстрого похудения Липоксин, судя по отзывам реальных людей, восполняют нехватку витаминов и минеральных веществ, приводят в тонус мышечную систему, сводят к минимуму усвоение лишних углеводов, снижают концентрацию вредного холестерина и уровень сахара в крови, улучшают работу ЖКТ и гормональной системы, нейтрализуют проявления целлюлита. Многофакторность действия продиктована комбинацией мощных компонентов.

Что содержит Липоксин

Препарат абсолютно безопасен и не вызывает побочки, поскольку производитель Липоксина исключил наличие химических и синтетических элементов. В капсулах содержатся только экстракты натуральных компонентов, среди которых:

  • горький апельсин — за счет синефрина и нарингина подавляет аппетит, замедляет старение, противодействует развитию целлюлита, ускоряет пищеварение;
  • кора белой ивы — улучшает процессы кровообращения, повышает упругость кожного покрова, очищает организм от шлаков и токсинов, расщепляет жировые клетки изнутри;
  • кофеин
    — повышает физическую выносливость, ускоряет расщепление жира, снижает влечение к сладким продуктам, помогает сконцентрироваться, заряжает энергией;
  • кора йохимбе — увеличивает двигательную активность, стабилизируют работу сердца и пищеварительной системы, тонизирует мышечную систему;
  • кайенский перец — стимулирует обменные процессы, снижает уровень сахара в крови, сокращает жировую прослойку, выводит лишнюю жидкость и плохой холестерин.

Также в составе Липоксина присутствуют и другие ингредиенты, которые эффективно стимулируют процессы метаболизма, улучшают сон и работу желудочно-кишечного тракта, укрепляют иммунитет и устраняют нервозность и раздражительность. Препарат white craft способен всего за 14-15 дней избавить вас как минимум от 3-5 кг избыточного веса, предотвратить негативные последствия для здоровья и значительно улучшить общее состояние организма.

Особенности применения Липоксина

Перед тем как начать борьбу с лишним весом, обязательно прочтите инструкцию по применению капсул Липоксин для экспресс-похудения, чтобы добиться наилучшего результата. Препарат необходимо пить по 1 капсуле три раза в день за 2 часа до приема пищи. Курс применения составляет 1 месяц. Повторить применение жиросжигателя для очередного снижения веса или закрепления результата можно спустя 3-4 недели.

К противопоказаниям относят: тяжелые заболевания внутренних органов, беременность и период лактации, возраст до 18 лет, гиперчувствительность к компонентам БАД.

Правда ли что Липоксин максимально эффективен, или это развод?

Подобные вопросы сегодня можно встретить на многих медицинских форумах. Среди тысяч положительных и благодарственных отзывов иногда попадаются негативные комментарии, вызывающие сомнения у покупателей. Экспертная группа провела анализ и выявила ряд факторов, обуславливающих появление отрицательных отзывов:

  1. Осторожно подделки! Во многих аптеках Москвы были зафиксированы незаконные продажи фальсификата людям, которые не смогли отличить оригинал от подделки. Обязательно проверяйте наличие сертификата качества. А лучше всего заказать жиросжигатель на официальном сайте изготовителя.
  2. Безответственное применение. Многие люди не считают нужным придерживаться схемы применения, указанной в инструкции капсул Липоксин, в итоге похудение оказывается малоэффективным. Месячные курсы правильного использования средства дают превосходные результаты, главное не пропускать дни приема.
  3. Черные методы конкурентов. Большинство конкурентных фармацевтических компаний оплачивают негативные отзывы для снижения рейтинга популярного продукта. Подобные комментарии можно увидеть на разных ресурсах с одинаковым содержанием. Не стоит доверять фейковым отзывам. Препарат успешно прошел лабораторные и клинические испытания, после чего был сертифицирован.

Клинические испытания и мнение специалистов

Всем, кто худел с помощью китайских порошков, но не избавился от лишнего веса, а лишь столкнулся с развитием различных болезней, врачи рекомендуют больше не рисковать и начать прием Липоксина. Этот способ похудения наиболее эффективен и не требует каких-либо усилий.

Максимально улучшить результаты поможет физическая активность, но не обязательно на тренажерах в спортзале. Достаточно каждый день уделять время для прогулок. Одно из основных действий Липоксина, это подавление аппетита, что не допускает переедания и позволяет сбросить избыточный вес за короткий период времени. Врачи настоятельно не рекомендуют принимать различные порошки сомнительного производства, которые наносят вред организму.

По результатам клинических исследований, в которых приняли участие более двухсот мужчин и женщин с различной степенью ожирения, Липоксин превзошел все ожидания. За месячный курс похудения 99,5 % участников сбросили от 3 до 9 лишних килограммов. Некоторые добровольцы снизили ИМТ до нормального уровня всего за две недели. Девять испытуемых рекордно похудели на 10-12 кг! Практически 85 % человек избавились от целлюлита.

Поэтому препарат сегодня стал очень популярным среди наиболее эффективных жиросжигателей. Его начали применять тысячи людей, чтобы получить красивую фигуру.

Чем отличается Липоксин от аналогов

В отличие от других средств для снижения веса Липоксин имеет массу достоинств:

  1. Безопасный состав только натурального растительного сырья.
  2. Высокоскоростное получение результата, особенно при условии физической активности.
  3. Возможность применения капсул, как для женщин, так и для мужчин.
  4. Комплексное воздействие: препарат не только эффективно сжигает жир, но и предотвращает ожирение, а также существенно улучшает состояние организма.
  5. Отсутствие побочных эффектов и синдрома привыкания.
  6. Комфортное применение и доступная цена.

Где выгодно купить настоящий Липоксин

Чтобы избежать покупки поддельного средства, заказывайте Липоксин на официальном сайте, где есть сертификат качества и подробная информация о жиросжигателе. Первоначально заполните заявку и ожидайте звонка менеджера фармкомпании, который примет заказ и ответит на все вопросы, которые вас интересуют. Покупая оригинал на официальном сайте, вы можете рассчитывать на оперативную доставку, отсутствие предоплат и лояльные цены.

weex средство для похудения сколько стоит

weex средство для похудения сколько стоит

Ключевые слова: капсулы для похудения samyun wan, заказать weex средство для похудения сколько стоит, капсулы самуин ван для похудения.

weex средство для похудения сколько стоит

где заказать средство для похудения липоксин, спа капсула для похудения в москве, капсулы похудения китай купить, детоксикация организма убод стоимость мытищи, спирулина spirulina 36 капсул для похудения

детоксикация организма от алкоголя москва

детоксикация организма убод стоимость мытищи Эффективные БАДы для похудения мужчинам и женщинам — заказать в интернет-аптеке Столички. Так, для безопасного похудения необходимо обязательное сохранение в организме баланса микроэлементов, витаминов и других важных веществ. Все это принимают во внимание надежные производители. Выгодные цены на лекарства и товары категории Похудение в аптеках рядом с вами, интернет-заказ ассортимента аптек. Интернет-магазин сети аптек. Похудение. Средства для зубов и десен. спирулина spirulina 36 капсул для похудения дали капсулы для похудения купить официальный сайт купить яблочные капсулы для похудения

аналоги средств для похудения детоксикация организма от алкоголя москва детоксикация организма клиника иваново капсулы для похудения samyun wan капсулы самуин ван для похудения где заказать средство для похудения липоксин спа капсула для похудения в москве капсулы похудения китай купить

Для любой женщины увеличение массы тела является проблемой. Но для мужчин излишний вес так же нежелателен. Он провоцирует повышение артериального давления, приводит к нарушению метаболизма, ухудшению самочувствия. Сегодня появился уникальный препарат, который помогает справиться с лишними килограммами. BioVittoria для снижения веса − отличное натуральное средство, которое подходит как женщинам, так и мужчинам. Основное преимущество этого средства в том, что снижение веса происходит естественным путем, лишние килограммы уходят сами по себе. Натуральный комплекс – это активатор естественных процессов в организме. Никак не можете скинуть лишние килограммы? Изнурительные диеты не дают результата? Перепробовали уже все способы? Не отчаивайтесь! Самый главный способ похудения только недавно стал практиковаться, после того, как российские диетологи смогли доказать, что капсулы BioVittoria, работающие по принципу средиземноморской диеты, стали самым эффективным средством для похудения. Выездной нарколог в Лобне. Записаться к наркологу. Вызвать нарколога на дом в Лобне. Лечение наркомании. В курсе лечения необходимой процедурой является детоксикация — выведение токсичных веществ из организма зависимого. 5. Реабилитация. Долгий, но правильный путь отказа от.

weex средство для похудения сколько стоит

детоксикация организма клиника иваново

Для людей, страдающих ожирением или мечтающим сбросить несколько килограммов, BioVittoria является спасательным кругом. Об этом говорят многочисленные отзывы, публикуемые на сайте производителя, рекомендации специалистов в области диетологии. Наверное этот отзыв будет самым большим, информативным, а главное полезным. Сегодня я хочу рассказать о капсулах для похудения LiDa от компании DALI. Сколько же информации я прочла прежде чем решиться попробовать эти капсулы! Хочу поделиться впечатлениями от употребления капсул для похудения LiDa Dai Dai Hua Новый рецепт усиленной формулы. Недавно заказала через интернет-магазин капсулы для похудения Лида (старый состав). И хочу поделиться своими впечатлениями. Вот пропила их уже третью упаковку, мне очень. Состав. Капсулы Li Dа — продукт, применяемый для похудения. Ключевыми действиями капсул Li Dа являются не только подавление аппетита и жиросжигание, но и разложение жировых клеток с предотвращением их появления вновь. Купить Лида по выгодной цене в Москве в сети аптек АСНА. Подробная инструкция по применению Показания и противопоказания к применению дешевые аналоги настоящие отзывы от покупателей. Подписчиков: 1 тыс.О себе: Цель группы — ознакомить вас с полезными свойствами продукции! Мы будем рады ответить на все ваши вопросы. weex средство для похудения сколько стоит. дали капсулы для похудения купить официальный сайт. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. Очищение и разгрузка Вашего организма. Подарите легкость своему организму Детокс. Детокс-программа. Очищение организма. Разгрузка пищеварения Проконсультируйтесь со специалистом. Для питан Очищение и разгрузка Вашего организма. Подарите легкость своему организму Детокс. Детокс-программа. Очищение организма. Разгрузка пищеварения Проконсультируйтесь со специалистом. Для питан

Расплата за фигуру. Как калечат таблетки для похудения

Именно таблетки с сибутрамином на протяжении нескольких месяцев принимала 24-летняя Александра Ковалевская (имя изменено). Девушка с детства борется с лишним весом, но любовь к сладкому и малоподвижный образ жизни мешали ей добиться ощутимых результатов.
«После приема этого лекарства и побочных эффектов я решила взять себя в руки и хотя бы начать правильно питаться. На таблетках я скинула всего лишь пару килограммов, которые потом быстро наела обратно. К тому же появились боли в животе, постоянная сухость во рту и сильный стресс, ведь сибутрамин влияет и на нервную систему. Поэтому я отказалась от препарата и ограничила себя в мучных и жирных продуктах. Результат не заставил себя ждать: за месяц я скинула пять килограммов», — рассказывает свою историю Ковалевская.

Похудеть с помощью таблеток без соблюдения диеты невозможно, утверждает Алексей Ковальков. Дело в том, что все лекарства работают симптоматически — они помогают справиться с симптомами болезни, а не с причиной. То есть как только пациент перестанет принимать пилюли, лишние килограммы вернутся, потому что человек не знает, по какой причине возник лишний вес.

«Когда у пациента, например, болит голова, он идет в аптеку и покупает таблетки от температуры, вместо того чтобы сходить к врачу. А если у человека сердечная аритмия, он пьет лекарство от нее, но не лечит само заболевание. Стоит прекратить прием, как ритм сердца снова нарушится. Лишний вес появляется из-за дисбаланса, недостатка или переизбытка определенных веществ в организме. Врачи назначают лекарства только после ознакомления с анализом крови, когда уже понятно, чего именно не хватает. В любой нормальной аптеке вам скажут, что перед приемом сибутрамина или орлистата необходимо проконсультироваться с диетологом», — говорит врач.

Цена стройной фигуры

Главное — ни в коем случае не покупать сильнодействующие препараты без рецепта врача, поясняет Алексей Ковальков: вы не только не похудеете, но и усугубите проблемы со здоровьем.

Липоксин для похудения: состав, эффективность и отзывы

Давно доказано, что лишний вес приводит к ужасным последствиям: варикозу, неправильному обмену веществ, затруднению работы сердечно-сосудистой системы.

Средств для похудения много: различные капли, специальные продукты, мази и крема. Липоксин – один из таких продуктов. Он участвует в рейтинге таблеток для похудения, так как во время исследований показал высокие результаты. Более подробно о данном продукте расскажем в статье.

1

Особенности товара

Этот комплекс разработан в качестве альтернативы диетам. Известно, что отказ от пищи отрицательно сказывается на здоровье. Липоксин – натуральный продукт, применение которого не требует дополнительных усилий, чтобы сбросить лишний вес.

Секрет его успеха в умело подобранном составе. Активные вещества капсул – это компоненты природного происхождения, каждый из которых оказывает положительное влияние на организм и активно уменьшает жировые отложения.

Всего пять экстрактов растений – и вашей фигуре позавидуют модели:

  • Кора йохимбе

    Повышает двигательную активность, уменьшает усталость, стимулирует обмен веществ.

  • Горький апельсин

    Подавляет аппетит.

  • Кора белой ивы

    Улучшает кровообращение, ускоряет метаболизм, улучшает работу иммунной системы.

  • Кайенский перец

    Нормализует работу кишечника.

  • Кофеин

    Стимулирует работу ЦНС, повышает физическую выносливость, подавляет аппетит.

Официальный сайт комплекса Липоксин.

Среди аналогов легко затеряться, но комплекс успел заявить о себе как действенное средство, потому что его могут применять все, кто борется с лишним весом:

  1. Мужчины и женщины любого возраста с нежелательными жировыми отложениями.
  2. При любой стадии ожирения для корректировки массы тела.
  3. Те, кому не помогли другие препараты, физические нагрузки, диеты.
  4. Все, кому противопоказано ограничение в питании.
  5. При любом уровне физической активности.

2

Способ применения

Для того, чтобы достичь желаемого результата, достаточно принимать одну капсулу в день:

  • Людям, которые занимаются спортом и фитнесом – за полчаса до тренировки.
  • Для тех, кто желает похудеть без дополнительных нагрузок – за 2 часа до еды или после приема пищи.

Противопоказания:

  • Беременность.
  • Кормление грудью.
  • Нервная возбудимость.
  • Бессонница.
  • Повышенное давление.
  • Атеросклероз.
  • Нарушения в работе печени и почек.

При чрезмерном употреблении или передозировке могут проявиться побочные эффекты:

  1. Тошнота.
  2. Рвота.
  3. Расширение зрачков.
  4. Слезотечение.
  5. Перевозбуждение.
  6. Головные боли.
  7. Тахикардия.
  8. Тремор.

Перед применением препарата консультация с врачом обязательна.

3

Как можно заказать

Покупать Липоксин на первом попавшемся сайте опасно, поскольку велик риск стать жертвой мошенников. Оптимальный вариант – покупка у производителя на проверенном сайте. Почему это так выгодно? Такой вариант позволяет приобрести качественный продукт без накрутки стоимости. Оформить заказ можно в любое время суток.

Товар доставляют в течении двух недель в зависимости от места проживания покупателя. Оплата при получении.

Официальный сайт капсул Липоксин.

Еще один важный момент: сейчас на сайте происходит акция. Покупая капсулы, вы получаете 50% скидку на товар и бесплатную доставку.

Обратите внимание на вид товара. В интернете мы нашли несколько продуктов с аналогичным названием. Оригинал продается в бело-голубой упаковке с изображением лотоса.

4

Что говорят потребители

Липоксин стал спасением для людей, которые отчаялись сбросить вес. Фото в сетях тому подтверждение. Продукт действует одинаково на мужчин и женщин, убирая жир и сохраняя результат на долгое время.

Заключение

Заключение

Липоксин – комплекс, который эффективно избавляет от лишнего веса людей любого возраста и пола. Это подтверждают многочисленные отзывы. Покупатели оценили легкость приема и натуральный состав. Капсулы рекомендованы диетологами и тренерами.

Не менее восторженных отзывов заслужили аналоги Липоксина – шипучие таблетки Eco Slim и капсулы Prof Extra Fit.

Наша оценка качества препарата – 8,4 из 10. Официальный сайт продукта.

Видео к материалу

Если вы увидели ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Понравилась инструкция?

1 Да Нет 1

Еще инструкции на эту тему:

Липоксин капсулы для похудения отзывы реальных

Ключевые теги: блюда для похудения из кабачка, сколько стоит уменьшить желудок для похудения, лишний вес на ногах форум.


Фаткапс для похудения отзывы, сколько у тебя лишнего веса тест, таблетки Leptigen Meridian Diet отзывы, каша худейка для похудения, пластыри для похудения оптом.

Принцип действия Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet

Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet способствует улучшению состояния всего вашего организма Помогает оздоровить организм Способствует поддержанию результата Облегчает детоксикацию организма Помогает избавиться от лишнего жира Как средство Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet поможет вам избавиться от лишнего жира Жиросжигание Тиамин, L-карнитин и вытяжка из грейпфрута переносят жирные кислоты в митохондрии, где они используются, как источник энергии (вместо гликогена) Выведение жидкости Вытяжка из лайма и петрушки, обладающие мочегонным действием, выводят из организма излишки жидкости без вреда для здоровья Очищение ЖКТ Концентрат из стеблей сельдерея, петрушки и кресс-салата, богатые растительной клетчаткой, быстро очистят кишечник и желудок от шлаков

Черный тмин масла для похудения фруктоза польза для похудения отзывы, суточная норма калорий для девушки для похудения. Блюда при правильном питании рецепты для похудения золотая игла для похудения цена челябинск, как не набрать лишний вес при спрей для похудения algae 150 мл. Названия порошков для похудения фаткапс для похудения отзывы, пояс для похудения отзывы сауна белт отзывы.


Официальный сайт Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet

Состав Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet

Пояс для похудения отзывы сауна белт отзывы t я избавилась от лишнего веса, Купить ОРСОФИТ препарат для похудения в Назрани. Диеты для похудения за неделю на 10 кг для подростков 12 лет abc капсулы для похудения отзывы, каша худейка для похудения за короткий срок сбросить лишний вес. Примерное меню на каждый день для снижения веса спрей для похудения algae 150 мл, освобождения от лишнего веса. Гипноза для похудения цена леовит компоты для похудения, выдохи для похудения.

Результаты клинических испытаний Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet

Меню правильно питания на неделю для похудения суточная норма калорий для девушки для похудения, рацион питания для похудения с доставкой. Леовит компоты для похудения блюда для похудения из кабачка, тренажерный зал система тренировок для похудения эффективные отвары для похудения отзывы. Меню правильно питания на неделю для похудения корейский пластырь для похудения на живот, группы в вконтакте для похудения.

Мнение специалиста

Безусловно, Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet одно из лучших на сегодняшний день средств для похудения, которое обеспечивает гарантированный сброс лишних килограммов без вреда для здоровья. Кто бы что ни говорил, но до сих пор единственным способом похудения являются диеты. Однако далеко не все имеют железную силу волю и готовы бороться с чувством голода. Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet позволяет в значительной мере облегчить этот процесс и сделать похудение по-настоящему комфортным. За счет высокого содержания компонентов макадамии препарат эффективно подавляет чувство голода и снижает аппетит. Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet помогает снижать вес даже при отсутствии физических нагрузок с необходимой поддержкой организма. Ксения Валерьевна Врач-диетолог-нутрициолог, стаж практики 22 года

Озонотерапия для похудения и лечения группы в вконтакте для похудения, кукурузная каша польза и вред для похудения. Бриджи для похудения купить во владимире бриджи для похудения размер выбрать, бриджи для похудения размер выбрать guam для похудения купить. Какую воду вы пьете для похудения как легче сбросить лишний вес, названия порошков для похудения.

Способ применения Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet

Как применять Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet Курс применения Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet — от 30 дней Выпейте за 30 минут до еды. Капсула действует в течение всего дня, расщепляя липиды (жиры) и нормализуя аппетит Ежедневно — по 1 капсуле 2 раза в день — запить 100 мл воды

Рецепт для похудения имбирь с медом питание для женщин похудение, названия порошков для похудения. Озонотерапия для похудения и лечения бриджи для похудения купить во владимире, BioVittoria таблетки для похудения отзывы врачей семена расторопша для похудения отзывы. Реальные отзывы о спрее для похудения эффективные диеты для похудения белково углеводная, как похудеть диеты для похудения на.

Как заказать Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet?

Заполните форму для консультации и заказа Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Лишний вес и высокое давление черный тмин масла для похудения, средство для похудения зенслим купить. Eco slim таблетки для похудения отзывы реальные лагерь для подростков похудение, спортивные костюмы для похудение примерное меню на каждый день для снижения веса. Препарат для похудения лучшая из лучших витаминно-белковая диета для похудения меню, тренажерный зал система тренировок для похудения. Диеты для похудения за неделю на 10 кг для подростков 12 лет пояс для похудения отзывы сауна белт отзывы, сколько калорий в коктейле для похудения.

Бриджи для похудения размер выбрать, выдохи для похудения, примерное меню на каждый день для снижения веса, пить перед едой холодную воду для похудения, эффективные диеты для похудения белково углеводная, что можно есть при белковой диете для похудения, спортивные костюмы для похудение.
Официальный сайт Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet

Купить Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Девчата, не слушайте никого, что у вас не получиться или вы не сможете. Я же смогла и это после троих родов. А вы сможете ещё больше! Всем советую Капсулы для похудения Leptigen Meridian Diet, только он и помог! Особенно пока его по акции дают пробуйте.

Круто, если это реально работает. Хотя я скептик. И больше могу поверить в силу препарата, чем какого-то фрукта. Но чего не сделаешь ради фигуры, буду заказывать.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

средства для похудения липоксин

Ключевые слова: weex средство для похудения состав, купить средства для похудения липоксин, напиток из льна для похудения.


проверенные средства для похудения в аптеках отзывы, средство идеальное похудение в капсулах, 5 напитков для похудения, сколько стоит weex, напиток виктории бекхэм для похудения отзывы

Описание

Купить Weex в аптеке невозможно, средство доступно для приобретения исключительно на официальном сайте производителя. Продажа происходит напрямую со склада поставщика, потому стоимость значительно ниже, чем была бы в аптечных сетях. Готовый напиток почти не содержит калорий. Заменив всего один приём пищи этим средством или принимая его утром натощак, вы сможете на весь день подавить острое чувство голода, снизить аппетит. Уходит тяга к пище, которая богата жирами, сахарами и пустыми калориями.


Официальный сайт средства для похудения липоксин

Состав

Что такое Липоксин для похудения? Липоксин выпускается в форме капсул. Как средство Липоксин помогает похудеть? Активные компоненты избавляют от имеющихся жировых отложений, а также от тех, которые поступили вместе с пищей. Энергетические компоненты активируют жизненную активность. Одним из наиболее эффективных современных препаратов является Липоксин для похудения: средство, способное быстро избавить от лишнего веса без строгих ограничений в еде и негативных последствий для организма. Липоксин — достаточно популярный препарат для похудения, который многие уже успели испробовать на себе. Но работают они все примерно одинаково. Так что не прогадаете, если замените таблетки Lipoxin другими капсулами Липоксин — препарат для похудения. Многие стремятся похудеть, но недостаток силы воли и мотивации, нежелание. Что такое средство для похудения Липоксин. Средство комплексного действия Липоксин (Lipoxin) было специально разработано эндокринологами и диетологами, чтобы облегчить. Аудио отзывы о нашем магазине. Lipoxin (Липоксин) — капсулы для похудения — описание. Говорится, что при регулярном приеме средства человек может похудеть как минимум до пяти килограмм за 10 дней. Липоксин отзывы — Экстремальное похудение без негативных последствий — На Липоксин реальные. Все(5). Липоксин. комплекс тренировки для похудения дома. гомеопатические средства для похудения отзывы. Липоксин для похудения помогает обрести желаемые характеристики. Особенностью продукта является применение без ограничений в рационе и без физической нагрузки на организм. Липоксин — это препарат, который ускоряет обмен веществ, тем самым избавляя пациентов от лишнего веса. Препарат представляет собой капсулы для похудения в желатиновой оболочке, расфасованные по 30 или 60 штук в пластиковые флаконы. Вес одной пилюли — 600 мг. Производитель средства.

Эффект от применения

Weex помогает худеть плавно, но не допускает эффекта бумеранга. Ни один сброшенный кг не придет, даже если вы вернетесь к прежнему образу питания и жизни в целом. Уникальность этого средства в том, что оно позволяет худеть аккуратно, не приводя к обвисанию кожи, уменьшению размеры груди. Наоборот, входящие в состав вещества укрепляют волокна мышц, купируют признаки целлюлита, растяжек, улучшают общее состояние волос, ногтей и кожного покрова. Через 4 недели не узнала себя в зеркале — настоящая красотка! Марина, 39 лет Когда тебе за 30, к похудению с помощью добавок относишься настороженно. Не хочется организовать проблемы с органами. Я искала препарат, который бы имел натуральный состав и минимум побочных эффектов.

Мнение специалиста

Необходимо смешать порошок с жидкостью из бутылки Weex. Понадобится взять мерный стакан и налить в него 20 мл. Пить средство в указанном объеме нужно каждое утро. Перед употреблением необходимо взбалтывать емкость. Одной бутылки хватает примерно на неделю.

10 детокс-напитков для похудения. Если вы хотите всегда выглядеть на 146%, пейте супервкусные wow-напитки. Детокс на клеточном уровне гарантирован! Автор: Натали Лисси. Поделиться. Напитки эффективно снижают аппетит. Детокс-напитки для похудения – гарантированный способ очистить организм от вредных токсинов, шлаков. Употребление детокс-напитков – популярный метод похудения за счет выведения накопленных отходов. Детокс — одно из популярных слов последних лет. Прозрачные бутылочки с цветными напитками буквально везде. Напитки для быстрого похудения наполняют тело легкостью, оздоравливают кожный покров и, конечно же, помогают. 9 детокс напитков для похудения. 15.01.2019 Александр 0 Комментариев. Несмотря на модное название, детокс-вода — это просто вода с добавлением нарезанных фруктов, овощей, трав и специй. Эти напитки освежают, имеют прекрасный вкус и способствуют потере веса. В организме вода. Если хотите очистить организм от токсинов и похудеть — готовьте детокс напитки. Статья о полезных свойствах детокс напитков для похудения и очищения организма. Детокс вода с фруктами, ягодами и специями является одним из самых популярных инструментов для похудения. И именно вода, как вы можете догадываться, одна из тех причин, по которой вы можете не худеть, даже занимаясь спортом. В чем польза детокс напитков для похудения и очищения организма. Детокс-напитки для очищения – отличное решение в борьбе со шлаками и токсинами. Их готовят из овощей, фруктов, ягод, зелени, иногда добавляя семена, злаки, специи и орехи. Входящие в их состав компоненты абсолютно. Детокс Напитки для похудения и очищения организма помогут восполнить недостающие витамины, бодрость и жизненные силы. Доставка по Москве. Заходи! Доказано, что детокс-напитки для похудения помогают предотвратить и устранить эти проявления. Компоненты детокс-напитков. Загрязнители, пестициды, тяжелые металлы, другие химические вещества, хранящиеся в тканях, клетках организма влияют на функцию иммунной системы, обмен веществ, способность.

Назначение

Необходимо смешать порошок с жидкостью из бутылки Weex. Понадобится взять мерный стакан и налить в него 20 мл. Пить средство в указанном объеме нужно каждое утро. Перед употреблением необходимо взбалтывать емкость. Одной бутылки хватает примерно на неделю.

Спиртные напитки при похудении: какой алкоголь можно пить при диете. Ответ на вопрос о том, какое спиртное можно пить при диете, не так уж строг, ведь каждый алкогольный напиток по-своему полезен. Топ-10 низкокалорийных алкогольных напитков. Пиво таит в себе подводные камни. Кратко о главном. Польза алкоголя при похудении. Вино и пиво. Крепкий алкоголь. Калорийность алкогольных напитков. Алкоголь при похудении: возможен ли компромисс. Внимание! Чрезмерное употребление алкоголя наносит вред. 2. Многие алкогольные напитки богато сдобрены сахаром. К таковым относятся: ликеры, сладкие и полусладкие вина, кагоры, различные настойки. Ну, вы понимаете, что будет с уровнем глюкозы. Алкоголь и диеты для похудения. Основное предназначение экспресс. Алкогольные диеты для похудения. Средневековье фрейлины при английских. Обед: 200 г нежирного творога или 150 г низкокалорийного твёрдого сыра. Ужин – 200 г сухого красного вина. Алкоголь – напиток с высокой калорийностью. Придерживаясь строгого низкокалорийного питания, нужно отказаться от употребления спиртных напитков, так как алкоголь отрицательно влияет на похудение. Можно ли употреблять алкоголь и худеть? Какие алкогольные напитки влияют на вес?. А можно ли пить алкоголь, когда худеешь? Надо сказать, что диетологи не приветствуют, но и не запрещают категорически прием алкоголя при похудении. Вопрос этот индивидуальный, — говорит Фатима Кульчиева. Польза алкоголя при похудении. Как утверждают врачи, алкоголь в небольших количествах необходим организму. Особенно рискуют, как ни странно, девушки. Именно они обычно выбирают сладкие алкогольные напитки. Что в статье: Можно ли пить алкоголь во время диеты? Какой алкоголь выбрать? Какие напитки нельзя пить? Как вести себя за столом, соблюдая диету? Как вести себя перед застольем? Некоторые хитрости. Алкогольная диета. Алкогольные напитки при похудении. Вопрос о правильном совмещении диеты и алкоголя волнует многих худеющих. Сухое вино. Данное спиртное является наиболее низкокалорийным и содержит всего 3–4 г сахара на литр напитка. Кстати, вина этого ряда хороши и тем, что способствуют работе.

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа средства для похудения липоксин. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

средства для похудения липоксин. сода как средство для похудения. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.

Таблетки для похудения мужчин и женщин: список препаратов, показание и противопоказания к применению. Нельзя говорить, что наиболее эффективными являются средства с лекарственной основой, доказавшей свою эффективность. Фармацевтика изучена вдоль и поперек, благодаря чему можно. Какие бывают жиросжигатели для похудения мужчин. Жиросжигатели для похудения мужчин помогают ускорить процесс переработки организмом жира. Действуют добавки только в комплексе с правильно составленными физическими упражнениями и диетой. Только выполн. Разновидности препаратов для похудения мужчин: жиросжигатели, БАДы, гормональные препараты. Самое эффективное средство для себя можно выбрать только опытным путем, анализируя собственное состояние при применении. Препараты работают только в комплексе с физическими нагрузками. Эффективные препараты для похудения. Глюкофаж – не совсем средство для похудения, а больше используется для больных диабетом и может быть назначен тем, кто просто жить не может без сладкого. Также, ухудшает потенцию у мужчин. — о дуванчик: Мнение п роизводителя : имеет мочегонное действие. Массаж для похудения в салоне и дома. Дополнительным средством, помогающим похудеть мужчинам и женщинам, являются. Действующее вещество эффективно срабатывает только в случае повышенного уровня сахара, для лечения сугубо ожирения оно окажется бесполезным. Интересным побочным. Полная инструкция быстрого похудения для мужчин до 40, в 50 и 60 лет. Лекарственные средства делят на группы: аноректики, подавляющие аппетит и воздействующие на центр насыщения. Основные правила мужского похудения. Фундаментальное правило похудения — расходовать больше. Таблетки для похудения являются одним из самых эффективных средств для снижения лишнего веса у женщин и мужчин. Наш рейтинг поможет вам сориентироваться какой препарат лучший. Препараты для похудения для мужчин. Современная фармакология предлагает ряд препаратов в виде таблеток и капсул. По отзывам пользователей Диетресса — это таблетки для похудения для мужчин самые эффективные и безопасные. С их помощью можно худеть, не напрягаясь и не подвергая организм. Средство Кленбутерол бесспорно эффективно в целях снижения веса и одинаково вредно для пациента. Препараты для похудения для мужчин. Внешний вид для большинства мужчин не так и важен, комплексов по этому поводу не возникает. Именно поэтому они начинают задумываться о снижении веса, когда.


Официальный сайт средства для похудения липоксин

Купить-средства для похудения липоксин можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина Армения


Купить Weex в аптеке невозможно, средство доступно для приобретения исключительно на официальном сайте производителя. Продажа происходит напрямую со склада поставщика, потому стоимость значительно ниже, чем была бы в аптечных сетях.

Я давно борюсь с лишним весом, но даже строгие диеты не помогали похудеть. Не так давно решила купить Викс, почитав про него отзывы в интернете. Коктейль оказался эффективным. Примерно через 2 недели я сбросила 5 кг. За весь курс удалось похудеть на 12 кг, и в это до сих пор сложно поверить. Могу всем порекомендовать данное средство для похудения, так как оно эффективное и не имеет побочных эффектов.

С задачей поможет справиться Weex – активные компоненты усилят метаболизм, очистят тело от токсинов и усилят сжигание жиров. Уже через месяц можно заметить значительные изменения – тело уменьшится в объемах, а похудеть удастся минимум на 7-10 кг.

Природный способ избавиться от воспаления

J Inflamm Res. 2015; 8: 181–192.

Джаяшри А. Чандрасекхаран

Лаборатории исследования рака Х. М. Блая, Департамент микробиологии и иммунологии, Чикагская медицинская школа, Медицинский и научный университет Розалинды Франклин, Северный Чикаго, Иллинойс, США

Нилам Шарма-Валиа

Исследовательские лаборатории рака Х. М. Блая , Департамент микробиологии и иммунологии, Чикагская медицинская школа, Медицинский и научный университет Розалинд Франклин, Северный Чикаго, Иллинойс, США

Лаборатории исследования рака Х.М. Блая, Департамент микробиологии и иммунологии, Чикагская медицинская школа, Медицинский и научный университет Розалинд Франклин , Северный Чикаго, штат Иллинойс, США

Для переписки: Нилам Шарма-Валиа, Лаборатория исследования рака HM Блая, Департамент микробиологии и иммунологии, Чикагская медицинская школа, Медицинский и научный университет Розалинды Франклин, 3333 Green Bay Road, North Chicago, IL 60064, США, электронная почта ude.Авторские права © 2015 Чандрасекхаран и Шарма-Валиа. Эта работа опубликована Dove Medical Press Limited и находится под лицензией Creative Commons Attribution — Non Commercial (unported, v3.0) License. Полные условия лицензии доступны по адресу http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0 /. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии надлежащей атрибуции работы. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Эффективный механизм защиты хозяина включает воспаление для устранения патогенов из очага инфекции с последующим разрешением воспаления и восстановлением гомеостаза тканей. Липоксины — это эндогенные противовоспалительные молекулы, способствующие рассасыванию, которые играют жизненно важную роль в уменьшении чрезмерного повреждения тканей и хронического воспаления. В этом обзоре обсуждаются механизмы действия липоксинов в очаге воспаления и их взаимодействие с другими клеточными сигнальными молекулами и факторами транскрипции.Акцент также сделан на иммуномодулирующую роль (и) липоксинов. Липоксины регулируют компоненты как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, включая нейтрофилы, макрофаги, Т- и В-клетки. Липоксины также модулируют уровни различных факторов транскрипции, таких как ядерный фактор κB, белок-активатор-1, регулируемый фактором роста нервов фактор 1A, связывающий белок 1, и рецептор γ, активируемый пролифератором пероксисом, и контролируют экспрессию многих воспалительных генов. Поскольку липоксины и липоксины, вызываемые аспирином, имеют клиническое значение, мы обсуждаем их важную роль в клинических исследованиях для лечения широкого спектра заболеваний, таких как воспалительные заболевания, фиброз почек, ишемия головного мозга и рак.Также представлен краткий обзор липоксинов при вирусных злокачественных новообразованиях и вирусном патогенезе, особенно о неизученной роли липоксинов в биологии вируса герпеса, связанного с саркомой Капоши.

Ключевые слова: липоксины, эпи-липоксины, воспаление, про-рассасывание, липоксины, запускаемые аспирином, циклооксигеназы, липоксигеназы, терапевтический потенциал, факторы транскрипции, вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши

Введение

В ответ на инфекцию, травму , и воспалительные стимулы, химические медиаторы высвобождаются как регуляторы иммунного ответа.Липоксины являются одной из таких противовоспалительных молекул, способствующих расслоению, которые секретируются иммунными клетками, такими как нейтрофилы и макрофаги. 1 , 2 Липоксины были впервые выделены из лейкоцитов человека Серханом и др. И впервые были описаны как новая серия соединений с четырьмя конъюгированными двойными связями. 3 Липоксины являются метаболитом пути арахидоновой кислоты, который был хорошо изучен Хамбергом и Самуэльссоном. 4 Пути арахидоновой кислоты играют важную роль в воспалении, производя несколько противовоспалительных молекул. 5

Липоксины могут быть синтезированы двумя основными путями из арахидоновой кислоты. Кроме того, эпимеры липоксина могут образовываться под влиянием лечения аспирином, как описано Serhan et al. 3 (). Есть три основных липоксигеназы (LO), которые участвуют в синтезе липоксина из арахидоновой кислоты, такие как 5-LO, 15-LO и 12-LO. Первый путь синтеза липоксина происходит в тромбоцитах, где лейкотриен A4 подвергается действию 12-LO и превращается в липоксины. 6 Второй путь синтеза липоксинов включает действие ряда активностей LO (5-LO в нейтрофилах и 15-LO в эритроцитах и ​​ретикулоцитах) на арахидоновую кислоту.Затем арахидоновая кислота превращается в 15-гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту, которая впоследствии превращается в липоксин A и липоксин B. 3 Третий путь зависит от аспирина и приводит к образованию 15 эпилипоксина A4, также известного как аспирин- запускает липоксин (ATL) и 15 эпи-липоксин B4. 7 Аспирин клинически используется как болеутоляющее, жаропонижающее, противоопухолевое средство, а также в последнее время используется для защиты сердечно-сосудистой системы. 8 , 9 Аспирин ацетилирует циклооксигеназу-2 (СОХ-2) с образованием 15R-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты.Эпилипоксины образуются, когда 15R-гидроксиэйкозатетраеновая кислота метаболизируется с помощью 5-LO. 7 Установлено, что аспирин оказывает зависимое от пола влияние на образование эпилипоксина. 10 Уровни эпилипоксина в плазме повышаются с возрастом у женщин, принимающих низкие дозы аспирина, и снижаются с возрастом у мужчин. 11 Это исследование обосновывает использование аспирина у пожилых женщин для лечения воспалительных состояний, связанных со старением. Недавно проведенное двойное слепое клиническое исследование со здоровыми субъектами показало, что низкие дозы аспирина (81 мг в день) значительно повышают уровень 15-эпи-липоксина A4, вызываемый аспирином. 11 Липоксины также обладают зависимым от пола воздействием, поскольку было показано, что они взаимодействуют с рецептором эстрогена 12 и могут использоваться в качестве потенциального средства для лечения эндометриоза. 13 Статины, которые являются сильнодействующими препаратами, снижающими уровень холестерина, также вызывают образование 15-эпи-липоксина A4. Статины действуют, снижая активность растворимой эпоксидгидролазы, увеличивая 14,15-эпоксиэйкозатриеновую кислоту, которая влияет на превращение арахидоната в 15-эпи-липоксины. 14 , 15 Аспирин вместе со статинами усиливает образование эпилипоксина.Кроме того, оксид азота, инициированный аспирином, усиливает образование эпилипоксина путем нитрозилирования статин-индуцированного ЦОГ-2. 15 , 16

Синтез липоксина. Три основных липоксигеназы (LO), такие как 5-LO, 15-LO и 12-LO, участвуют в синтезе липоксина из арахидоновой кислоты.

Примечания: На первом пути синтеза липоксина LTA4 подвергается действию 12-LO и превращается в липоксины. Второй путь синтеза липоксинов включает действие ряда активностей липоксигеназы (5-LO в нейтрофилах и 15-LO в эритроцитах) на арахидоновую кислоту, которая затем превращается в 15-HEPTE.Липоксины образуются из 15-HEPTE под действием 5-LO или 12-LO. Третий путь — образование эпилипоксина A4 или липоксина, запускаемого аспирином (ATL) и эпилипоксина B4, образование которых зависит от аспирина. Без заливки представлены ферменты, тогда как закрашенные серым цветом представлены метаболиты или конечные продукты.

Сокращения: 15-HPETE, 15-гидроксипероксиэйкозатетраеновая кислота; ЦОГ-2, циклооксигеназа-2; FLAP, белок, активирующий 5-липоксигеназу; LTA4, лейкотриен A4.

Липоксины и эпилипоксины проявляют свое противовоспалительное действие посредством сигналов, генерируемых связыванием с высокоаффинным, связанным с G-белком рецептором липоксина A4 (ALX) / рецептором формилпептида (FPR2). 17 Было также обнаружено, что липоксины взаимодействуют с другими рецепторами, такими как рецептор 32, связанный с G-белком (GPR 32), рецептор арильных углеводородов, 18 рецептор эстрогена, 12 и рецептор цистеинил лейкотриена с высоким сродством. 19 Липоксины быстро метаболизируются, причем основными путями разложения являются дегидрирование на C-15 и, возможно, ω-окисление на C-20. 17 Чтобы обойти такую ​​метаболическую инактивацию, были разработаны стабильные синтетические аналоги, модифицированные по C-15, C-16 и / или C-20.Эти соединения сохраняют биологическую активность природных липоксинов и, как было показано, связываются с более высоким сродством с ALX / FPR2, что приводит к большей активности. 17 Повышенная стабильность и улучшенная эффективность этих аналогов после местного и системного введения в моделях воспаления и ишемии-реперфузии предполагает значительный терапевтический потенциал. 20 Аспирин, ведущее нестероидное противовоспалительное средство, более 100 лет остается наиболее успешным анальгетическим жаропонижающим средством, доступным для использования человеком, и многие новые функции продолжают открываться. 8 , 21 25 Известно, что аспирин влияет на биосинтез липидных медиаторов, участвующих в провоспалительных путях. 26 Механизмы, ответственные за противовоспалительные, обезболивающие и жаропонижающие свойства аспирина, по-прежнему вызывают значительный интерес. В частности, разработаны новые «супер-аспирин», которые обладают большей защитной функцией желудочно-кишечного тракта и не обладают вредными побочными эффектами стероидов. 27 Новые супер-аспирин, помимо ингибирования образования провоспалительных простагландинов, запускают одновременное эндогенное образование новых углерод-15-эпимеров липоксинов, также называемых ATL, трансклеточными путями во время воспаления in vivo. 28 ATL в 100 раз сильнее аспирина. 29 Противовоспалительная активность липоксинов чрезвычайно эффективна из-за их высокой активности, высокой биодоступности, низкого IC50 и безопасности с минимальными нежелательными побочными эффектами, такими как образование язв желудочно-кишечного тракта, бронхоспазм и измененные функции клубочков. 17 , 30 37 Липоксины безопасны, обладают антифибротическим и промиелопоэтическим действием. 29

Липоксин и эпилипоксин взаимодействуют с ALX / FPR2, и это взаимодействие приводит к запуску нескольких клеточных событий, которые происходят в течение секунд или минут ().Исследование, проведенное на эндотелиальных клетках пупочной вены человека, показывает, что при стимуляции липоксином происходит значительная интернализация ALX / FPR2 в перинуклеарную область. 38 Интернализация ALX / FPR2 имеет решающее значение для противовоспалительного действия липоксинов. 34

влияние липоксинов на цитоплазматические сигнальные каскады и факторы транскрипции.

Примечания: Липоксин связывается со своим G-белком рецептором ALX / рецептором формилпептидила, запуская широкий спектр цитоплазматических сигнальных каскадов.Связывание липоксина с его рецептором ALX предотвращает связывание других провоспалительных лигандов, таких как SAA. Липоксины могут иметь альтернативные эффекты на пути PI3K и AKT в зависимости от типа клеток. Липоксины могут контролировать пролиферацию иммунных и раковых клеток, ингибируя пути, способствующие росту, PI3K и AKT. Липоксины снимают воспаление, активируя PI3K и AKT в макрофагах, увеличивая продолжительность их жизни. Липоксин модулирует уровни нейтрофилов для эффективного увеличения и разрешения воспаления.Они рекрутируют нейтрофилы в очаге воспаления, увеличивая уровни цитозольного кальция и инициируя движение псевдоподий, и в то же время контролируют их пролиферацию, блокируя МПО. Липоксин контролирует синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов, увеличивая уровень мРНК супрессоров передачи сигналов цитокинов, и предотвращает транскрипцию воспалительных цитокинов, таких как IL-8, путем ингибирования накопления в ядре NFκB и AP-1. Липоксины обладают антиангиогенным действием, блокируя передачу сигналов TNFα.Липоксины контролируют экспрессию воспалительных генов за счет снижения уровней NFκB и AP-1 в ядре и увеличения уровней NAB1, Nrf2 и PPARγ. Зеленые стрелки указывают на индукцию, а красные стрелки указывают на снижение экспрессии. Черные линии обозначают биологические события ниже по течению.

Сокращения: АР-1, протеин-активатор-1; ДАГ, диацилглицерин; EGR1, ген ранней реакции роста 1; ERK, киназа, регулируемая внеклеточными сигналами; ИЛ-8, интерлейкин 8; IP3, инозитолтрифосфат; JAK, киназа Януса; MEK, митоген-активированная протеинкиназа-киназа; МПО, миелопероксидаза; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих; NAB1, связывающий белок 1 NGFIA; NFκB, ядерный фактор κB; Nrf2, ядерный фактор, подобный 2; ONOO, пероксонитрит-анион; PI3K, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа; PLD, фосфолипаза D; PPAR, рецептор, активируемый пролифератором пероксисом; SAA, сывороточный амилоид A; TNFα, фактор некроза опухоли альфа; SOCS, супрессоры передачи сигналов цитокинов; PIPP, полиизопренилфосфат.

Интернализация ALX / FPR2 при стимуляции липоксином происходит в зависимости от времени. 33 , 34 Исследование Мадерны и др. Показывает, что в нестимулированных клетках ALX обнаруживается преимущественно на поверхности клетки. Через 5 минут стимуляции липоксином ALX можно было обнаружить как на внутренних, так и на внешних листках плазматической мембраны. Через 15 минут ALX обнаруживается в эндосоме, а затем в позднем компартменте эндосома-лизосома. Через 120 минут ALX возобновляет свое поверхностное выражение. 39 Интернализация рецептора ALX имеет решающее значение для фагоцитоза. 35 Maderna et al. Показали, что на интернализацию рецептора влияет лечение ингибитором фосфокиназы C. Было обнаружено, что фосфокиназа C участвует в интернализации рецептора ALX посредством кавеолин-опосредованного эндоцитоза, который также включает липидные рафты. Липоксины вызывают фагоцитоз апоптотических клеток за счет перестройки актиновых филаментов. Интернализация ALX / FPR2 в липидные рафты может непосредственно вносить вклад в перестройку актина и способствовать фагоцитозу. 39 , 40

Роль липоксинов в очаге воспаления

Нейтрофилы играют жизненно важную роль во врожденном иммунном ответе против инфекций. 41 Своевременное привлечение нейтрофилов к месту воспаления с последующим их удалением помогает в разрешении воспаления. 42 , 43 Липоксины помогают в миграции нейтрофилов к месту воспаления, повышая уровень их цитозольного кальция (Ca 2+ ). 44 Увеличение Ca 2+ способствует сборке цитоскелетных элементов, которые помогают нейтрофилам расширять свои ложные ножки и инициировать трансэндотелиальную миграцию. 45 Нейтрофилы также необходимо удалить из очага воспаления после воздействия на определенный патоген. Баланс жизненного цикла нейтрофилов необходим для предотвращения повреждения тканей. 46 Отсроченный апоптоз нейтрофилов — одна из основных причин таких заболеваний, как острый респираторный синдром 47 и рак. 48 Липоксины также помогают выводить нейтрофилы из очага инфекции и устранять воспаление.

Миелопероксидаза (МПО), секретируемая азурофильными гранулами нейтрофилов, выполняет двойную функцию. Во-первых, он может уничтожать патогены, образуя высокореактивный оксидант на основе галогенидов, а во-вторых, он может спасать нейтрофилы человека от конститутивного апоптоза и увеличивать продолжительность их жизни за счет дифференцированного кластера молекул адгезии (CD) 11b (CD11b) / CD18. 49 , 50 Мощный антиапоптозный сигнал от MPO аннулируется 15-эпи-липоксином, таким образом перенаправляя нейтрофилы на апоптоз и способствуя разрешению воспаления. 51 Недавнее исследование показывает, что белковый амилоид А сыворотки острой фазы (SAA) также продлевает продолжительность жизни нейтрофилов, подавляя конститутивный апоптоз. 51 SAA и липоксины имеют один и тот же рецептор связывания: ALX / FPR2 на поверхности нейтрофилов. 52 Связывание эпилипоксина или липоксина с ALX противодействует действию SAA и контролирует баланс жизненного цикла нейтрофилов, устраняя воспаление. 52 Липоксины и ATL вызывают биологическое действие в ряде физиологических и патофизиологических процессов и служат эндогенными липидными медиаторами, которые останавливают инфильтрацию нейтрофилов и инициируют разрешение. 44 Сильная инфильтрация лейкоцитов в очаге воспаления вызывает повреждение тканей. Сигналы цитокинов от интерлейкина (IL) -8 и стабильного пероксонитрит-аниона (ONOO) привлекают лейкоциты в воспаленную ткань. Снижение уровней IL-8 и ONOO помогает предотвратить повреждение тканей. 53 , 54 Липоксины также помогают предотвратить повреждение тканей, ингибируя образование ONOO в месте воспаления и ослабляя накопление ядерного фактора κB (NFκB) и белка-активатора-1 (AP-1) в ядро, которое впоследствии снижает выработку IL-8. 55 , 56 Ингибирование секреции IL-8 также снижает накопление и активацию нейтрофилов. 57

Макрофаги рекрутируются в очаг инфекции после нейтрофилов. Макрофаги необходимы для фагоцитирования мертвых клеток и патогенов в месте инфекции, а увеличение выживаемости макрофагов способствует избавлению от инфекции / воспаления. 58 Липоксины также способствуют разрешению воспаления, задерживая апоптоз макрофагов.Липоксины стимулируют быструю активацию путей фосфатидилинозитол-4, 5-бисфосфат-3-киназы (PI3K) / Akt и внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) / ядерного фактора, такого как 2 (Nrf2), которые играют важную роль в ингибировании апоптоза. в макрофагах (). 59

Чрезмерный адаптивный иммунный ответ может привести к воспалению, повреждению тканей и аутоиммунным заболеваниям. 60 Снижение выработки антител после воспаления и уменьшение выработки антител против аутоантигенов жизненно важно для разрешения воспаления и предотвращения аутоиммунных заболеваний. 61 Исследование Ramon et al. Показывает, что липоксин A4 через свой рецептор ALX / FPR на поверхности B-клеток снижает выработку и пролиферацию антител к B-клеткам памяти. 62 Кроме того, липоксин может ингибировать секретируемые Т-клетками цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), который способствует воспалению и заболеваниям, таким как артрит и воспалительное заболевание кишечника. 63 Таким образом, липоксины, эпилипоксины и ALX могут предоставить новые возможности для разработки новых методов лечения, направленных на разрешение, которые могут эффективно контролировать воспаление.

Было показано, что активация липоксин-опосредованного ALX ингибирует передачу сигналов фосфолипазы D (PLD) и генерацию супероксид-анионов. Среди них активность PLD, как сообщается, регулируется посредством передачи сигналов полиизопренилфосфата (), которая действует как «стоп-переключатель» передачи сигналов для ATL A4. 64 PLD катализирует превращение фосфатидилхолина в фосфатидат и холин и играет ключевую роль в клеточном росте, пролиферации, метастазировании, трансформации клеток, ангиогенезе и является мишенью млекопитающих для передачи сигналов рапамицина, везикулярного переноса и эндоцитоза. 65 PLD представляет собой потенциальную мишень для рациональной разработки терапевтических средств против рака и заболеваний, связанных с воспалением.

Липоксины и факторы транскрипции

О сигнальных путях липоксинов и их механизме действия для устранения воспаления известно много; однако их действие на факторы транскрипции, участвующие в воспалении, еще предстоит изучить. NFκB и AP-1 играют важную роль в контроле экспрессии нескольких генов, участвующих в воспалении, таких как E-селектин, TNFα, IL-8 и IL-1β. 66 Супероксид и оксид азота, высвобождаемые в месте повреждения, реагируют с образованием стабильного ONOO. 54 ONOO увеличивает накопление в ядре факторов транскрипции, таких как NFκB и AP-1, способствующих воспалению. 56 Липоксины и эпилипоксины ингибируют образование ONOO в месте воспаления и ослабляют накопление NFκB и AP-1 в ядре.

Липоксины также контролируют экспрессию гена реакции раннего роста 1 (EGR1). EGR1 активируется в Т-клетках, стимулированных антигеном.EGR1 контролирует транскрипцию провоспалительных цитокинов IL-2 и TNFα в Т-клетках. 67 Помимо увеличения уровней провоспалительных цитокинов, EGR1 также увеличивает ядерную экспрессию NFκB и AP-1 и способствует образованию опухолей и воспалению. 68 Репрессор транскрипции NAB1 подавляет экспрессию EGR1. 69 Исследования показывают, что в нейтрофилах липоксины повышают экспрессию NAB1, что помогает снизить уровень EGR1 и контролировать воспаление (). 70

Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), представляет собой фактор транскрипции, подавляющий воспаление. 71 Было показано, что присутствие липоксинов увеличивает уровни PPARγ и гена липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов (NGAL). Хроническое воспаление у новорожденных связано с нарушением активности липоксина в нейтрофилах и снижением экспрессии PPARγ. 72 PPARγ связывается с геном-мишенью NGAL, экспрессируемым в тканях, которые подвергаются воздействию микроорганизмов, и способствует апоптозу нейтрофилов. 73

Nrf2 представляет собой фактор транскрипции, который регулирует экспрессию элемента антиоксидантного ответа, который участвует в производстве антиоксидантов и детоксикационных ферментов. 74 Nrf2 высоко экспрессируется в активированных макрофагах, щитовидной железе и органах детоксикации, таких как печень, почки и легкие. 75 Исследование показало, что на стадии разрешения воспаления в месте воспаления обнаруживается повышенное количество 15-дезоксипростагландина J2 (15-dPGJ2). 76 Исследование Itoh et al. Показало, что 15-dPGJ2 ингибирует накопление в ядре NFκB и AP-1, активирует PPARγ для регулирования провоспалительных путей, а также активирует Nrf2. Активированный Nrf2 ингибирует TNFα-опосредованную индукцию молекулы-1 адгезии сосудистых клеток, что важно для привлечения моноцитов к месту воспаления. 77 Липоксины играют важную роль в разрешении воспаления, активируя Nrf2 и задерживая апоптоз макрофагов. 59

Липоксины и их клиническое значение

В этом разделе обсуждается клиническое значение липоксинов, особенно связанных с воспалениями, возникающими при заболеваниях почек, дыхательных путей, раке, нейродегенеративных заболеваниях и вирусных инфекциях.

Заболевания и воспаление почек

Почки участвуют в удалении отходов из крови, поэтому они получают большой объем крови для очистки. Когда почка сталкивается с патогенами, наблюдается повышенная инфильтрация лейкоцитов с последующим воспалением. 78 Если вовремя не устранить повреждение и воспаление почек, это приводит к хроническому заболеванию почек и, в конечном итоге, к терминальной стадии почечной недостаточности. 79 Липоксины подавляют инфильтрацию нейтрофилов в почках и ограничивают повреждение тканей. 80

Фиброз почек — частое проявление хронической болезни почек. 81 Трансформирующий фактор роста (TGF) β1 вызывает фиброзные состояния почек путем подавления миРНК let-7c. При предварительной обработке эпителиальных клеток липоксином наблюдается повышение уровня миРНК let-7c. miRNA let-7c нацелена на рецептор 1 TGFβ, жизненно важный компонент передачи сигналов TGFβ1, который активируется при фиброзе почек. 82

Было показано, что липоксины и эпилипоксины эффективны при лечении острой почечной недостаточности на мышиной модели. 83 У мышей с почечной недостаточностью при лечении липоксинами наблюдается повышенный уровень мРНК-супрессоров передачи сигналов цитокинов (SOCS-1, 2). 84 SOCS связывается с киназой Януса и другими рецепторами цитокинов для подавления действия цитокинов и уменьшения воспаления. 85 В совокупности эти исследования подтверждают концепцию лечения воспаления почек с помощью липоксинов.

Рак и воспаление

Первая связь между воспалением и раком была предложена Рудольфом Вирховым в 1863 году.Сегодня примерно 15% случаев рака в мире вызваны инфекциями и воспалениями. Опухоли содержат большое количество факторов роста сосудистого эндотелия (VEGF) 86 и TNF, 87 , которые, в свою очередь, способствуют развитию нескольких ангиогенных факторов, необходимых для образования опухоли. Лечение липоксином и ATL A4 модели боли в костях, вызванной раком, показало снижение экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF-α. 88 Исследования с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов на моделях опухолей животных и людях показали многообещающие результаты в снижении роста и смерти опухолей из-за рака пищеварительного тракта. 89 , 90 Раковые клетки, экспрессирующие высокие уровни ЦОГ-2, продуцируют эпилипоксины в ответ на аспирин. 91 , 92 Было показано, что эпи-липоксин ингибирует стимулируемую VEGF миграцию эндотелиальных клеток в опухолях за счет снижения их ангиогенности. 93 Аденокарцинома протока поджелудочной железы (PDAC) — это злокачественное новообразование поджелудочной железы, которое часто диагностируется на терминальных стадиях и является четвертой по значимости причиной рака. 44 , 94 , 95 В настоящее время для лечения PDAC используется комбинация нескольких химиотерапевтических агентов, но, к сожалению, они имеют значительные побочные эффекты, хотя и увеличивают продолжительность жизни на 6 месяцев. 96 , 97 Следовательно, существует потребность в поиске других мишеней для лечения PDAC. Факторы транскрипции, такие как ядерный фактор активированных Т-клеток, Nrf2 и NFκB, были недавно идентифицированы как потенциальные мишени для лечения PDAC. 98 Было показано, что липоксины подавляют экспрессию Nrf2 и NFκB и могут быть использованы в качестве потенциального средства лечения рака толстой кишки и поджелудочной железы. 99 Несколько исследований показывают, что регулярное употребление аспирина снижает риск рака. 91 , 92 Поскольку липоксины могут воздействовать на различные воспалительные и ангиогенные молекулы, их потенциально можно использовать в комбинированной терапии наряду с противоопухолевыми препаратами для лечения рака. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы увидеть, можно ли использовать липоксины в качестве лекарственного средства для предотвращения рака. На данный момент клинические испытания показали, что обычная доза аспирина (325 мг / день) может обеспечить защиту от колоректального рака. 100

Заболевания и воспаление дыхательных путей

Астма — распространенное воспалительное заболевание, связанное с обструкцией дыхательных путей, вызванное нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. 101 , 102 Исследование на животной модели астмы показало, что секреция липоксина снижается из-за окислительного стресса и активности растворимой эпоксидгидролазы. 103 Введение эпилипоксина в модели астмы показало значительное снижение гиперчувствительности дыхательных путей и воспаления. 104 Помимо астмы, хроническая обструктивная болезнь легких — это еще одно воспаление дыхательных путей, связанное с длительным воздействием на легкие таких раздражителей, как сигаретный дым и другие загрязнители, содержащиеся в воздухе.При хронической обструктивной болезни легких наблюдается избыточная экспрессия C-реактивного белка и SAA. 105 C-реактивный белок и SAA связываются с ALX, способствуя воспалению и подавляя передачу сигналов липоксина. 106 Если липоксины присутствуют в достаточном количестве, это может предотвратить связывание SAA с ALX / FPR2, тем самым способствуя разрешению воспаления. 107

Программа исследования тяжелой астмы 3 в настоящее время проводит клинические испытания в Бостонской детской больнице и больнице Бригама и женщин, чтобы понять, как кортикостероиды, используемые при лечении астмы, влияют на выработку липоксина.

Нейродегенеративные заболевания

Болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание, характеризуется накоплением амилоидных бляшек, воспалительных цитокинов и других нейротоксических веществ. 87 Клетки микроглии, которые функционируют в головном мозге, фагоцитируя амилоидные бляшки и предотвращая их накопление, поражаются при болезни Альцгеймера. 108 Животная модель болезни Альцгеймера при лечении эпилипоксином показала снижение уровней NFκB и воспалительных цитокинов наряду с увеличением противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGFβ.Это изменение воспалительной среды помогает рекрутировать микроглиальные клетки с альтернативным фенотипом, чтобы повысить их фагоцитарную способность. 109 Помимо их противовоспалительного действия, они также оказались нейропротективными в исследованиях на животных, проведенных на мышах со средней окклюзией головного мозга (распространенная модель церебрального повреждения). Провоспалительные медиаторы, такие как 5-LO и лейкотриены, активируются при ишемии головного мозга. 110 Субклеточное расположение 5-LO определяет количество секреции лейкотриенов.Фосфорилирование серина 5-LO помогает его перемещению в ядро, где оно увеличивает секрецию лейкотриена B4. 111 Исследование на животной модели с окклюзией средней мозговой артерии показало, что введение липоксинов предотвращает ядерную транслокацию 5-LO и ингибирует повышенную регуляцию лейкотриенов B4 и C4. 112

Черепно-мозговая травма вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера и воспаление, что потенциально может привести к смерти. Было обнаружено, что лечение липоксином на модели черепно-мозговой травмы снижает разрушение гематоэнцефалического барьера и объем поражения.Липоксины ингибируют активацию путей концевой киназы ERK и Jun-N и контролируют воспаление, подавляя секрецию провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1β и IL-6. 113 Эти исследования подчеркивают потенциал использования липоксинов при лечении нейродегенеративных заболеваний головного и спинного мозга.

Вирусные инфекции

Вирус гриппа H5NI вызывает тяжелый иммунный ответ у людей. 114 Вирус гриппа H5NI вызывает устойчивую воспалительную реакцию и подавление липоксин-опосредованных противовоспалительных реакций.Два основных противовоспалительных гена: арахидонат-5-липоксигеназа (ALOX5), ген, ответственный за синтез липоксина, и ген, кодирующий SOCS-2, подавлялись при вирусной инфекции. С другой стороны, было обнаружено, что несколько генов, участвующих в провоспалительных цитокинах, таких как TNFα и интерферон-γ, имеют повышенную регуляцию. 115 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять влияние пути противовоспалительного липоксина и патогенеза H5N1.

Респираторно-синцитиальный вирус вызывает инфекцию нижних дыхательных путей, заражая макрофаги и эпителиальные клетки легких. 116 , 117 Существует два типа макрофагов, которые играют важную роль во время респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: классически активированные макрофаги и альтернативно активированные макрофаги. На начальных стадиях инфекции классически активированные макрофаги стимулируют выработку провоспалительного ЦОГ-2. 118 На более поздних стадиях инфекции происходит разрешение воспаления путем стимуляции альтернативно активированных макрофагов, которые противодействуют первоначально стимулированной провоспалительной реакции, индуцируя противовоспалительные цитокины, такие как IL-10, липоксин и резольвин. 119 Исследование показывает, что при активации противовоспалительного пути LO они способствуют дифференцировке альтернативно активированных макрофагов и помогают устранить гиперреактивность дыхательных путей. Прекращение пути ЦОГ-2 было предложено как механизм, способствующий активности ЛО и разрешающий патогенез легких. 118 , 120

Вирус Эпштейна-Бар (EBV) — это вирус герпеса человека, который был обнаружен в различных лимфомах, 121 123 , как правило, в латентной фазе. 124 Переход от латентного к литическому циклу приводит к разрушению опухолевых клеток, а также запускает иммунный ответ. 125 NFκB, фактор транскрипции, который играет важную роль в воспалении, постоянно активируется при нескольких типах рака. 126 , 127 Скрытые мембранные белки, кодируемые EBV, подавляют литический цикл 128 , а также усиливают экспрессию NFκB. 129 132 Исследование показывает, что лечение аспирином EBV-положительной лимфомы снижает ядерную транслокацию NFκB и способствует литическому циклу.Аспирин можно использовать в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для эффективного лечения ВЭБ-положительных лимфом. 133

Другой вирус герпеса человека, называемый вирусом герпеса, связанным с саркомой Капоши (KSHV), представляет собой гамма-вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (KS), первичной выпотной лимфомой (PEL) и многоцентровой болезнью Кастлемана. 134 138 Конститутивная активация NFκB наблюдалась в клетках PEL, инфицированных KSHV, по сравнению с неинфицированными клетками B-клеточной лимфомы.Было показано, что NFκβ необходим для выживания и пролиферации KSHV; следовательно, ингибиторы NFκβ важны для лечения KS и PEL. 139 , 140 Ингибиторы NFκB относятся к трем функциональным категориям: ингибирование протеасомной деградации IκB, ингибирование фосфорилирования IκB и ингибирование транслокации NFκB в ядро. Аспирин является ингибитором NFκB, который блокирует фосфорилирование IκB. Исследование с использованием ингибитора фосфорилирования Iκβ Bay11-7082 показало многообещающие результаты в апоптозе клеток, инфицированных KSHV. 139 , 140 Это предполагает потенциальное использование ингибиторов NFκB для лечения KS. 139

Многочисленные исследования показали, что провоспалительные пути активируются при инфицировании KSHV. 141 149 Клетки KS показывают заметное увеличение воспалительных белков, таких как COX-2, простагландин E2 и 5-LO. 141 149 Наши предыдущие исследования показали, что использование ингибиторов ЦОГ-2 помогает нацеливать ЛЭП и улучшать патогенез СК. 141 149

Недавнее исследование нашей лаборатории показало, что липоксины играют противовоспалительную и антиангиогенную роль в клетках KS. 150 Ангиогенез — признак рака. 151 VEGF и его рецептор играют главную роль в регуляции ангиогенеза. Было показано, что взаимодействия VEGF и его рецептора (VEGFR) способствуют патогенезу KS. 152 155 Существует четыре различных VEGF: A, B, C и D, а также три типа VEGFR: 1, 2 и 3.VEGF продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками и некоторыми воспалительными клетками. 156 Повышенные уровни мРНК VEGF наблюдаются во многих моделях опухолей, артритах и ​​воспалительных состояниях. 157 Было показано, что липоксины обладают способностью регулировать ангиогенез путем подавления секреции VEGF-C и модуляции взаимодействий VEGF-VEGFR в клетках KS. 150 Фосфорилирование VEGFR2 по Y951, Y1059, Y1175 и Y1212 важно для регуляции сигнального каскада VEGF – VEGFR. 158 160 Обработка клеток KS липоксинами показала снижение фосфорилирования VEGFR2 на участках, указанных выше. 150 Обработка липоксином клеток KS-IMM смещает воспалительную среду в более противовоспалительную и разрешающую среду. Обработка липоксином инфицированных вирусом клеток показывает снижение секреции провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 и увеличение секреции IL-10. IL-6 является важным фактором роста для патогенеза KSHV, и повышенные уровни транскрипции IL-6 были обнаружены на начальных стадиях инфекции. 161 IL-8 действует как хемоаттрактант и может увеличивать выживаемость и пролиферацию эндотелиальных клеток, а также регулирует ангиогенез. 162

Современные методы лечения KS и PEL основаны на системных химиотерапевтических средствах, разработанных для лечения не связанных с вирусами видов рака, которые нацелены на репликацию ДНК всех делящихся клеток. Другие методы лечения направлены на поддержание здоровья иммунной системы и контролирование инфекции с помощью хирургического вмешательства. Все вышеперечисленные подходы имеют низкую эффективность, высокую стоимость и серьезный риск вторичных злокачественных новообразований, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. 163 165 Хотя исследования in vitro с использованием ингибиторов ЦОГ-2 обнадеживают, эти ингибиторы также связаны с повышенным риском тромботических и сердечно-сосудистых заболеваний. 166 Следовательно, возникает необходимость поиска альтернативных вариантов лечения СК. Терапевтический потенциал липоксинов при СК имеет многообещающее будущее, но еще предстоит изучить. Исследования, обсуждавшиеся ранее в этом разделе, прокладывают путь для будущих исследований, изучающих роль липоксинов в биологии KSHV.Неопубликованные результаты нашей лаборатории показывают, что при заражении вирусом происходит снижение секреции липоксина инфицированными клетками. Было обнаружено, что снижение секреции липоксина происходит из-за того, что кластеры микро-РНК KSHV подавляют ферменты LO. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как липоксин влияет на жизненный цикл KSHV. Липоксины в клиническом лечении вирус-индуцированного воспаления еще предстоит изучить.

Заключение

Эффективное разрешение воспаления необходимо для восстановления естественной формы клеток-хозяев и тканей.Противовоспалительные, антипролиферативные и способствующие рассасыванию молекулы, такие как липоксины, необходимы для поддержания гомеостаза тканей. Липоксины были открыты почти четыре десятилетия назад, но их потенциальное применение в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний не достигло клинической стадии. В частности, такие препараты, как аспирин, которые могут запускать синтез противовоспалительного липоксина, будут иметь более широкое применение в будущем, чем используемые в настоящее время противовоспалительные препараты. Исследования на животных моделях показывают, что связанные с воспалением состояния почечной недостаточности и заболевания дыхательных путей, такие как астма, могут быть взяты под контроль с помощью лечения липоксинами.Связь между воспалением и раком хорошо известна, и регулярное использование аспирина у онкологических больных дало многообещающие результаты. Как и в случае с любым другим лекарством, у аспирина также есть физиологический предел, который нельзя превышать. Передозировка аспирина связана с повышенным риском аллергии, язвы желудка и обильного кровотечения. 167 Для оценки профиля безопасности и эффективности липоксинов необходимы дополнительные исследования. Основной проблемой при использовании липоксинов и ATL в клинических испытаниях является их химическая нестабильность в кислоте и свете, а также более короткий период полураспада.Разработка стабильных аналогов все еще находится в стадии исследования. В настоящее время BLXA4, аналог липоксина, проходит фазу 1 клинических испытаний для лечения гингивита полости рта. Bayer HealthCare работает над двумя аналогами липоксина ZK-142 и ZK-994, которые продемонстрировали противовоспалительную эффективность на различных моделях животных. 90 , 168 Университет Южной Калифорнии разработал и запатентовал стабильный аналог липоксина, бензолипоксин, и в настоящее время изучает его использование при лечении воспалительных заболеваний.Использование липоксинов или эпилипоксинов для лечения вирусных инфекций и воспалений еще предстоит изучить и заслужить внимание. Короче говоря, липоксины могут быть коммерчески успешным лекарством, поскольку они могут воздействовать на множество провоспалительных путей, таких как COX-2, NFκB, AP-1 и VEGF, которые активируются при различных заболеваниях.

Благодарности

Мы благодарим профессора Бала Чандрана и Кейта Филиберта за предложения и критическое чтение рукописи. Авторы благодарны стартовым фондам Университета медицины и науки Розалинд Франклин, стипендиату Schweppe и гранту Американского онкологического общества-Иллинойс (279196) за поддержку их работы, связанной с этой темой.

Сноски

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

1. Серхан К.Н., Сэвилл Дж. Разрешение воспаления: начало программирует конец. Nat Immunol. 2005. 6 (12): 1191–1197. [PubMed] [Google Scholar] 2. Fierro IM, Serhan CN. Механизмы противовоспалительного действия и разрешения: роль липоксинов и липоксинов, запускаемых аспирином. Braz J Med Biol Res. 2001. 34 (5): 555–566. [PubMed] [Google Scholar] 3.Серхан К.Н., Хамберг М., Самуэльссон Б. Липоксины: новая серия биологически активных соединений, образованных из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1984; 81 (17): 5335–5339. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Хамберг М., Самуэльссон Б. Эндопероксиды простагландина. Новые превращения арахидоновой кислоты в тромбоцитах человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1974; 71 (9): 3400–3404. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Малхотра С., Дешмук С.С., Дастидар С.Г. Ингибиторы ЦОГ при воспалении дыхательных путей.Эксперт считает, что цели. 2012. 16 (2): 195–207. [PubMed] [Google Scholar] 6. Серхан К.Н., Шеппард К.А. Образование липоксина во время взаимодействия нейтрофилов и тромбоцитов человека. Доказательства трансформации лейкотриена A4 12-липоксигеназой тромбоцитов in vitro. J Clin Invest. 1990. 85 (3): 772–780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Claria J, Серхан CN. Аспирин запускает ранее не описанные биоактивные эйкозаноиды за счет взаимодействия эндотелиальных клеток и лейкоцитов человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1995; 92 (21): 9475–9479.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Cheng TI, Cheng TJ, Chiang SC. Связь аспирина с эозинофилией в периферической крови. Энн Фармакотер. 2004. 38 (12): 2172–2173. [PubMed] [Google Scholar] 9. Чианг Н., Серхан К.Н. Аспирин вызывает образование противовоспалительных медиаторов: новый механизм для старого препарата. Discov Med. 2004. 4 (24): 470–475. [PubMed] [Google Scholar] 10. Fan SY, Zeng HW, Pei YH и др. Противовоспалительная активность экстракта и соединений, выделенных из Platycladus orientalis , (Linnaeus) Franco in vitro и ex vivo.J Ethnopharmacol. 2012. 141 (2): 647–652. [PubMed] [Google Scholar] 11. Чанг Н., Гурвиц С., Ридкер П.М., Серхан К.Н. Аспирин оказывает гендерно-зависимое влияние на образование противовоспалительного 15-эпи-липоксина A4: рандомизированное исследование на людях. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26 (2): e14 – e17. [PubMed] [Google Scholar] 12. Рассел Р., Гори I, Пеллегрини К., Кумар Р., Ахтари С., Кэнни ГО. Липоксин A4 — это новый модулятор рецепторов эстрогена. FASEB J. 2011; 25 (12): 4326–4337. [PubMed] [Google Scholar] 14. Бирнбаум Й, Йе Й, Лин И и др.Увеличение выработки миокардом 15-эпи-липоксина-a4 пиоглитазоном и аторвастатином у крыс. Тираж. 2006. 114 (9): 929–935. [PubMed] [Google Scholar] 15. Планагума А., Пфеффер М.А., Рубин Г. и др. Ловастатин снижает острое воспаление слизистых оболочек за счет 15-эпи-липоксина A4. Mucosal Immunol. 2010. 3 (3): 270–279. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Levy BD. Поколение миокардиального 15-эпи-липоксина A4 обеспечивает новый механизм иммуномодулирующего действия статинов и тиазолидиндионов.Тираж. 2006. 114 (9): 873–875. [PubMed] [Google Scholar] 17. Serhan CN, Levy BD, Clish CB, Gronert K, Chiang N. Липоксины, запускаемые аспирином стабильные аналоги 15-эпи-липоксина и их рецепторы в противовоспалительном действии: окно для терапевтических возможностей. Эрнст Шеринг Res Found Workshop. 2000. 31: 143–185. [PubMed] [Google Scholar] 18. Шалдах CM, Риби Дж., Бьелданес Л.Ф. Липоксин A4: новый класс лигандов рецептора Ah. Биохимия. 1999. 38 (23): 7594–7600. [PubMed] [Google Scholar] 19. Гронерт К., Мартинссон-Нисканен Т., Раваси С., Чанг Н., Серхан К.Н.Селективность рекомбинантных рецепторов лейкотриена D (4), лейкотриена B (4) и липоксина A (4) человека с запускаемым аспирином 15-epi-LXA (4) и регуляция сосудистых и воспалительных реакций. Am J Pathol. 2001. 158 (1): 3–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Папайянни А., Серхан К.Н., Филлипс М.Л., Реннке Х.Г., Брэди Х.Р. Трансцеллюлярный биосинтез липоксина А4 при адгезии тромбоцитов и нейтрофилов при экспериментальном иммунокомплексном гломерулонефрите. Kidney Int. 1995. 47 (5): 1295–1302. [PubMed] [Google Scholar] 21.Чанг Н., Бермудес Э.А., Ридкер П.М., Гурвиц С., Серхан К.Н. Аспирин запускает противовоспалительный 15-эпи-липоксин A4 и ингибирует тромбоксан в рандомизированном исследовании на людях. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2004; 101 (42): 15178–15183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Ридкер П.М., Кук Н.Р., Ли И.М. и др. Рандомизированное исследование низких доз аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. N Engl J Med. 2005. 352 (13): 1293–1304. [PubMed] [Google Scholar] 23. Ротберг МБ, Селестин С., Фиоре Л.Д., Лоулер Э., Кук-младший.Варфарин плюс аспирин после инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома: метаанализ с оценкой риска и пользы. Ann Intern Med. 2005. 143 (4): 241–250. [PubMed] [Google Scholar] 24. Кук Н.Р., Ли И.М., Газиано Дж. М. и др. Низкие дозы аспирина в первичной профилактике рака: исследование здоровья женщин: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. 2005. 294 (1): 47–55. [PubMed] [Google Scholar] 25. Джованнуччи Э., Иган К.М., Хантер Д.Д. и др. Аспирин и риск колоректального рака у женщин. N Engl J Med.1995. 333 (10): 609–614. [PubMed] [Google Scholar] 26. Yin H, Liu W, Goleniewska K, Porter NA, Morrow JD, Peebles RS., Jr. Пищевая добавка рыбьего жира, содержащего омега-3 жирные кислоты, подавляет F2-изопростаны, но усиливает воспалительный цитокиновый ответ на мышиной модели индуцированной овальбумином аллергии. воспаление легких. Free Radic Biol Med. 2009. 47 (5): 622–628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Исаксон П., Зайберт К., Масферрер Дж., Сальвемини Д., Ли Л., Нидлман П. Открытие лучшего аспирина.Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res. 1995; 23: 49–54. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чианг Н., Такано Т., Цлиш С.Б., Петасис Н.А., Тай Х.Х., Серхан К.Н. Вызванная аспирином генерация 15-эпи-липоксина A4 (ATL) лейкоцитами человека и перитонитным экссудатом мышей: разработка специфического 15-эпи-LXA4 ELISA. J Pharmacol Exp Ther. 1998. 287 (2): 779–790. [PubMed] [Google Scholar] 29. Schottelius AJ, Giesen C, Asadullah K, et al. Стабильный аналог липоксина A4, запускаемый аспирином, обладает уникальным противовоспалительным действием при местном применении.J Immunol. 2002. 169 (12): 7063–7070. [PubMed] [Google Scholar] 30. Serhan CN. Эйкозаноиды в функции лейкоцитов. Curr Opin Hematol. 1994; 1 (1): 69–77. [PubMed] [Google Scholar] 31. Serhan CN. Липоксины и новые вызываемые аспирином 15-эпи-липоксины (ATL): джунгли межклеточных взаимодействий или терапевтические возможности? Простагландины. 1997. 53 (2): 107–137. [PubMed] [Google Scholar] 32. Serhan CN. Метаболизм липоксина клетками промиелоцитарного лейкоза человека (HL-60). Adv Exp Med Biol. 1997; 400B: 641–646. [PubMed] [Google Scholar] 33.Serhan CN. Системный подход к воспалительным экссудатам открывает новые противовоспалительные и способствующие рассасыванию медиаторы. Простагландины Leukot Essent Fatty Acids. 2008. 79 (3–5): 157–163. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Серхан Ч.Н., Чианг Н. Новые эндогенные малые молекулы в качестве контроллеров контрольных точек в воспалении и разрешении: начало резолеомики. Rheum Dis Clin North Am. 2004. 30 (1): 69–95. [PubMed] [Google Scholar] 35. Серхан Ч.Н., Чианг Н. Эндогенные про-рассасывающиеся и противовоспалительные липидные медиаторы: новый фармакологический род.Br J Pharmacol. 2008; 153 (Приложение 1): S200 – S215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Серхан Ч.Н., Чанг Н., Ван Дайк Т.Э. Устранение воспаления: двойные противовоспалительные и способствующие разрешению липидные медиаторы. Nat Rev Immunol. 2008. 8 (5): 349–361. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Серхан Ч.Н., Фиерро И.М., Чианг Н., Пулиот М. Передовой край: ноцицептин стимулирует хемотаксис нейтрофилов и рекрутинг: ингибирование запускаемым аспирином-15-эпилипоксином A4. J Immunol. 2001. 166 (6): 3650–3654. [PubMed] [Google Scholar] 38.Бейкер Н., О’Мира С.Дж., Сканнелл М., Мадерна П., Годсон С. Липоксин А4: противовоспалительное и антиангиогенное воздействие на эндотелиальные клетки. J Immunol. 2009. 182 (6): 3819–3826. [PubMed] [Google Scholar] 39. Мадерна П., Коттелл Д.К., Тойвонен Т. и др. Экспрессия и интернализация рецептора FPR2 / ALX имеют решающее значение для фагоцитоза, стимулированного липоксином A4 и пептидом, производным от аннексина. FASEB J. 2010; 24 (11): 4240–4249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Митчелл С., Томас Дж., Харви К. и др. Липоксины, эпилипоксины, запускаемые аспирином, стабильные аналоги липоксина и разрешение воспаления: стимуляция макрофагального фагоцитоза апоптозных нейтрофилов in vivo.J Am Soc Nephrol. 2002. 13 (10): 2497–2507. [PubMed] [Google Scholar] 41. Dirix CE, Hogervorst JG, Rump P, Hendriks JJ, Bruins M, Hornstra G. Пренатальное воздействие арахидоновой кислоты и отдельные иммуно-связанные переменные в детстве. Br J Nutr. 2009. 102 (3): 387–397. [PubMed] [Google Scholar] 43. О’Брайан Л., Пинкстон П., Кумарасвами В. и др. Локальная дегрануляция эозинофилов опосредует заболевание при тропической легочной эозинофилии. Заражение иммунной. 2003. 71 (3): 1337–1342. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44.Luscinskas FW, Николау KC, Webber SE, Veale CA, Gimbrone MA, младший, Серхан CN. Мобилизация Ca2 + лейкотриеном A4 и эпокситетраенами в нейтрофилах человека. Biochem Pharmacol. 1990. 39 (2): 355–365. [PubMed] [Google Scholar] 45. Диксит Н, Саймон С.И. Хемокины, селектины и внутриклеточный поток кальция: временные и пространственные сигналы для остановки лейкоцитов. Фронт Иммунол. 2012; 3: 188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Weiss SJ. Разрушение тканей нейтрофилами. N Engl J Med. 1989. 320 (6): 365–376. [PubMed] [Google Scholar] 47.Matute-Bello G, Liles WC, Radella F, 2nd, et al. Апоптоз нейтрофилов при остром респираторном дистресс-синдроме. Am J Respir Crit Care Med. 1997. 156 (6): 1969–1977. [PubMed] [Google Scholar] 48. Анджински Л., Ву К.Ф., Линенклаус С., Крогер А., Вайс С., Яблонска Дж. Отсроченный апоптоз нейтрофилов, связанных с опухолью, в отсутствие эндогенного IFN-бета. Int J Cancer. 2015; 136 (3): 572–583. [PubMed] [Google Scholar] 49. Эль Кебир Д., Йожеф Л., Пан В., Филеп Дж. Миелопероксидаза задерживает апоптоз нейтрофилов через интегрины CD11b / CD18 и продлевает воспаление.Circ Res. 2008. 103 (4): 352–359. [PubMed] [Google Scholar] 50. Klebanoff SJ. Миелопероксидаза: друг и враг. J Leukoc Biol. 2005. 77 (5): 598–625. [PubMed] [Google Scholar] 51. Эль Кебир Д., Йожеф Л., Пан В. и др. 15-эпи-липоксин A4 ингибирует передачу сигналов миелопероксидазы и улучшает разрешение острого повреждения легких. Am J Respir Crit Care Med. 2009. 180 (4): 311–319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Эль Кебир Д., Йожеф Л., Хрейсс Т. и др. Липоксины, запускаемые аспирином, перекрывают действие сывороточного амилоида А на нейтрофилы человека по задержке апоптоза: новый механизм разрешения воспаления.J Immunol. 2007. 179 (1): 616–622. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хупер Д.К., Скотт Г.С., Зборек А. и др. Мочевая кислота, поглотитель пероксинитрита, подавляет воспаление ЦНС, изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера и повреждение тканей на мышиной модели рассеянного склероза. FASEB J. 2000; 14 (5): 691–698. [PubMed] [Google Scholar] 54. Beckman JS, Beckman TW, Chen J, Marshall PA, Freeman BA. Видимое производство гидроксильных радикалов пероксинитритом: последствия для повреждения эндотелия оксидом и супероксидом азота.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1990; 87 (4): 1620–1624. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Йожеф Л., Зуки С., Петасис Н.А., Серхан К.Н., Филеп Дж. Липоксин A4 и запускаемый аспирином 15-эпи-липоксин A4 ингибируют образование пероксинитрита, активацию NF-каппа B и AP-1, а также экспрессию гена IL-8 в лейкоцитах человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2002; 99 (20): 13266–13271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Zouki C, Jozsef L, Ouellet S, Paquette Y, Filep JG. Пероксинитрит опосредует индуцированную цитокинами экспрессию гена IL-8 и продукцию лейкоцитами человека.J Leukoc Biol. 2001. 69 (5): 815–824. [PubMed] [Google Scholar] 57. Filep JG, Beauchamp M, Baron C, Paquette Y. Пероксинитрит опосредует экспрессию и продукцию гена IL-8 в цельной крови человека, стимулированной липополисахаридами. J Immunol. 1998. 161 (10): 5656–5662. [PubMed] [Google Scholar] 58. Априле А, Лукарелли С., Вагнуччи Б., Фредиани Т. Использование антилейкотриенов в педиатрии. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2001. 5 (2): 53–57. [PubMed] [Google Scholar] 59. Прието П., Куэнка Дж., Травес П. Г., Фернандес-Веласко М., Мартин-Санс П., Боска Л.Нарушение липоксином A4 апоптотической передачи сигналов в макрофагах: участие путей защиты PI3K / Akt и ERK / Nrf-2. Смерть клетки отличается. 2010. 17 (7): 1179–1188. [PubMed] [Google Scholar] 60. Хатами М. Неразрешенное воспаление: «иммунное цунами» или эрозия целостности иммунных привилегированных и иммунных тканей, а также острые и хронические воспалительные заболевания или рак. Экспертное мнение Biol Ther. 2011; 11 (11): 1419–1432. [PubMed] [Google Scholar] 61. О’Салливан С. О роли метаболитов PGD2 как маркеров активации тучных клеток при астме.Acta Physiol Scand Suppl. 1999; 644: 1–74. [PubMed] [Google Scholar] 62. Рамон С., Банкос С., Серхан С.Н., Фиппс Р.П. Липоксин A (4) модулирует адаптивный иммунитет, уменьшая ответы B-клеток памяти посредством ALX / FPR2-зависимого механизма. Eur J Immunol. 2014. 44 (2): 357–369. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Ариэль А., Чанг Н., Арита М., Петасис Н. А., Серхан К. Н.. Запускаемые аспирином аналоги липоксина A4 и B4 блокируют регулируемую внеклеточными сигналами киназозависимую секрецию TNF-альфа Т-клетками человека. J Immunol.2003. 170 (12): 6266–6272. [PubMed] [Google Scholar] 64. Леви Б.Д., Фокин В.В., Кларк Дж.М., Вакелам М.Дж., Петасис Н.А., Серхан К.Н. Передача сигналов полиизопренилфосфата (PIPP) регулирует активность фосфолипазы D: «стоп» сигнальный переключатель для липоксина A4, запускаемого аспирином. FASEB J. 1999; 13 (8): 903–911. [PubMed] [Google Scholar] 65. Лю Ю., Кач А., Зиглер Ю. и др. Роль фосфолипазы D в модуляции сигнального пути MTOR при поликистозе почек. PLoS One. 2013; 8 (8): e73173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66.Барнс П.Дж., Карин М. Ядерный фактор-каппаВ: ключевой фактор транскрипции при хронических воспалительных заболеваниях. N Engl J Med. 1997. 336 (15): 1066–1071. [PubMed] [Google Scholar] 67. Decker EL, Nehmann N, Kampen E, Eibel H, Zipfel PF, Skerka C. Белки раннего ответа на рост (EGR) и ядерные факторы активированных Т-клеток (NFAT) образуют гетеродимеры и регулируют экспрессию гена провоспалительных цитокинов. Nucleic Acids Res. 2003; 31 (3): 911–921. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Парра Э., Феррейра Дж., Ортега А.Сверхэкспрессия EGR-1 модулирует активность NF-kappaB и AP-1 в клеточных линиях карциномы предстательной железы PC-3 и LNCaP. Int J Oncol. 2011. 39 (2): 345–352. [PubMed] [Google Scholar] 69. Тиль Г., Кауфманн К., Магин А., Литц М., Бах К., Крамер М. Белок-репрессор транскрипции человека NAB1: экспрессия и биологическая активность. Biochim Biophys Acta. 2000. 1493 (3): 289–301. [PubMed] [Google Scholar] 70. Цю Ф.Х., Девчанд ПР, Вада К., Серхан К.Н. Липоксин A4 и липоксин A4, запускаемый аспирином, активируют корепрессор транскрипции NAB1 в нейтрофилах человека.FASEB J. 2001; 15 (14): 2736–2738. [PubMed] [Google Scholar] 71. Делрив П., Де Бошер К., Беснард С. и др. Рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом, отрицательно регулирует ответ сосудистого воспалительного гена за счет отрицательного перекрестного взаимодействия с факторами транскрипции NF-kappaB и AP-1. J Biol Chem. 1999. 274 (45): 32048–32054. [PubMed] [Google Scholar] 72. Вайнбергер Б., Кизон С., Ветрано А.М., Арчер Ф., Ласкин Д.Д., Ласкин Д.Л. Механизмы, опосредующие снижение чувствительности нейтрофилов новорожденных к липоксину A4.Pediatr Res. 2008. 64 (4): 393–398. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Kjeldsen L, Cowland JB, Borregaard N. Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов человека, и гомологичные белки у крыс и мышей. Biochim Biophys Acta. 2000. 1482 (1–2): 272–283. [PubMed] [Google Scholar] 74. Херст SJ, Ли TH. Гладкие мышцы дыхательных путей как мишень глюкокортикоидного действия при лечении астмы. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158 (5, часть 3): S201 – S206. [PubMed] [Google Scholar] 75. van der Velden VH. Глюкокортикоиды: механизмы действия и противовоспалительный потенциал при астме.Медиаторы Inflamm. 1998. 7 (4): 229–237. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Нагаи Х., Танака Х. Роль цитокинов и метаболитов арахидоновой кислоты в развитии гиперреактивности дыхательных путей. Нихон Якуригаку Засши. 1998. 111 (4): 233–241. Японский. [PubMed] [Google Scholar] 77. Ито К., Мочизуки М., Исии Ю. и др. Фактор транскрипции Nrf2 регулирует воспаление, опосредуя действие 15-дезокси-дельта (12,14) -простагландина j (2) Mol Cell Biol. 2004. 24 (1): 36–45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78.Медина Авалос М.А., Ореа Солано М. Макрофаги при астме. Rev Alerg Mex. 1997. 44 (5): 135–139. [PubMed] [Google Scholar] 81. Бохнер Б.С., Ундем Б.Дж., Лихтенштейн Л.М. Иммунологические аспекты аллергической астмы. Анну Рев Иммунол. 1994; 12: 295–335. [PubMed] [Google Scholar] 82. Бреннан Э.П., Нолан К.А., Борхесон Э. и др. Липоксины ослабляют почечный фиброз, индуцируя let-7c и подавляя TGFbetaR1. J Am Soc Nephrol. 2013. 24 (4): 627–637. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 83. Киран Н.Э., Доран П.П., Коннолли С.Б. и др.Модификация транскриптомного ответа на ишемию / реперфузионное повреждение почек аналогом липоксина. Kidney Int. 2003. 64 (2): 480–492. [PubMed] [Google Scholar] 84. Мачадо Ф.С., Джондроу Дж. Э., Эспер Л. и др. Противовоспалительное действие липоксина A4 и липоксина, запускаемого аспирином, зависит от SOCS-2. Nat Med. 2006. 12 (3): 330–334. [PubMed] [Google Scholar] 86. Underner M, Boita F, Patte F. Механизм действия кортикоидов при астме. Rev Pneumol Clin. 1986. 42 (4): 173–182. [PubMed] [Google Scholar] 87. Querfurth HW, LaFerla FM.Болезнь Альцгеймера. N Engl J Med. 2010. 362 (4): 329–344. [PubMed] [Google Scholar] 88. Ху С., Мао-Инь QL, Ван Дж. И др. Липоксины и липоксин, запускаемый аспирином, облегчают боль при раке костей в сочетании с подавлением экспрессии провоспалительных цитокинов спинного мозга. J Нейровоспаление. 2012; 9: 278. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 89. Герреро-Плата А., Ортега Э., Гомес Б. Сохранение респираторно-синцитиального вируса в макрофагах изменяет фагоцитоз и выработку провоспалительных цитокинов.Viral Immunol. 2001. 14 (1): 19–30. [PubMed] [Google Scholar] 90. Банненберг Г., Муссиньяк Р.Л., Гронерт К. и др. Липоксины и новые аналоги 15-эпи-липоксина обладают сильным противовоспалительным действием после перорального приема. Br J Pharmacol. 2004. 143 (1): 43–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Клария Дж. Регулирование пролиферации клеток и апоптоза биоактивными липидными медиаторами. Недавние открытия Pat Anticancer Drug Discov. 2006; 1 (3): 369–382. [PubMed] [Google Scholar] 92. Клария Дж., Романо М. Фармакологическое вмешательство в пути циклооксигеназы-2 и 5-липоксигеназы.Влияние на воспаление и рак. Curr Pharm Des. 2005. 11 (26): 3431–3447. [PubMed] [Google Scholar] 93. Vieira AM, Neto EH, Figueiredo CC, Barja Fidalgo C, Fierro IM, Morandi V. ATL-1, синтетический аналог липоксина, модулирует проницаемость эндотелия и взаимодействие с опухолевыми клетками посредством VEGF-зависимого механизма. Biochem Pharmacol. 2014; 90 (4): 388–396. [PubMed] [Google Scholar] 94. Дин С., Ян Дж. Регулирование аутореактивных В-клеток: контрольные точки и активация. Arch Immunol Ther Exp. 2007. 55 (2): 83–89.[PubMed] [Google Scholar] 98. Arlt A, Schafer H, Kalthoff H. «N-факторы» при раке поджелудочной железы: функциональное значение NF-kappaB, NFAT и Nrf2 при раке поджелудочной железы. Онкогенез. 2012; 1: e35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 99. Джанакирам Н.Б., Мохаммед А., Рао CV. Роль липоксинов, резолвинов и других биоактивных липидов при раке толстой кишки и поджелудочной железы. Раковые метастазы Rev.2011; 30 (3–4): 507–523. [PubMed] [Google Scholar] 100. Гарсия-Альбенис X, Чан АТ. Аспирин для профилактики колоректального рака.Лучшие практики и исследования. Клин Гастроэнтерол. 2011. 25 (4–5): 461–472. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 101. Wenzel SE. Метаболиты арахидоновой кислоты: медиаторы воспаления при астме. Фармакотерапия. 1997; 17 (1 Pt 2): 3S – 12S. [PubMed] [Google Scholar] 102. Льюис Р.А., Робин Дж.Л. Производные арахидоновой кислоты как медиаторы астмы. J Allergy Clin Immunol. 1985. 76 (2 Pt 2): 259–264. [PubMed] [Google Scholar] 103. Оно Э, Дутиле С., Казани С. и др. Образование липоксина связано с активностью растворимой эпоксидгидролазы при тяжелой астме.Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190 (8): 886–897. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104. Леви Б.Д., Серхан К.Н. Изучение новых подходов к лечению астмы: потенциальная роль липоксинов и липидных медиаторов, запускаемых аспирином. Наркотики сегодня (Barc) 2003; 39 (5): 373–384. [PubMed] [Google Scholar] 105. Лопес-Кампос Дж. Л., Калеро С., Рохано Б. и др. С-реактивный белок и гиперэкспрессия сывороточного амилоида а в тканях легких пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: исследование случай-контроль. Int J Med Sci.2013; 10 (8): 938–947. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 106. Божиновски С., Уддин М., Влахос Р. и др. Сывороточный амилоид А противостоит липоксину А (4), опосредуя рефрактерное к глюкокортикоидам воспаление легких при хронической обструктивной болезни легких. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (3): 935–940. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 109. Медейрос Р., Китадзава М., Пассос Г.Ф. и др. Липоксин А4, запускаемый аспирином, стимулирует альтернативную активацию микроглии и снижает патологию, подобную болезни Альцгеймера, у мышей.Am J Pathol. 2013. 182 (5): 1780–1789. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Московиц М.А., Кивак К.Дж., Хекимиан К., Левин Л. Синтез соединений со свойствами лейкотриенов C4 и D4 в мозге песчанок после ишемии и реперфузии. Наука. 25. 1984. 224 (4651): 886–889. [PubMed] [Google Scholar] 111. Фламанд Н., Луо М., Петерс-Голден М., Брок Т.Г. Фосфорилирование серина 271 на 5-липоксигеназе и его роль в ядерном экспорте. J Biol Chem. 2009. 284 (1): 306–313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 112.Ву Л., Мяо С., Цзоу Л. Б. и др. Липоксин A4 ингибирует транслокацию 5-липоксигеназы и биосинтез лейкотриенов, оказывая нейропротекторный эффект при церебральной ишемии / реперфузионном повреждении. J Mol Neurosci. 2012. 48 (1): 185–200. [PubMed] [Google Scholar] 113. Луо CL, Ли QQ, Чен XP и др. Липоксин A4 ослабляет повреждение головного мозга и подавляет продукцию провоспалительных цитокинов и фосфорилированных митоген-активируемых протеинкиназ на мышиной модели черепно-мозговой травмы. Brain Res. 2013; 1502: 1–10.[PubMed] [Google Scholar] 114. де Йонг MD. Передача и болезнь H5N1: наблюдения с передовой. Pediatr Infect Dis J. 2008; 27 (10 Suppl): S54 – S56. [PubMed] [Google Scholar] 115. Cilloniz C, Pantin-Jackwood MJ, Ni C и др. Смертельное распространение вируса гриппа H5N1 связано с нарушением регуляции воспаления и передачи сигналов липоксина на мышиной модели инфекции. J Virol. 2010. 84 (15): 7613–7624. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 116. Ривера-Толедо Э., Гомес Б. Персистенция респираторно-синцитиального вируса в макрофагах изменяет профиль экспрессии клеточных генов.Вирусы. 2012. 4 (12): 3270–3280. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 117. Чжан Л., Пиплз М.Э., Буше Р.С., Коллинз П.Л., Пиклз Р.Дж. Инфекция респираторно-синцитиальным вирусом эпителиальных клеток дыхательных путей человека поляризована, специфична для реснитчатых клеток и не имеет явной цитопатологии. J Virol. 2002. 76 (11): 5654–5666. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 118. Ричардсон Дж., Оттолини М. Г., Плетнева Л. и др. Инфекция респираторно-синцитиальным вирусом (RSV) индуцирует циклооксигеназу 2: потенциальную мишень для терапии RSV.J Immunol. 2005. 174 (7): 4356–4364. [PubMed] [Google Scholar] 119. Ширей К.А., Плетнева Л.М., Пуче А.С. и др. Контроль индуцированного RSV повреждения легких альтернативно активированными макрофагами зависит от IL-4R альфа, TLR4 и IFN-бета. Mucosal Immunol. 2010. 3 (3): 291–300. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 120. Ширей К.А., Лай В., Плетнева Л.М. и др. Роль липоксигеназного пути в индуцированных RSV альтернативно активируемых макрофагах, приводящих к разрешению патологии легких. Mucosal Immun. 2014. 7 (3): 549–557.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 121. Sugawara Y, Makuuchi M, Takada K. Обнаружение ДНК вируса Эпштейна-Барра в тканях гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с гепатитом C. Сканд Дж Гастроэнтерол. 2000. 35 (9): 981–984. [PubMed] [Google Scholar] 122. Sugawara Y, Mizugaki Y, Uchida T, et al. Обнаружение вируса Эпштейна-Барра (EBV) в ткани гепатоцеллюлярной карциномы: новый латентный период EBV, характеризующийся отсутствием экспрессии кодируемой EBV малой РНК. Вирусология. 1999. 256 (2): 196–202. [PubMed] [Google Scholar] 123.Харабути Ю., Яманака Н., Катаура А. и др. Вирус Эпштейна-Барра в носовых Т-клеточных лимфомах у пациентов с летальной срединной гранулемой. Ланцет. 1990. 335 (8682): 128–130. [PubMed] [Google Scholar] 124. Янг Л.С., Рикинсон А.Б. Вирус Эпштейна-Барра: 40 лет спустя. Нат Рев Рак. 2004. 4 (10): 757–768. [PubMed] [Google Scholar] 125. Вестфаль Э.М., Блэксток З, Фенг З, Израиль Б., Кенни СК. Активация литической инфекции вируса Эпштейна-Барра (EBV) радиацией и бутиратом натрия in vitro и in vivo: потенциальный метод лечения EBV-положительных злокачественных новообразований.Cancer Res. 2000. 60 (20): 5781–5788. [PubMed] [Google Scholar] 126. Шукла С., МакЛеннан Г. Т., Фу П. и др. Ядерный фактор-kappaB / p65 (Rel A) постоянно активируется при аденокарциноме простаты человека и коррелирует с прогрессированием заболевания. Неоплазия. 2004. 6 (4): 390–400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 127. Карин М., Лин А. Н. Ф.-каппаБ на перекрестке жизни и смерти. Nat Immunol. 2002. 3 (3): 221–227. [PubMed] [Google Scholar] 128. Принц С., Китинг С., Филдинг К., Бреннан П., Флоттманн Е., Роу М.Латентный мембранный белок 1 ингибирует индукцию и прогрессирование литического цикла вируса Эпштейна-Барра с помощью различных механизмов. J Virol. 2003. 77 (8): 5000–5007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 129. Эрреро Дж. А., Мэтью П., Пайя CV. LMP-1 активирует NF-каппа B, воздействуя на ингибирующую молекулу I каппа B альфа. J Virol. 1995. 69 (4): 2168–2174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 130. Хуэн Д.С., Хендерсон С.А., Крум-Картер Д., Роу М. Латентный мембранный белок-1 вируса Эпштейна-Барра (LMP1) опосредует активацию NF-каппа B и фенотип клеточной поверхности через две эффекторные области в его карбоксиконцевом цитоплазматическом домене.Онкоген. 1995. 10 (3): 549–560. [PubMed] [Google Scholar] 131. Митчелл Т., Сагден Б. Стимуляция опосредованной NF-каппа B транскрипции мутантными производными латентного мембранного белка вируса Эпштейна-Барра. J Virol. 1995. 69 (5): 2968–2976. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 132. Инь Л., Ляо В., Дэн Х и др. LMP1 активирует NF-каппа B через деградацию I каппа B альфа в клетках карциномы носоглотки. Чин Мед Ж. (англ.) 2001; 114 (7): 718–722. [PubMed] [Google Scholar] 133. Лю С.Ф., Ван Х., Ли З.Дж. и др.Аспирин вызывает литическую цитотоксичность в клетках, положительных по вирусу Эпштейна-Барра. Eur J Pharmacol. 2008. 589 (1–3): 8–13. [PubMed] [Google Scholar] 134. Аблаши Д.В., Чатлинн Л.Г., Уитман Дж.Э., младший, Сезарман Э. Спектр заболеваний, связанных с вирусом герпеса Капоши, связанным с саркомой, или вирусом герпеса человека 8. Clin Microbiol Rev.2002; 15 (3): 439–464. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 135. Cesarman E, Knowles DM. Роль вируса герпеса, связанного с саркомой Капоши (KSHV / HHV-8), в лимфопролиферативных заболеваниях. Semin Cancer Biol.1999. 9 (3): 165–174. [PubMed] [Google Scholar] 136. Чанг Й., Сезарман Э., Пессин М.С. и др. Идентификация последовательностей ДНК, подобных герпесвирусу, в саркоме Капоши, связанной со СПИДом. Наука. 1994; 266 (5192): 1865–1869. [PubMed] [Google Scholar] 137. Boshoff C, Weiss RA. Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши. Adv Cancer Res. 1998. 75: 57–86. [PubMed] [Google Scholar] 138. Cesarman E, Chang Y, Moore PS, Said JW, Knowles DM. Связанные с саркомой герпесвируса последовательности ДНК Капоши в лимфомах на основе полостей тела, связанных со СПИДом.N Engl J Med. 1995. 332 (18): 1186–1191. [PubMed] [Google Scholar] 139. Keller SA, Schattner EJ, Cesarman E. Ингибирование NF-kappaB индуцирует апоптоз клеток первичной эффузионной лимфомы, инфицированных KSHV. Кровь. 2000. 96 (7): 2537–2542. [PubMed] [Google Scholar] 140. Lei X, Bai Z, Ye F и др. Регулирование ингибитора NF-kappaB IkappaBalpha и репликации вируса с помощью микроРНК KSHV. Nat Cell Biol. 2010. 12 (2): 193–199. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 141. Пол А.Г., Шарма-Валиа Н., Чандран Б. Нацеливание на латентность KSHV / HHV-8 с помощью селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида: потенциальный химиотерапевтический метод лечения первичной лимфомы с выпотом.PLoS One. 2011; 6 (9): e24379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 142. Джордж Пол А., Шарма-Валиа Н., Керур Н., Уайт С., Чандран Б. Пиратство передачи сигналов, опосредованной рецептором простагландина E2 / EP, с помощью вируса герпеса Капоши, связанного с саркомой (HHV-8), для экспрессии латентного гена: стратегия успешного патогена . Cancer Res. 2010. 70 (9): 3697–3708. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 143. Шарма-Валиа Н., Пол А.Г., Боттеро В. и др. Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (KSHV), индуцировал ЦОГ-2: ключевой фактор в латентном периоде, воспалении, ангиогенезе, выживании клеток и инвазии.PLoS Pathog. 2010; 6 (2): e1000777. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 144. Шарма-Валиа Н., Рагху Х., Садагопан С. и др. Циклооксигеназа 2, индуцированная вирусом герпеса, ассоциированным с саркомой Капоши, на ранней стадии инфицирования клеток-мишеней in vitro, играет роль в поддержании латентной экспрессии вирусных генов. J Virol. 2006. 80 (13): 6534–6552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 145. Sharma-Walia N, Chandran K, Patel K, Veettil MV, Marginean A. Каскад 5-липоксигеназы-лейкотриена B4, индуцированный саркомой Капоши (KSHV), играет ключевую роль в латентности KSHV, привлечении моноцитов и липогенезе.J Virol. 2014. 88 (4): 2131–2156. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 146. Paul AG, Chandran B, Sharma-Walia N. Воспалительная ось рецептора циклооксигеназы-2-простагландина E2-эйкозаноида: ключевой игрок в злокачественных новообразованиях, связанных с вирусом герпеса Капоши. Перевод Рез. 2013. 162 (2): 77–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 147. Paul AG, Chandran B, Sharma-Walia N. Одновременное нацеливание на рецепторы эйкозаноидного рецептора 1 / эйкозаноидного рецептора 4 и COX-2 индуцирует синергетический апоптоз в клеточных линиях неходжкинской лимфомы, ассоциированных с саркомой Капоши и вирусом Эпштейна-Барра.Перевод Рез. 2013. 161 (6): 447–468. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 148. Шарма-Валиа Н., Патель К., Чандран К. и др. COX-2 / PGE2: молекулярные представители вируса герпеса, ассоциированного с саркомой Капоши, онкопротеина-v-FLIP. Онкогенез. 2012; 1: e5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 149. Шарма-Валиа Н., Джордж Пол А., Патель К., Чандран К., Ахмад В., Чандран Б. NFAT и CREB регулируют вызванную саркомой герпесвируса Капоши циклооксигеназу 2 (СОХ-2) J Virol. 2010. 84 (24): 12733–12753.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 150. Marginean A, Sharma-Walia N. Липоксины оказывают антиангиогенное и противовоспалительное действие на клетки саркомы Капоши. Перевод Рез. 2015. 166 (2): 111–133. [PubMed] [Google Scholar] 151. Фолкман Дж. Ангиогенез опухоли: терапевтическое значение. N Engl J Med. 1971. 285 (21): 1182–1186. [PubMed] [Google Scholar] 152. Масуд И., Портер К.Е., Лондон, штат Нью-Джерси. Эндотелин-1 является медиатором гиперплазии интимы в органной культуре подкожной вены человека. Br J Surg. 1997. 84 (4): 499–503.[PubMed] [Google Scholar] 153. Масуд Р., Цай Дж., Чжэн Т., Смит Д.Л., Найду Й., Гилл П.С. Фактор роста эндотелия сосудов / фактор проницаемости сосудов является аутокринным фактором роста саркомы СПИД-Капоши. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1997; 94 (3): 979–984. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 154. Масуд Р., Ся Дж., Смит Д.Л. и др. Экспрессия эфрина B2 в саркоме Капоши индуцируется вирусом герпеса человека 8 типа: фенотип переключается с венозного эндотелия на артериальный. Кровь. 2005. 105 (3): 1310–1318. [PubMed] [Google Scholar] 155.Масуд Р., Чжэн Т., Тупуле А. и др. Герпесвирусная инфекция, связанная с саркомой Капоши, и множественная миелома. Наука. 1997; 278 (5345): 1970–1971. ответ автора 1972–1973. [PubMed] [Google Scholar] 156. Киран М.В., Каллури Р., Чо Й.Дж. Путь VEGF при раке и болезнях: ответы, устойчивость и путь вперед. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2 (12): а006593. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 157. Alghisi GC, Ruegg C. Сосудистые интегрины в ангиогенезе опухолей: медиаторы и терапевтические мишени.Эндотелий. 2006. 13 (2): 113–135. [PubMed] [Google Scholar] 158. Сивакумар Р., Шарма-Валиа Н., Рагху Х. и др. Связанный с саркомой герпесвирус Капоши индуцирует устойчивые уровни факторов роста эндотелия сосудов А и С на ранней стадии in vitro инфицирования эндотелиальных клеток микрососудов кожи человека: биологические последствия. J Virol. 2008. 82 (4): 1759–1776. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 159. Ford PW, Hamden KE, Whitman AG, McCubrey JA, Akula SM. Фактор роста эндотелия сосудов усиливает инфекцию вируса герпеса-8 человека (HHV-8 / KSHV).Cancer Biol Ther. 2004. 3 (9): 876–881. [PubMed] [Google Scholar] 160. Ван Л., Вакисака Н., Томлинсон С.С. и др. Белок K1 ассоциированного с саркомой герпеса Капоши (KSHV / HHV-8) индуцирует экспрессию ангиогенных факторов и факторов инвазии. Cancer Res. 2004. 64 (8): 2774–2781. [PubMed] [Google Scholar] 161. Майлз С.А., Резаи А.Р., Салазар-Гонсалес Дж.Ф. и др. Клетки, происходящие из саркомы Капоши, вырабатывают интерлейкин 6. Proc Natl Acad Sci U S. 1990; 87 (11): 4068-4072. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 162.Li X, Liang D, Lin X, Robertson ES, Lan K. Kaposi связанный с саркомой герпесвирус, связанный с латентным периодом, связанный с ядерным антигеном, снижает экспрессию интерлейкина-8 в эндотелиальных клетках и нарушает хемотаксис нейтрофилов, разрушая ядерный p65. J Virol. 2011. 85 (17): 8606–8615. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 163. Арав-Богер Р. Лечение герпесвируса саркомы Капоши: большие проблемы с многообещающими достижениями. Гены вирусов. 2009. 38 (2): 195–203. [PubMed] [Google Scholar] 164. Coen N, Duraffour S, Snoeck R, Андрей Г.Таргетная терапия KSHV: обновленная информация об ингибиторах литической репликации вируса. Вирусы. 2014. 6 (11): 4731–4759. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 165. Улдрик Т.С., Уитби Д. Обновленная информация об эпидемиологии KSHV, патогенезе саркомы Капоши и лечении саркомы Капоши. Cancer Lett. 2011. 305 (2): 150–162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 166. Funk CD, Фитцджеральд Г.А. Ингибиторы ЦОГ-2 и сердечно-сосудистый риск. J Cardiovasc Pharmacol. 2007. 50 (5): 470–479. [PubMed] [Google Scholar] 167. Shara M, Stohs SJ.Эффективность и безопасность экстрактов коры ивы белой (Salix alba). Phytother Res. 2015; 29 (8): 1112–1116. [PubMed] [Google Scholar] 168. Джанакирам Н.Б., Рао CV. Роль липоксинов и резолвинов как противовоспалительных медиаторов и проресоливающих медиаторов при раке толстой кишки. Curr Mol Med. 2009. 9 (5): 565–579. [PubMed] [Google Scholar]

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

границ | Рецепторы липоксина и резолвина, способствующие разрешению воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях

Введение

Неразрешающее воспаление составляет основу хронического воспаления, ключевой характеристики нескольких сердечно-сосудистых заболеваний (Serhan, 2014; Perretti et al., 2015). Например, широко признана роль воспаления в развитии атеросклероза, и в настоящее время появляются противовоспалительные методы лечения для предотвращения коронарных и церебральных атеросклеротических событий (Bäck and Hansson, 2015). Действительно, хроническое воспаление, наблюдаемое в атеросклеротических поражениях, согласуется с неспособностью разрешить воспаление (Fredman and Tabas, 2017). Аналогичным образом воспалительный ответ, вызванный острой ишемией, требует разрешения функционирования для адекватного заживления, например, после инфаркта миокарда (Kain et al., 2014).

Простагландины и лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты посредством ферментативных путей циклооксигеназы (COX) и 5-липоксигеназы (5-LO) соответственно. Временной анализ ответа на инъекцию фактора некроза опухоли (TNF) α в мышиной модели воздушного мешка показал, что появление этих липидных медиаторов совпало с инфильтрацией нейтрофилов в ранней острой воспалительной реакции (Levy et al., 2001). Однако во время фазы разрешения произошло переключение класса липидных медиаторов с преимущественно 5-LO-производного лейкотриена B 4 (LTB 4 ) на липоксин A 4 (LXA 4 ) . В последнем исследовании было показано, что это переключение совпадает с повышающей регуляцией фермента 15-LO, позволяя двойную липоксигенацию арахидоновой кислоты в LXA 4 с помощью 15-LO и 5-LO (Levy et al., 2001). LXA 4 , кроме того, может быть образован в результате последовательных действий 5-LO и 12-LO, а также в результате метаболизма 5-LO продукта арахидоновой кислоты из ацетилированного СОХ-2. Последние пути биосинтеза генерируют более стабильный 15-R-эпимер LXA 4 , также называемый LXA 4 (ATL), запускаемый аспирином, поскольку для ацетилирования COX-2 требуется ацетилсалициловая кислота (Serhan, 2014).В коронарных артериях уровни LXA 4 повышаются после лечения аспирином (Brezinski et al., 1992). Резолвин (Rv) — это еще один класс проресолюбителей липидных медиаторов, которые образуются в результате метаболизма незаменимых полиненасыщенных жирных кислот омега-3, при этом резольвины серии D (например, RvD1, RVD2, RvD3…) происходят из докозагексаеновой кислоты (DHA). ), тогда как резольвины серии E (RvE1 и RvE2) образуются из эйкозапентаеновой кислоты (EPA) (Serhan, 2014). Точно так же с образованием ATL также существуют формы этих медиаторов, запускаемые аспирином (AT-Rv).

Проразрешимый ответ на эти разные липидные медиаторы передается с помощью специфических рецепторов, которые принадлежат к семейству рецепторов, связанных с трансмембранным G-белком (GPCR) (Cash et al., 2014). К настоящему времени было идентифицировано четыре рецептора для прорезиненных липидных медиаторов, как показано на рисунке 1. Цель настоящего обзора — рассмотреть сложную фармакологию этих четырех GPCR с акцентом на их терапевтическое значение и возможности для ускорения разрешения воспаления в сердечно-сосудистой системе. болезнь.

РИСУНОК 1. Рецепторы и лиганды для рецепторов липоксина и резольвина. Липоксин A 4 происходит из арахидоновой кислоты, тогда как резольвины D- и E-серий образуются в результате метаболизма омега-3 полиненасыщенных жирных кислот докозагексаеновой кислоты (DHA) и эйкозапентаеновой кислоты (EPA), соответственно. В настоящее время известно четыре рецептора липоксина и резольвина; ALX / FPR2 для липоксина A 4 и резольвина D1; DRV1 / GPR32 для резольвина D1; DRV2 / GPR18 для резолвина D2; и ERV1 / ChemR23 для резольвина E1.

ALX / FPR2

Лиганды ALX / FPR2

Рецептор 2 липоксина и формилпептида (ALX / FPR2) обладает высокой гомологией последовательности (70%) с рецепторами формилпептида (FPR) (Chiang et al., 2006). ALX / FPR2 лигирует липидные медиаторы LXA 4 (Gronert et al., 1998; Krishnamoorthy et al., 2010), запускаемый аспирином LX (ATL) (Chiang et al., 2000; Dalli et al., 2013a), Резолвин D 1 (RvD1) (Кришнамурти и др., 2012) и Резолвин D3 (Арнардоттир и др., 2016), а также белок аннексин A1 (Hayhoe et al., 2006), чтобы преобразовать их про-разрешающие эффекты (Рисунок 2). К ним относятся ограничение трафика и активации лейкоцитов как in vitro, , так и in vivo (Hachicha et al., 1999), а также стимуляция эффероцитоза (Maderna et al., 2010), апоптоза гранулоцитов (Barnig et al., 2013), и выход лейкоцитов (van Gils et al., 2012). Однако следует учитывать, что ALX / FPR2 дополнительно активируется амилоидогенными и антибактериальными пептидами (Ye et al., 2009), который индуцирует провоспалительную передачу сигналов через тот же рецептор (рис. 2). Одним из нижестоящих сигнальных событий ALX / FPR2, которые передают его проресолюбивные эффекты, является подавление кальций-чувствительной киназы кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы и последующее ингибирование фосфорилирования митоген-активированной протеинкиназы p38 (MAPK) в клетках, полученных из костного мозга мышей. (Фредман и др., 2014; Петри и др., 2018).

РИСУНОК 2. Проразрешающие и провоспалительные лиганды для рецептора ALX / FPR2.Проресолирующие лиганды липоксин A 4 (LXA 4 ), активируемый аспирином LXA 4 (ATL), резольвин (Rv) D1, аннексин A1 и производный от аннексина пептид Ac2-26 передают прорезоллирующий сигнал для ингибирования атеросклероза. С другой стороны, другие классы лигандов, включая N-формилированные пептиды, сывороточный амилоид A (SAA) и кателицидин LL-37 / mCRAMP (мышиный кателицидин-родственный антимикробный пептид) сигнализируют о воспалении и усиливают атеросклероз через тот же рецептор.PMN, полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты; VSMC, гладкомышечные клетки сосудов; MAPK, митоген-активированная протеинкиназа.

Сигнализация нейтрофилов ALX / FPR2 при реперфузии ишемии и аневризмах брюшной аорты

ALX / FPR играет важную роль в обороте гранулоцитов во время разрешения воспаления (Hachicha et al., 1999). Это, например, хорошо известно в моделях ишемии и реперфузии, в которых передача сигналов липоксина ограничивает перенос лейкоцитов (Chiang et al., 1999; Смит и др., 2015). Следовательно, мыши, лишенные мышиного гомолога ALX / FPR2, демонстрируют усиленный воспалительный ответ после, например, мезентериальной (Brancaleone et al., 2013) и церебральной (Vital et al., 2016) ишемии и реперфузии. ALX / FPR2 также активируется во время ишемии миокарда, и его лиганды ограничивают некроз и воспаление миокарда после коронарного лигирования (Kain et al., 2015; Halade et al., 2018). Защитные эффекты последних исследований сосредоточены на реакции нейтрофилов, как с точки зрения нейтрофилов, являющихся основным источником продукции LXA 4 во время ишемии, так и с точки зрения того, что передача сигналов ALX / FPR2 ограничивает адгезию нейтрофилов и инфильтрацию в ишемическую область (Brancaleone et al. al., 2013; Витал и др., 2016).

Аневризма брюшной аорты (АБА) характеризуется прогрессирующим расширением аорты и ослаблением сосудистой стенки, что может спровоцировать разрыв аорты, который чаще всего заканчивается летальным исходом (Michel et al., 2011; Bäck et al., 2013). Хемоаттрактанты нейтрофилов и протеолитические ферменты, полученные из нейтрофилов, тесно связаны с распространением ААА, и эти результаты подчеркнули ключевую роль нейтрофилов в этом заболевании (Houard et al., 2009a, b; Umeda et al., 2011).Недавний масс-спектрометрический липидомический анализ показал, что лиганды ALX / FPR2, LXA , 4, , ATL и RvD1 увеличиваются у пациентов, подвергающихся хирургическому восстановлению AAA (Pillai et al., 2012). Кроме того, резольвины серии D ингибируют дилатацию аорты в экспериментальных моделях AAA на мышах (Pope et al., 2016). Недавно было показано, что последние результаты в значительной степени связаны с ограниченным нейтрофильным воспалением. Дефицит ALX / FPR2 усиливает AAA и увеличивает инфильтрацию аневризмы лейкоцитами в ответ на инфузию ангиотензина II у гиперлипидемических мышей ApoE — / — (Petri et al., 2018). Нарушение образования липоксина и резолвина путем генетической делеции 12/15-LO имитирует эти эффекты (Petri et al., 2018), тем самым усиливая защитную роль образования липоксина и передачи сигналов ALX / FPR2 в AAA. Экстраполяция этих наблюдений на AAA человека подтверждается значительной корреляцией между ALX / FPR2 и маркерами нейтрофилов, а также значительным подавлением FPR2 в адвентиции аневризмы по сравнению со здоровой аортой человека (Petri et al., 2018).

ALX / FPR2 и ответы макрофагов при атеросклерозе

ALX / FPR2 был идентифицирован в макрофагах в атеросклеротических поражениях человека (Petri et al., 2015а). Однако генетическое нацеливание на ALX / FPR2 привело к противоречивым результатам в различных гиперлипидемических моделях мышей. У мышей LDLR — / — и ApoE — / — генетическое нарушение мышиного гомолога ALX / FPR2 приводит к уменьшению атеросклероза (Petri et al., 2015a, Petri et al., 2017). Однако в другом исследовании сообщалось об увеличении размера поражения на ранних стадиях атеросклероза у мышей с двойным нокаутом ApoE и ALX / FPR2 (Drechsler et al., 2015). Аналогичным образом, трансплантация костного мозга с дефицитом ALX / FPR2 смертельно облученным мышам LDLR — / — , как сообщается, оказывает любое защитное действие (Petri et al., 2015a) или нейтральное (Fredman et al., 2015) влияние на размер атеросклеротического поражения.

Одной из возможных причин этих очевидных различий может быть различный баланс между провоспалительными и способствующими рассасыванию агонистами ALX / FPR2 в различных используемых моделях (Bäck et al., 2015). Как упоминалось выше, также провоспалительные лиганды активируют ALX / FPR2 и, по-видимому, доминируют в некоторых моделях атеросклеротических мышей (Petri et al., 2015a). Например, циркулирующие уровни провоспалительного лиганда ALX / FPR2 лиганда сывороточного амилоида A (SAA) примерно в 10 000 раз выше по сравнению с LXA 4 у мышей LDLR — / — .Кроме того, ALX / FPR2 активируется антимикробным кателицидином LL-37, который активируется в атеросклеротических поражениях человека (Edfeldt et al., 2006), и генетическим воздействием на его мышиный гомолог, связанный с кателицидином антимикробный препарат. пептид (CRAMP), снижает бремя атеросклероза (Doring et al., 2012). Взятые вместе, эти результаты указывают на неспособность разрешить воспаление при атеросклерозе, проявляющуюся нарушенным балансом между лигандами ALX / FPR2, со сниженными уровнями проресолулирующих агонистов и повышенными уровнями провоспалительных агонистов, как показано на рисунке 2.В поддержку последнего мнения, доставка либо ATL (Petri et al., 2017), либо наночастиц, содержащих аннексин A1, имитирующий пептид Ac2-26 (Fredman et al., 2015), снижает экспериментальный атеросклероз. Эти эффекты, однако, не наблюдаются в отсутствие функционального ALX / FPR2, что усиливает важность этого рецептора в преобразовании разрешения воспаления в ответ на стимуляцию подходящим лигандом. Эти данные также указывают на то, что стимуляция про-разрешающей передачи сигналов через ALX / FPR2 может быть терапевтическим вариантом при атеросклерозе.

Атеросклеротические поражения, полученные у мышей ApoE, обработанных ATL, демонстрируют пониженное содержание макрофагов и меньшее воспаление (Petri et al., 2017), что согласуется с индуцированным липоксином снижением провоспалительных цитокинов, наблюдаемым в моноцитарных клетках in vitro (Petri et al., др., 2015c). Кроме того, после лечения ATL в атеросклеротических поражениях наблюдается меньше апоптотических клеток (Petri et al., 2017). Действительно, LXA 4 и Ac2-26 стимулируют эффероцитоз в макрофагах костного мозга (BMDM), тогда как BMDM, полученные от мышей с нокаутом ALX / FPR2, не увеличивают эффероцитоз в ответ на эти агонисты (Maderna et al., 2010).

FPR2 / ALX в клетках гладкой мускулатуры и гиперплазии интимы

Помимо воспалительных клеток, также клетки гладких мышц сосудов в атеросклеротическом поражении экспрессируют ALX / FPR2 (Petri et al., 2015a). In vitro агонисты ALX / FPR2 ATL и AT-RvD1 ингибируют миграцию венозных SMC человека (Ho et al., 2010; Miyahara et al., 2013), эффект, который был воспроизведен для ATL в SMC мыши и показан притупляется генетическим нарушением ALX / FPR2 (Petri et al., 2015b). Механизм включает прямое воздействие на полимеризацию актина и формирование очаговой адгезии в SMC через путь цАМФ / протеинкиназа A (Mottola et al., 2017).

Важно отметить, что липоксины вырабатываются во время чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), а введение предварительно растворяющих липидных медиаторов снижает гиперплазию интимы в различных моделях сосудистого повреждения на мышах (Miyahara et al., 2013; Akagi et al., 2015; Petri et al., 2015b; Liu et al., 2018a). Однако защитный эффект ATL на гиперплазию интимы не наблюдается у мышей с нокаутом ALX / FPR2 (Petri et al., 2015b). Хотя лечение ингибиторами клеточного цикла с помощью стентов с лекарственным покрытием уменьшило возникновение рестеноза после ЧКВ, гиперплазия интимы остается значительной клинической проблемой, например, при недостаточности шунтирования коронарной артерии (Wadey et al., 2018) и, следовательно, может представлять собой дополнительную терапевтический потенциал лигандов ALX / FPR2.

Помимо гиперплазии интимы, прямые эффекты передачи сигналов ALX / FPR2 в SMC также могут быть вовлечены в ремоделирование внеклеточного матрикса, что влияет на стабильность атеросклеротических бляшек и образование аневризмы.Например, SMC, лишенные ALX / FPR2, демонстрируют сниженную продукцию коллагена и перекрестное связывание, тогда как коллагеназы увеличиваются, что сопровождается снижением содержания коллагена в атеросклеротических и аневризматических поражениях у гиперлипидемических мышей, лишенных FPR2 / ALX (Petri et al., 2015a, Petri et al. др., 2018).

ALX / FPR2: Варианты лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Вышеупомянутые исследования подтверждают, что прорешение передачи сигналов липидного медиатора через ALX / FPR2 оказывает положительное влияние на некоторые сердечно-сосудистые заболевания.Хронические воспалительные реакции при атеросклерозе могут быть вызваны неспособностью разрешить воспаление из-за отсутствия продуцирования прорезавляющих липидных лигандов ALX / FPR2 и демаскирования провоспалительной передачи сигналов ALX / FPR2 (рис. 2). Восстановление прорезолюции передачи сигналов ALX / FPR2 с помощью липидных или пептидных агонистов может предложить новые терапевтические возможности не только для предотвращения прогрессирования атеросклероза, но и для повышения стабильности атеросклеротических бляшек. Аналогичным образом, усиление передачи сигналов ALX / FPR2 может рассматриваться при сосудистых вмешательствах как в контексте ограничения нейтрофил-опосредованной ишемии и реперфузионного повреждения, так и опосредованной SMC гиперплазии интимы и рестеноза после различных процедур реваскуляризации.

DRV1 / GPR32

Лиганды DRV1 / GPR32 и воспалительная сигнализация

Помимо ALX / FPR2, RvD1 и RvD3 также передают сигнал через рецептор DRV1 / GPR32 (Krishnamoorthy et al., 2010; Dalli et al., 2013b), который также активируется Resolvin D5 (RvD5) (Chiang et al. ., 2012), а также стабильные эндогенные (запускаемые аспирином) и синтетические аналоги D-резольвина (Orr et al., 2015). DRV1 / GPR32 экспрессируется в макрофагах человека (Schmid et al., 2016), в которых он увеличивает фагоцитоз (Chiang et al., 2012) и miRNAs, участвующие в прорезании передачи сигналов (Recchiuti et al., 2011; Recchiuti and Serhan, 2012) в ответ на RvD1. Сходным образом, сбивание DRV1 / GPR32 с помощью малой интерферирующей (si) РНК блокирует индуцированную RvD1 поляризацию макрофагов в направлении фенотипа, способствующего разрешению (Schmid et al., 2016). В дополнение к ответам макрофагов, передача сигналов D-резольвина через DRV1 / GPR32 также регулирует адаптивные иммунные цепи, предотвращая дифференцировку Т-клеток в направлении Th2 и Th27, а также способствуя генерации регуляторных Т-клеток (Chiurchiu et al., 2016).

DRV1 / GPR32: Варианты лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Сообщаемое действие передачи сигналов D-резольвина через DRV1 / GPR32 в макрофагах и Т-клетках согласуется с благоприятным действием при воспалительных состояниях сосудов. Кроме того, можно ожидать дополнительных прямых эффектов на сосудистую стенку, поскольку DRV1 / GPR32 также экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов (Chattopadhyay et al., 2017) и гладкомышечных клетках (Karagiannis et al., 2013). Защитные эффекты RvD1 на целостность эндотелиальных клеток и барьерную функцию блокируются либо нейтрализующими антителами против DRV1 / GPR32, либо антагонизмом к рецепторам ALX / FPR2, что свидетельствует о сходной индуцированной RvD1 передаче сигналов через эти два рецептора (Chattopadhyay et al., 2017).

Однако всесторонние исследований in vivo для определения сердечно-сосудистых фенотипов в настоящее время отсутствуют, в основном из-за отсутствия мышиных гомологов рецептора DRV1 / GPR32 человека (Bäck et al., 2014).

DRV2 / GPR18

Лиганды DRV2 / GPR18

GPR18 был обнаружен как сиротский рецептор в конце 90-х годов. Расположен в дистальной части хромосомы 14 у мышей, с его гомологом в локусе 13q32 на хромосоме 13 у человека (Samuelson et al., 1996; Gantz et al., 1997). Ген кодирует открытую рамку считывания из 993 п.н., и первоначально было обнаружено, что транскрипты наиболее многочисленны в селезенке и семенниках, хотя экспрессия также была обнаружена, например, в тимусе, лейкоцитах периферической крови и головном мозге (Vassilatis et al., 2003; Chiang et al. др., 2015). Идентификация GRP18 как рецептора для RvD2 была произведена посредством скрининга на основе GPCR-β-аррестина (Chiang et al., 2015), поэтому рецептор был обозначен как DRV2 / GPR18 (Chiang et al., 2017) — терминология, которая будет использоваться в данном обзоре. Также несколько других лигандов активируют DRV2 / GPR18. К ним относятся эндогенные лиганды, такие как N -арахидонилглицин (NAGly), метаболит эндоканнабиноидного анандамида, синтетические лиганды, например, ненормальный каннабидиол (Abn-CBD), а также частичные агонисты, в качестве которых можно использовать O-1918. фармакологический инструмент для подавления передачи сигналов DRV2 / GPR18 (Offertaler et al., 2003; Kohno et al., 2006). В зависимости от типа клеток и стимулов, внутриклеточный сигнал варьируется от увеличения до снижения продукции циклического АМФ (Kohno et al., 2006; МакХью и др., 2010, 2012; Chiang et al., 2015). Таким образом, нижестоящие эффекты варьируются от повышенной способности макрофагов к обломкам фагоцитов и мертвым клеткам, снижению инфильтрации PMN (Chiang et al., 2015; Krohn et al., 2016), а также вовлечению в возвращение и удержание CD8α + T клеток в компартменте интраэпителиальных лимфоцитов (Wang et al., 2014) и модуляции миграции микроглии и эндотелия (McHugh et al., 2010; Zhang et al., 2016).

DRV2 / GPR18 в иммунных клетках

DRV2 / GPR18 был обнаружен в нескольких иммунных клетках с различными функциями.Как упоминалось выше, он участвует в развитии и перемещении лимфоцитов CD8α + (рис.3) в тонком кишечнике, а мыши, дефицитные по GRP18, демонстрируют снижение количества и миграционной способности таких клеток в двенадцатиперстную кишку (Wang et al., 2014). Предполагаемый механизм действия включает конкуренцию GPR18 за активацию Gαi G-сопряженного белка и индукцию миграции (Wang et al., 2014). Развитие компартмента Т-лимфоцитов CD8 важно для иммунотерапии опухолей, лечения воспалительных заболеваний кишечника и вирусных инфекций.Однако лиганд, ответственный за этот эффект DRV2 / GPR18, должен быть определен, при этом RvD2 является лучшим кандидатом (Wang et al., 2014).

РИСУНОК 3. Лиганды и действие рецептора DRV2 / GPR18. Проразрешающий медиатор резолвин D2 (RvD2), а также эндоканнабиноиды N -арахидонилглицин (NAGly) и аномальный каннабидиол (Abn-CBD) передают сигнал через DRV2 / GPR18 для передачи нескольких ответов, важных для сердечно-сосудистых заболеваний. PMN, полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты; IEL, компартмент внутриэпителиальных лимфоцитов.

В линии клеток макрофагов мыши RAW264.7 активация GPR18 через эндогенный лиганд NAGly приводила к снижению выживаемости макрофагов примерно на 70%. Эффект объясняется усилением апоптоза (рис. 3), а лечение ингибиторами p38 MAPK обращает эффект (Takenouchi et al., 2012). Следовательно, по сравнению с полезным свойством DRV2 / GPR18, описанным в клетках CD8, кажется, что в этой клеточной линии макрофагов DRV2 / GPR18 является вредным и способствует воспалительному статусу.Интересно, что наблюдалась повышенная экспрессия GPR18 в макрофагах, поляризованных в воспалительный фенотип M1, следовательно, поддерживая этот провоспалительный эффект (Takenouchi et al., 2012). Однако, в то время как стимуляция DRV2 / GPR18 NAGly в RAW макрофагах мыши увеличивает апоптоз и экспрессию каспазы-3, обработка RvD2 макрофагов, полученных из костного мозга мыши, снижает активацию инфламмасомы при стимуляции LPS и ATP (Takenouchi et al., 2012 ; Lopategi et al., 2018).Действительно, макрофаги, обработанные RvD2 (рис. 3), имеют пониженное созревание про-IL-1β в зрелый и секретируемый IL-1β (Lopategi et al., 2018). Этот эффект блокировался антагонистом DRV2 / GPR18 O-1918, поддерживая опосредованный рецептором ответ. Действие RvD2 на макрофаги было воспроизведено на модели перитонита, где набранные тиогликолатом перитонеальные макрофаги обрабатывали LPS и пальмитатом. Добавление RvD2 к макрофагам привело к снижению секреции IL-1β и снижению активности каспазы-1 (Lopategi et al., 2018). В модели саморазрешающегося перитонита, вызванного активацией зимозаном-А инфламмасомы, RvD2 приводил к снижению олигомеризации ASC (основного компонента инфламмасомы NLRP3) и сдвигу макрофагов в сторону про-разрешающего фенотипа M2 (Lopategi et al. ., 2018). Наконец, в модели сепсиса, индуцированного пункцией чревной перевязки, путь RvD2-DRV2 / GPR18 продемонстрировал защитные эффекты за счет усиленного фосфорилирования ERK-1/2 в макрофагах и увеличения фагоцитоза (Chiang et al., 2017). Последняя защита отсутствовала у мышей, дефицитных по DRV2 / GPR18 (Chiang et al., 2017). Следовательно, похоже, что в зависимости от лиганда, используемого для стимуляции макрофагов, эффект является либо про, либо противовоспалительным.

Помимо CD8 Т-клеток и макрофагов, DRV2 / GPR18 также присутствует на полиморфно-ядерных нейтрофилах (PMN) (Chiang et al., 2015). PMN — это первый тип клеток, который попадает в зону повреждения / инфекции. Таким образом, исследование влияния активации GPR18 на рекрутирование нейтрофилов представляет особый интерес.В модели хемотаксиса PMN в отношении IL-8 активация DRV2 / GPR18 с помощью Abn-CBD снижает рекрутирование PMN (рис. 3), а совместная инкубация с антагонистом DRV2 / GPR18 O-1918 восстанавливает хемотаксис (Krohn et al., 2016). ). Результаты также были воспроизведены в модели воспаления с использованием проточных камер и эндотелиальных клеток, обработанных TNFα, до оценки накопления и трансмиграции PMN, обработанных Abn-CBD и O-1918 (Krohn et al., 2016).

DRV2 / GPR18 при ишемии / реперфузионной травме

Взаимодействие

DRV2 / GPR18 также участвует в разрешении стерильного воспаления.Например, в процедуре ишемии / реперфузии задних конечностей (I / R), которая характеризуется инфильтрацией PMN, активация DRV2 / GRP18 у мышей WT может снизить инфильтрацию PMN по сравнению с животными DRV2 / GPR18 KO (Chiang et al. ., 2015). Этот результат подтверждает, что ось RvD2-DRV2 / GPR18, участвующая в рекрутировании PMN, также важна для сердечно-сосудистых воспалительных контуров. В аналогичной модели Zhang et al. (2016) обнаружили, что RvD2 генерируется в костном мозге животных во время процедуры I / R и впоследствии обнаруживается в ишемизированных скелетных мышцах.Интересно, что RvD2 также обнаруживается в биоптатах скелетных мышц пациентов, страдающих заболеванием периферических артерий (Zhang et al., 2016), что подтверждает патофизиологические последствия этих экспериментальных результатов. Кроме того, у мышей с дефицитом DRV2 / GPR18 обнаружен дефект восстановления перфузии, эффект из-за уменьшения миграции эндотелиальных клеток. В самом деле, эндотелиальные клетки также экспрессируют DRV2 / GPR18 (Zhang et al., 2016). Когда клетки обрабатывают RvD2, они показывают повышенную миграционную способность (фиг. 3), которая устраняется как антагонистом DRV2 / GPR18 O-1918, так и предварительной обработкой коклюшным токсином.Эти результаты показывают, что в дополнение к проливающему эффекту DRV2 / GPR18 на иммунные клетки рецептор участвует в заживлении тканей посредством активации белка Gαi в эндотелиальных клетках. В модели церебральной ишемии / реперфузии на крысах Zuo et al. (2018) наблюдали, что окклюзия средней мозговой артерии и стимул реперфузии приводят к значительному снижению продукции RvD2 и экспрессии DRV2 / GPR18. Экзогенное введение RvD2 обращало эффект, особенно на нейроны и эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга (Zuo et al., 2018). Эти эффекты были частично опосредованы повышенным фосфорилированием ERK1 / 2 и увеличением продукции нейрональной NOS (nNOS) и эндотелиальной NOS (eNOS). При предварительной обработке O-1918 функция RvD2 была частично отменена (Zuo et al., 2018).

DRV2 / GPR18 в функции миокарда и артериальном давлении

Недавно было обнаружено, что

DRV2 / GPR18 экспрессируется в сердце грызунов, особенно в кардиомиоцитах (Matouk et al., 2017). Хроническая активация рецептора лигандом Abn-CBD снижает артериальное давление (АД), улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ) и подавляет симпатический компонент частоты (Matouk et al., 2017). Эти эффекты сопровождаются повышением сосудистых уровней eNOS / NO, циркулирующего и сердечного уровней адипонектина (ADN), а также фосфорилирования Akt и ERK1 / 2 (рисунок 3) (Matouk et al., 2017). Точно так же активация DRV2 / GRP18 была связана с эндотелием-зависимой релаксацией в резистентных артериях через активацию синтазы оксида азота (Al Suleimani and Al Mahruqi, 2017). Лечение O-1918 отменяет улучшение функции ЛЖ и снижение АД, отменяет эффект, наблюдаемый на фосфорилирование NO, ADN и Akt / ERK (Matouk et al., 2017) и блокирует эндотелий-зависимую релаксацию (Al Suleimani and Al Mahruqi, 2017), поддерживая DRV2 / GPR18-опосредованный ответ в этих исследованиях. Аналогичные эффекты активации DRV2 / GPR18 наблюдались также у крыс с диабетом, где она улучшала вызванное диабетом усиление доминирования блуждающего нерва и снижала окислительный стресс миокарда, не влияя на вызванную диабетом гипертрофию сердца и нарушение контроля гликемии (Matouk et al. ., 2018). Активация DRV2 / GPR18 с помощью NAGly также снижает среднее артериальное кровяное давление, но на этот эффект не влияет использование O-1918 (Al Suleimani and Al Mahruqi, 2017), что указывает на то, что этот лиганд, кроме того, может передавать сигналы через альтернативные пути .

ERV1 / CHEMR23

Лиганды ERV1 / ChemR23

Первоначально классифицированный как сиротский GPCR, связанный с хемокиновыми рецепторами (хемокиноподобный рецептор 1 или CMKLR1), ChemR23 впоследствии был лигандом, спаренным с хемотаксическим белком хемерином (Davenport et al., 2013). Однако существует несколько рецепторов для хемерина, и номенклатура рецептора Chemerin1 также была предложена для этого рецептора (Kennedy and Davenport, 2018). Что касается лигирования RvE1 с ChemR23, рецептор был обозначен как ERV1 (Bäck et al., 2014; Лопес-Викарио и др., 2017; Sima et al., 2017; Laguna-Fernandez et al., 2018), и в этом обзоре будет называться ERV1 / ChemR23.

Идентификация ChemR23 как высокоаффинного рецептора RvE1 (Bäck et al., 2014) была проведена путем скрининга способности RvE1 ингибировать TNFα-индуцированную активацию NF-κB в клетках HEK293 после трансфекции кандидатами GPCR (Arita et al. , 2005) и впоследствии подтверждено связыванием радиолиганда (Ohira et al., 2010) и анализами β-аррестина (Kiwamoto et al., 2011). Следует также отметить, что RvE1 дополнительно связывается с рецептором BLT -1 человека, хотя и с более низким сродством (Arita et al., 2007).

ERV1 / ChemR23 при воспалении

RvE1 ограничивает инфильтрацию нейтрофилов посредством стимулирования индуцированного фагоцитозом апоптоза нейтрофилов и эффероцитоза (El Kebir et al., 2012). Также было продемонстрировано, что мышиные макрофаги, полученные от мышей с дефицитом ERV1 / ChemR23, имеют повышенную продукцию провоспалительных цитокинов (Lopez-Vicario et al., 2017; Laguna-Fernandez et al., 2018), что соответствует преимущественно противовоспалительному действию, передаваемому этим рецептором. RvE1 усиливает фагоцитоз в макрофагах, происходящих из моноцитов человека, который ингибируется антителом ERV1 / ChemR23 (Ohira et al., 2010), что указывает на то, что про-разрешающие эффекты RvE1 передаются через ERV1 / ChemR23 (рис. 4). Недавние открытия перитонеальных макрофагов мышей еще больше укрепили это представление, реплицируя усиливающие эффекты RvE1 на фагоцитоз макрофагов, а также показывая, что эти эффекты, индуцированные RvE1, отсутствуют в перитонеальных макрофагах, полученных от мышей с нокаутом ERV1 / ChemR23 (Laguna-Fernandez et al. ., 2018).

РИСУНОК 4. Передача сигналов Resolvin E1 через ERV1 / ChemR23. Промежуточный медиатор резолвин E1 (RvE1) стимулирует фагоцитоз и уменьшает воспаление и поглощение окисленного липопротеина низкой плотности (oxLDL) макрофагами, что способствует уменьшению атеросклероза. Также показано влияние RvE1 на полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (PMN) и кардиомиоциты. Чемерин опосредует хемотаксические эффекты через ERV1 / ChemR23.

По аналогии с упомянутыми выше наблюдениями для ALX / FPR2, ERV1 / ChemR23 также может обладать двойной передачей сигналов в зависимости от того, какой агонист активирует рецептор.Например, в то время как хемерин в целом считается провоспалительным лигандом для ERV1 / ChemR23, некоторые пептиды, производные хемерина, демонстрируют аналогичные проресолюбивные паттерны передачи сигналов, как RvE1, через этот рецептор (Kennedy and Davenport, 2018). Опять же, баланс между различными доступными агонистами может, следовательно, определять доминирующую нижестоящую передачу сигналов ERV1 / ChemR23. Эти двойные эффекты также наблюдаются in vivo . Трансгенная сверхэкспрессия ChemR23 под промотором CD11b увеличивает клиренс лейкоцитов в модели перитонита и увеличивает индуцированные RvE1 ответы (Gao et al., 2013).

ERV1 / ChemR23 при метаболических заболеваниях

Недавно сообщалось, что генетический вариант рецептора ERV1 / ChemR23 защищает пациентов с ожирением от чрезмерной воспалительной нагрузки (Lopez-Vicario et al., 2017). Защитный генотип был связан с повышенной экспрессией ERV1 / ChemR23 в жировой ткани и связан с более низкими локальными и системными уровнями цитокинов (Lopez-Vicario et al., 2017). Эти данные показывают, что передача сигналов RvE1 может также косвенно влиять на сердечно-сосудистые заболевания посредством изменения метаболических факторов.

ERV1 / ChemR23 при инфаркте миокарда

Предварительное кондиционирование с помощью RvE1 снижает ишемию / реперфузию миокарда грызунов (Keyes et al., 2010). Аналогичным образом, RvE1 улучшает восстановление сердечной функции при введении в первую неделю после коронарной перевязки у мышей, что связано с уменьшением инфильтрации воспалительных клеток в миокарде и снижением уровней воспалительных цитокинов (Liu et al., 2018b). RvE1 также снижает фосфорилирование p38 MAPK и снижает уровни активированной каспазы-3 в клеточной линии H9c2, предполагая, что кардиозащита, индуцированная RvE1, включает как подавление инфильтрации воспалительных клеток, так и прямое воздействие на кардиомиоциты (Keyes et al., 2010). Хотя рецептор, участвующий в кардиопротекции, индуцированной RvE1, не исследовался, ERV1 / ChemR23 действительно экспрессируется в кардиомиоцитах грызунов (Zhang et al., 2014) и мышиных кардиомиоцитах (Rodriguez-Penas et al., 2015), что дополнительно усиливает возможные прямые эффекты RvE1. трансдуцируется через кардиомиоцитарные рецепторы ERV1 / ChemR23.

ERV1 / ChemR23 при атеросклерозе

Экзогенное введение RvE1 снижает атеросклероз (Hasturk et al., 2015; Salic et al., 2016) и гиперплазию интимы (Liu et al., 2018a) на разных моделях животных, что поднимает вопрос о благотворных сердечно-сосудистых эффектах, передаваемых через ERV1 / ChemR23. Это недавно было определено путем создания гиперлипидемических мышей ApoE — / — , лишенных ERV1 / ChemR23, которые демонстрируют обострение атеросклероза с более крупными поражениями, содержащими больше макрофагов по сравнению с ERV1 / ChemR23, экспрессирующими ApoE — / — однопометников (Laguna al-Fernandez ., 2018). Эти результаты были воспроизведены после переноса костного мозга с дефицитом ERV1 / ChemR23 летально облученным LDLR — / — мышам, подтверждая, что экспрессия миелоидного ERV1 / ChemR23 трансдуцировала благоприятные эффекты при атеросклерозе.

В атеросклеротических поражениях человека ERV1 / ChemR23 локализуется в субпопуляции макрофагов CD68 +, находящихся в непосредственной близости от некротического ядра (Laguna-Fernandez et al., 2018). Аналогичным образом, химерные животные, получавшие ERV1 / ChemR23 — / — костного мозга, демонстрируют значительное увеличение размера некротического ядра (Laguna-Fernandez et al., 2018). Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что в макрофагах ERV1 / ChemR23 может непосредственно участвовать в ограничении образования некротического ядра. Интересно, что стимуляция макрофагов с помощью RvE1 значительно снижает поглощение окисленных ЛПНП (oxLDL).Кроме того, перитонеальные макрофаги, полученные от мышей с дефицитом ERV1 / ChemR23, демонстрируют длительное и непрерывное увеличение поглощения oxLDL по сравнению с мышами дикого типа. Это также связано с сосудистой активацией сортилина и других маркеров липидного обмена (Pirault et al., 2017). Эти недавно описанные эффекты на метаболизм липидов и поглощение oxLDL дополняют уже обсуждавшиеся функции в биологии разрешения, предполагая, что прорезолюбивная передача сигналов RvE1 через ERV1 / ChemR23 может напрямую снижать поглощение oxLDL (Laguna-Fernandez et al., 2018). Ожидается, что это даст дополнительные положительные эффекты за счет уменьшения образования некротического ядра, ограничения липид-индуцированной воспалительной активации и потенциально снижения презентации антигена и активации адаптивных иммунных цепей (Laguna-Fernandez et al., 2018).

ERV1 / ChemR23: Варианты лечения сердечно-сосудистых заболеваний

В моделях на животных Resolvin E1 ослабляет атеросклероз в отсутствие эффектов снижения уровня холестерина и в дополнение к аторвастатину (Salic et al., 2016). Кроме того, пациенты, принимающие статины, демонстрируют более высокие уровни экспрессии ERV1 / ChemR23 в атеросклеротических поражениях сонных артерий по сравнению с пациентами, не получающими лечение статинами (Laguna-Fernandez et al., 2018), что свидетельствует о том, что стимуляция прорезервирования передачи сигналов ERV1 / ChemR23 (Рисунок 4) может иметь дополнительные эффекты к существующим стратегиям профилактического лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Резюме и заключение

Таким образом, было идентифицировано четыре GPCR, которые трансдуцируют эффекты специализированных про-разрешающих медиаторов липоксинов и резолвинов.Эта про-разрешающая передача сигналов включает активное прекращение иммунного ответа посредством, например, увеличения апоптоза нейтрофилов и увеличения клиренса за счет стимуляции фагоцитоза и эффероцитоза макрофагов.

Проразрешающие эффекты, передаваемые через эти GPCR, однако, не ограничиваются иммунными клетками, о чем свидетельствует их экспрессия также на структурных клетках сосудистой стенки. В последнем контексте стимуляция оксида азота и миграции эндотелиальных клеток, а также ограничение миграции и пролиферации SMC могут участвовать в сохранении гомеостаза сосудистой стенки и предотвращении, например, дисфункции эндотелия и гиперплазии интимы.Наконец, прямое воздействие на кардиомиоциты связано с кардиозащитными эффектами этих медиаторов.

Одним из возможных терапевтических преимуществ стимуляции активного разрешения воспаления по сравнению с противовоспалительными средствами является активное прекращение иммунной реакции для предотвращения хронического воспаления и в то же время избегание иммуносупрессии. Поскольку резольвины образуются из полиненасыщенных свободных жирных кислот омега-3, оптимизация образования резольвина может усилить положительные эффекты жирных кислот омега-3 при хроническом воспалении в целом и сердечно-сосудистых заболеваниях в частности.Тем не менее, показания к добавлению омега-3 в профилактику сердечно-сосудистых заболеваний сегодня остаются предметом споров.

Наконец, в этом обзоре подчеркивается, что не только проресолирующие медиаторы взаимодействуют с четырьмя GPCR, но также разные лиганды могут передавать дифференциальные ответы через одни и те же рецепторы, которые в некоторых случаях могут даже быть противоположными. Расширение знаний о сложной фармакологии про-разрешающих рецепторов и их множественных лигандов будет иметь решающее значение для подхода к конкретным терапевтическим стратегиям, чтобы вызвать разрешение воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Финансирование

Авторы поддерживаются программой AGing Innovation & Research (AGIR) по нормальному и патологическому старению (в партнерстве с университетской больницей Нанси, Университетом Лотарингии, регион Лотарингии, городским сообществом Нэнси и операционной программой FEDER -FSE Lorraine et Massif des Vosges 2014–2020).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят доктора Саймона Н. Торнтона за полезные советы по рукописи.

Список литературы

Акаги Д., Чен М., Той Р., Чаттерджи А. и Конте М. С. (2015). Системная доставка проресолирующих липидных медиаторов резольвина D2 и марезина 1 ослабляет гиперплазию интимы у мышей. FASEB J. 29, 2504–2513. DOI: 10.1096 / fj.14-265363

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Аль Сулеймани, Ю. М., и Аль Махруки, А. С. (2017). Эндогенный липид N-арахидоноилглицин является гипотензивным и зависимым от оксида азота цГМФ вазорелаксантом. Eur. J. Pharmacol. 794, 209–215. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2016.11.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арита, М., Бьянкини, Ф., Алиберти, Дж., Шер А., Чанг Н., Хонг С. и др. (2005). Стереохимическое назначение, противовоспалительные свойства и рецептор для омега-3 липидного медиатора резольвина E1. J. Exp. Med. 201, 713–722. DOI: 10.1084 / jem.20042031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арита, М., Охира, Т., Сан, Ю. П., Элангован, С., Чанг, Н., и Серхан, К. Н. (2007). Резолвин E1 избирательно взаимодействует с рецептором лейкотриена B4 BLT1 и ChemR23, регулируя воспаление. J. Immunol. 178, 3912–3917. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.6.3912

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арнардоттир, Х. Х., Далли, Дж., Норлинг, Л. В., Колас, Р. А., Перретти, М., и Серхан, К. Н. (2016). Резолвин D3 не регулируется при артрите и уменьшает воспаление при артрите. J. Immunol. 197, 2362–2368. DOI: 10.4049 / jimmunol.1502268

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бэк, М., Гассер, Т.С., Мишель, Дж. Б., и Калиджури, Г. (2013). Биомеханические факторы в биологии заболеваний стенки аорты и аортального клапана. Cardiovasc. Res. 99, 232–241. DOI: 10.1093 / cvr / cvt040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бэк, М., Пауэлл, В. С., Далин, С. Е., Дразен, Дж. М., Эванс, Дж. Ф., Серхан, К. Н. и др. (2014). Последняя информация о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: обзор IUPHAR 7. Br. J. Pharmacol. 171, 3551–3574.DOI: 10.1111 / bph.12665 ​​

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барниг К., Сернадас М., Дутиле С., Лю X., Перрелла М. А., Казани С. и др. (2013). Липоксин A4 регулирует активацию естественных клеток-киллеров и врожденных лимфоидных клеток 2 типа при астме. Sci. Пер. Med. 5: 174ra26. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3004812

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бранкалеоне, В., Гоббетти, Т., Сенак, Н., Ле Фаудер, П., Колом Б., Флауэр Р. Дж. И др. (2013). Васкулопротекторный контур, основанный на липоксине A4 и вызываемом аспирином 15-эпи-липоксине A4, действует в микроциркуляции мышей. Кровь 122, 608–617. DOI: 10.1182 / кровь-2013-04-496661

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Брезинский, Д. А., Несто, Р. В., и Серхан, К. Н. (1992). Ангиопластика запускает интракоронарные лейкотриены и липоксин A4. Влияние терапии аспирином. Тираж 86, 56–63.DOI: 10.1161 / 01.CIR.86.1.56

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэш, Дж. Л., Норлинг, Л. В., и Перретти, М. (2014). Разрешение воспаления: нацеливание на GPCR, которые взаимодействуют с липидами и пептидами. Drug Discov. Сегодня 19, 1186–1192. DOI: 10.1016 / j.drudis.2014.06.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чаттопадхьяй Р., Рагхаван С. и Рао Г. Н. (2017). Резолвин D1 путем предотвращения инактивации SHP2, опосредованной АФК, защищает целостность эндотелиальных сращений и барьерную функцию. Редокс Биол. 12, 438–455. DOI: 10.1016 / j.redox.2017.02.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чан, Н., Далли, Дж., Колас, Р. А., и Серхан, К. Н. (2015). Идентификация рецептора резольвина D2, обеспечивающего разрешение инфекций и защиту органов. J. Exp. Med. 212, 1203–1217. DOI: 10.1084 / jem.20150225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Н., де ла Роса, X., Либрерос, С., и Серхан, К. Н. (2017). Новая ось рецептора резолвина D2 при инфекционном воспалении. J. Immunol. 198, 842–851. DOI: 10.4049 / jimmunol.1601650

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чан, Н., Фиерро, И. М., Гронерт, К., и Серхан, К. Н. (2000). Активация рецепторов липоксина A (4) липоксинами, запускаемыми аспирином, и выбранными пептидами вызывает лиганд-специфические реакции при воспалении. J. Exp. Med. 191, 1197–1208. DOI: 10.1084 / jem.191.7.1197

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг Н., Фредман Г., Бэкхед Ф., О, С. Ф., Викери Т., Шмидт Б. А. и др. (2012). Инфекция регулирует действие медиаторов, способствующих рассасыванию, которые снижают потребность в антибиотиках. Природа 484, 524–528. DOI: 10.1038 / nature11042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чан, Н., Гронерт, К., Клиш, К. Б., О’Брайен, Дж. А., Фриман, М. В., и Серхан, К. Н. (1999).Трансгенные мыши по рецептору лейкотриена B4 обнаруживают новую защитную роль липоксинов и липоксинов, запускаемых аспирином, при реперфузии. J. Clin. Вкладывать деньги. 104, 309–316. DOI: 10.1172 / JCI7016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чан, Н., Серхан, К. Н., Дален, С. Е., Дразен, Дж. М., Хэй, Д. В., Ровати, Г. Е. и др. (2006). Рецептор липоксина ALX: сильное лиганд-специфическое и стереоселективное действие in vivo. Pharmacol. Ред. 58, 463–487.DOI: 10.1124 / pr.58.3.4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кюрчиу В., Леути А., Далли Дж., Якобссон А., Баттистини Л., Маккарроне М. и др. (2016). Резольвнирующие липидные медиаторы резолвин D1, резолвин D2 и марезин 1 имеют решающее значение для модуляции ответов Т-клеток. Sci. Пер. Med. 8: 353ra111. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaf7483

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Далли Дж., Консальво А.П., Рэй, В., Ди Филиппо, К., Д’Амико, М., Мехта, Н. и др. (2013a). Проразъемное и тканезащитное действие устойчивых к расщеплению пептидов на основе аннексина A1 опосредуется рецептором формилпептида 2 / рецептором липоксина A4. J. Immunol. 190, 6478–6487. DOI: 10.4049 / jimmunol.1203000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Далли, Дж., Винклер, Дж. У., Колас, Р. А., Арнардоттир, Х., Ченг, С. Ю., Чанг, Н., и др. (2013b). Резолвин D3 и резолвин D3, активируемый аспирином, являются сильнодействующими иммунореактивными средствами. Chem. Биол. 20, 188–201. DOI: 10.1016 / j.chembiol.2012.11.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Давенпорт, А. П., Александер, С. П., Шарман, Дж. Л., Поусон, А. Дж., Бенсон, Х. Э., Монаган, А. Е., и др. (2013). Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXVIII. Список рецепторов, связанных с G-белком: рекомендации для новых сочетаний с родственными лигандами. Pharmacol. Rev. 65, 967–986. DOI: 10.1124 / pr.112.007179

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Доринг, Ю., Drechsler, M., Wantha, S., Kemmerich, K., Lievens, D., Vijayan, S., et al. (2012). Недостаток КРАМФ, полученного из нейтрофилов, снижает атеросклероз у мышей. Circ. Res. 110, 1052–1056. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.112.265868

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дрекслер, М., де Йонг, Р., Россент, Дж., Виола, Дж. Р., Леони, Г., Ван, Дж. М. и др. (2015). Аннексин A1 противодействует рекрутированию артериальных миелоидных клеток, вызванному хемокинами. Circ. Res. 116, 827–835.DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.116.305825

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Edfeldt, K., Agerberth, B., Rottenberg, M. E., Gudmundsson, G.H., Wang, X. B., Mandal, K., et al. (2006). Участие антимикробного пептида LL-37 в развитии атеросклероза человека. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 26, 1551–1557. DOI: 10.1161 / 01.ATV.0000223901.08459.57

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эль Кебир, Д., Гьорструп, П., и Филеп, Дж. Г. (2012). Резолвин E1 способствует индуцированному фагоцитозу апоптозу нейтрофилов и ускоряет разрешение легочного воспаления. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109, 14983–14988. DOI: 10.1073 / pnas.1206641109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фредман Г., Камали Н., Сполиту С., Милтон Дж., Горпейд Д., Чиассон Р. и др. (2015). Направленные наночастицы, содержащие прорезервирующий пептид Ac2-26, защищают от прогрессирующего атеросклероза у мышей с гиперхолестеринемией. Sci. Пер. Med. 7: 275ra20. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaa1065

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fredman, G., Ozcan, L., Spolitu, S., Hellmann, J., Spite, M., Backs, J., et al. (2014). Резолвин D1 ограничивает ядерную локализацию 5-липоксигеназы и синтез лейкотриена B4, ингибируя путь киназы, активируемой кальцием. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111, 14530–14535. DOI: 10.1073 / pnas.1410851111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фредман, Г., и Табас, I. (2017). Повышение разрешения воспаления при атеросклерозе: новый рубеж терапии. Am. J. Pathol. 187, 1211–1221. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2017.01.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ганц И., Мураока А., Янг Ю. К., Самуэльсон Л. К., Циммерман Э. М., Кук Х. и др. (1997). Клонирование и хромосомная локализация гена (GPR18), кодирующего новый семи трансмембранный рецептор, высоко экспрессируемый в селезенке и семенниках. Genomics 42, 462–466. DOI: 10.1006 / geno.1997.4752

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, Л., Файбиш, Д., Фредман, Г., Эррера, Б. С., Чанг, Н., Серхан, К. Н. и др. (2013). Резолвин E1 и хемокиноподобный рецептор 1 обеспечивают сохранение костей. J. Immunol. 190, 689–694. DOI: 10.4049 / jimmunol.1103688

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гронерт, К., Гевиртц, А., Мадара, Дж.Л. и Серхан С. Н. (1998). Идентификация рецептора липоксина A4 энтероцитов человека, который регулируется интерлейкином (IL) -13 и интерфероном гамма и ингибирует индуцированное альфа-фактором некроза опухоли высвобождение IL-8. J. Exp. Med. 187, 1285–1294. DOI: 10.1084 / jem.187.8.1285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хачича М., Пулиот М., Петасис Н. А. и Серхан К. Н. (1999). Липоксин (LX) A4 и запускаемый аспирином 15-эпи-LXA4 ингибируют реакции нейтрофилов, инициированные фактором некроза опухоли 1альфа, и транспорт: регуляторы оси цитокин-хемокин. J. Exp. Med. 189, 1923–1930. DOI: 10.1084 / jem.189.12.1923

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Халаде, Г. В., Каин, В., и Серхан, К. Н. (2018). Иммунный резольвин D1 программирует кардиоренальный синдром, вызванный инфарктом миокарда, при сердечной недостаточности. FASEB J. 32, 3717–3729. DOI: 10.1096 / fj.201701173RR

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хастурк, Х., Абдалла, Р., Кантарджи, А., Нгуен, Д., Джордано, Н., Гамильтон, Дж. И др. (2015). Резолвин E1 (RvE1) ослабляет образование атеросклеротических бляшек при диете и вызванном воспалением атерогенезе. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 35, 1123–1133. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.115.305324

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хейхо, Р. П., Камаль, А. М., Солито, Э., Флауэр, Р. Дж., Купер, Д., и Перретти, М. (2006). Аннексин 1 и его биоактивный пептид подавляют взаимодействия нейтрофил-эндотелий в условиях кровотока: указание на явное участие рецептора. Кровь 107, 2123–2130. DOI: 10.4049 / jimmunol.1502268

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хо, К. Дж., Спайт, М., Оуэнс, К. Д., Лансеро, Х., Кремер, А. Х., Панде, Р. и др. (2010). Липоксин, запускаемый аспирином, и резолвин E1 модулируют фенотип гладких мышц сосудов и коррелируют с периферическим атеросклерозом. Am. J. Pathol. 177, 2116–2123. DOI: 10.2353 / ajpath.2010.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Houard, X., Оливье, В., Луедек, Л., Мишель, Дж. Б. и Бек, М. (2009a). Различная воспалительная активность при аневризмах брюшной аорты человека показывает, что лейкотриен B4, полученный из нейтрофилов, является основным хемотаксическим фактором, высвобождаемым внутрипросветным тромбом. FASEB J. 23, 1376–1383. DOI: 10.1096 / fj.08-116202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Houard, X., Touat, Z., Ollivier, V., Louedec, L., Philippe, M., Sebbag, U., et al. (2009b). Медиаторы рекрутирования нейтрофилов при аневризмах брюшной аорты человека. Cardiovasc. Res. 82, 532–541. DOI: 10.1093 / cvr / cvp048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каин В., Ингл К. А., Колас Р. А., Далли Дж., Прабху С. Д., Серхан К. Н. и др. (2015). Резолвин D1 активирует реакцию разрешения воспаления в селезенке и желудочках после инфаркта миокарда, что приводит к улучшению функции желудочков. J. Mol. Клетка. Кардиол. 84, 24–35. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2015.04.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каин, В., Прабху, С. Д., Халаде, Г. В. (2014). Еще раз о воспалении: воспаление или разрешение воспаления после инфаркта миокарда. Basic Res. Кардиол. 109: 444. DOI: 10.1007 / s00395-014-0444-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карагианнис, Г. С., Вейле, Дж., Бадер, Г. Д., и Минта, Дж. (2013). Рассмотрение интегративного пути молекулярных механизмов индуцированной moxLDL трансформации фенотипа гладких мышц сосудов. BMC Cardiovasc.Disord. 13: 4. DOI: 10.1186 / 1471-2261-13-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кеннеди, А. Дж., И Давенпорт, А. П. (2018). Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии CIII: номенклатура, фармакология и функции рецепторов хемерина CMKLR1 (Chemerin1) и GPR1 (Chemerin2). Pharmacol. Ред. 70, 174–196. DOI: 10.1124 / pr.116.013177

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Киз, К.T., Ye, Y., Lin, Y., Zhang, C., Perez-Polo, J. R., Gjorstrup, P., et al. (2010). Resolvin E1 защищает сердце крысы от реперфузионного повреждения. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 299, h253 – h264. DOI: 10.1152 / ajpheart.01057.2009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кивамото, Т., Исии, Ю., Моришима, Ю., Йох, К., Кикучи, Н., Харагути, Н., и др. (2011). Блокада рецепторов цистеинилового лейкотриена-1 подавляет ремоделирование дыхательных путей у мышей со сверхэкспрессией GATA-3. Clin. Exp. Аллергия 41, 116–128. DOI: 10.1111 / j.1365-2222.2010.03571.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коно М., Хасэгава Х., Иноуэ А., Мураока М., Миядзаки Т., Ока К. и др. (2006). Идентификация N-арахидонилглицина как эндогенного лиганда для рецептора GPR18, сопряженного с G-белком-сиротой. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 347, 827–832. DOI: 10.1084 / jem.20150225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кришнамурти, С., Реккиути, А., Чанг, Н., Фредман, Г., Серхан, К. Н. (2012). Стереоселективность рецептора D1 резолвина и регуляция воспаления и прорешение микроРНК. Am. J. Pathol. 180, 2018–2027. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2012.01.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кришнамурти, С., Реккиути, А., Чанг, Н., Якубиан, С., Ли, К. Х., Янг, Р. и др. (2010). Резолвин D1 связывает человеческие фагоциты с доказательством наличия прорезолюбивных рецепторов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 1660–1665. DOI: 10.1073 / pnas.02107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крон Р. М., Парсонс С. А., Фична Дж., Патель К. Д., Йейтс Р. М., Шарки К. А. и др. (2016). Аномальный каннабидиол ослабляет экспериментальный колит у мышей, способствует заживлению ран и подавляет рекрутирование нейтрофилов. J. Inflamm. 13:21. DOI: 10.1186 / s12950-016-0129-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лагуна-Фернандес, А., Checa, A., Carracedo, M., Artiach, G., Petri, M.H., Baumgartner, R., et al. (2018). Передача сигналов ERV1 / ChemR23 защищает от атеросклероза, изменяя захват oxLDL и фагоцитоз в макрофагах. Circulatio doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.032801 [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Леви Б. Д., Клиш К. Б., Шмидт Б., Гронерт К. и Серхан К. Н. (2001). Переключение классов липидных медиаторов во время острого воспаления: сигналы в разрешении. Нац. Иммунол. 2, 612–619. DOI: 10.1124 / pr.58.3.4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Г., Гонг Ю., Чжан Р., Пяо, Л., Ли, X., Лю, К., и др. (2018a). Резолвин E1 ослабляет образование сосудистой неоинтимы, вызванное повреждением, путем ингибирования воспалительных реакций и миграции гладкомышечных клеток сосудов. FASEB J. 32, 5413–5425. DOI: 10.1096 / fj.201800173R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, Г., Лю, К., Шен, Ю., Конг, Д., Гун, Ю., Тао, Б., и др. (2018b). Раннее лечение резольвином E1 способствует восстановлению миокарда после ишемии у мышей. Br. J. Pharmacol. 175, 1205–1216. DOI: 10.1111 / bph.14041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лопатеги, А., Флорес-Коста, Р., Риус, Б., Лопес-Викарио, К., Алькарас-Квилес, Дж., Титос, Э. и др. (2018). Передовая наука: специализированные проресаживающие липидные медиаторы ингибируют прайминг и активацию инфламмасомы макрофага NLRP3. J. Leukoc. Биол. doi: 10.1002 / JLB.3HI0517-206RR [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лопес-Викарио, К., Риус, Б., Алькарас-Куилс, Дж., Гонсалес-Перис, А., Мартинес-Пухоль, А. И., Казуллерас, М., и др. (2017). Ассоциация варианта гена, кодирующего ERV1 / ChemR23, с уменьшением воспаления в висцеральной жировой ткани у лиц с болезненным ожирением. Sci. Отчет 7: 15724. DOI: 10.1038 / s41598-017-15951-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мадерна, П., Cottell, D.C., Toivonen, T., Dufton, N., Dalli, J., Perretti, M., et al. (2010). Экспрессия и интернализация рецептора FPR2 / ALX имеют решающее значение для фагоцитоза, стимулированного липоксином A4 и пептидом, производным от аннексина. FASEB J. 24, 4240–4249. DOI: 10.1096 / fj.10-159913

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Матук А. И., Тайе А., Эль-Мозельхи М. А., Хиба Г. Х. и Абдель-Рахман А. А. (2017). Эффект хронической активации нового эндоканнабиноидного рецептора GPR18 на функцию миокарда и кровяное давление у крыс в сознании. J. Cardiovasc. Pharmacol. 69, 23–33. DOI: 10.1097 / FJC.0000000000000438

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Матук, А. И., Тайе, А., Эль-Мозельхи, М. А., Хиба, Г. Х., и Абдель-Рахман, А. А. (2018). Аномальный каннабидиол обеспечивает кардиозащиту у диабетических крыс независимо от гликемического контроля. Eur. J. Pharmacol. 820, 256–264. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2017.12.039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакХью, Д., Ху, С.С., Риммерман, Н., Юкнат, А., Фогель, З., Уокер, Дж. М. и др. (2010). N-арахидоноилглицин, обильный эндогенный липид, сильно стимулирует направленную миграцию клеток через GPR18, предполагаемый аномальный рецептор каннабидиола. BMC Neurosci. 11:44. DOI: 10.1186 / 1471-2202-11-44

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакХью Д., Пейдж Дж., Данн Э. и Брэдшоу Х. Б. (2012). Дельта (9) -тетрагидроканнабинол и N-арахидонилглицин являются полными агонистами рецепторов GPR18 и вызывают миграцию в клетках HEC-1B эндометрия человека. Br. J. Pharmacol. 165, 2414–2424. DOI: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01497.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Michel, J. B., Martin-Ventura, J. L., Egido, J., Sakalihasan, N., Treska, V., Lindholt, J., et al. (2011). Новые аспекты патогенеза аневризм брюшной аорты у человека. Cardiovasc. Res. 90, 18–27. DOI: 10.1093 / cvr / cvq337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мияхара, Т., Рунге, С., Чаттерджи, А., Чен, М., Моттола, Г., Фицджеральд, Дж. М. и др. (2013). Резольвин серии D ослабляет активацию гладкомышечных клеток сосудов и неоинтимальную гиперплазию после повреждения сосудов. FASEB J. 27, 2220–2232. DOI: 10.1096 / fj.12-225615

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моттола, Г., Чаттерджи, А., Ву, Б., Чен, М., и Конте, М. С. (2017). Резольвин D1, запускаемый аспирином, ослабляет индуцированную PDGF миграцию гладкомышечных клеток сосудов посредством пути циклического аденозинмонофосфата / протеинкиназы A (цАМФ / PKA). PLoS One 12: e0174936. DOI: 10.1371 / journal.pone.0174936

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Offertaler, L., Mo, F. M., Batkai, S., Liu, J., Begg, M., Razdan, R. K., et al. (2003). Селективные лиганды и клеточные эффекторы эндотелиального каннабиноидного рецептора, связанного с G-белком. Мол. Pharmacol. 63, 699–705. DOI: 10.4049 / jimmunol.1103688

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Охира, Т., Арита, М., Омори, К., Реккиути, А., Ван Дайк, Т. Е., и Серхан, К. Н. (2010). Активация рецептора Resolvin E1 сигнализирует о фосфорилировании и фагоцитозе. J. Biol. Chem. 285, 3451–3461. DOI: 10.1074 / jbc.M109.044131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Орр, С. К., Колас, Р. А., Далли, Дж., Чанг, Н., Серхан, К. Н. (2015). Разрешающее действие нового миметика аналога резолвина D1 квалифицируется как иммунорезольвент. Am. J. Physiol.Легкое. Клетка. Мол. Physiol. 308, L904 – L911. DOI: 10.1152 / ajplung.00370.2014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перретти М., Лерой X., Блэнд Э. Дж. И Монтеро-Мелендес Т. (2015). Фармакология разрешения: возможности для терапевтических инноваций при воспалении. Trends Pharmacol. Sci. 36, 737–755. DOI: 10.1016 / j.tips.2015.07.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петри, М. Х., Лагуна-Фернандес, А., Арнардоттир, Х., Уилок, К. Э., Перретти, М., Ханссон, Г. К. и др. (2017). Липоксин A4, запускаемый аспирином, ингибирует прогрессирование атеросклероза у мышей с аполипопротеином E — / -. Br. J. Pharmacol. 174, 4043–4054. DOI: 10.1111 / bph.13707

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петри, М. Х., Лагуна-Фернандес, А., Гонсалес-Диез, М., Паульссон-Берн, Г., Ханссон, Г. К., и Бэк, М. (2015a). Роль рецептора FPR2 / ALX в развитии атеросклероза и стабильности бляшек. Cardiovasc. Res. 105, 65–74. DOI: 10.1093 / cvr / cvu224

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петри, М. Х., Лагуна-Фернандес, А., Ценг, К. Н., Хедин, У., Перретти, М., и Бэк, М. (2015b). Запускаемый аспирином 15-эпи-липоксин A (4) передает сигналы через FPR2 / ALX в гладкомышечные клетки сосудов и защищает от гиперплазии интимы после перевязки сонной артерии. Внутр. J. Cardiol. 179, 370–372. DOI: 10.2353 / ajpath.2010.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петри, М.H., Thul, S., Andonova, T., Lindquist-Liljeqvist, M., Jin, H., Skenteris, N.-T., et al. (2018). Разрешение воспаления через липоксин и путь рецептора ALX / FPR2 защищает от аневризм брюшной аорты. JACCBasic Пер. Sci. (в печати). DOI: 10.1016 / j.jacbts.2018.08.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Петри, М. Х., Тул, С., Овчинникова, О., и Бэк, М. (2015c). Дифференциальная регуляция моноцитарной экспрессии лейкотриеновых и липоксиновых рецепторов. Простагландины Other Lipid Mediat. 121 (Pt A), 138–143. DOI: 10.1016 / j.prostaglandins.2015.07.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пиллаи, П. С., Лисон, С., Портер, Т. Ф., Оуэнс, К. Д., Ким, Дж. М., Конте, М. С. и др. (2012). Химические медиаторы воспаления и разрешения у пациентов с послеоперационной аневризмой брюшной аорты. Воспаление 35, 98–113. DOI: 10.1007 / s10753-011-9294-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пиро, Ж., Полизос, К. А., Петри, М. Х., Кетельхут, Д. Ф. Дж., Бэк, М., и Ханссон, Г. К. (2017). Воспалительный цитокин интерферон-гамма подавляет экспрессию сортилина-1 в гепатоцитах через путь JAK / STAT. Eur. J. Immunol. 47, 1918–1924. DOI: 10.1002 / eji.201646768

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Поуп, Н. Х., Сэлмон, М., Дэвис, Дж. П., Чаттерджи, А., Су, Г., Конте, М. С. и др. (2016). Резольвины серии D ингибируют образование аневризмы брюшной аорты у мышей и увеличивают поляризацию макрофагов M2. FASEB J. 30, 4192–4201. DOI: 10.1186 / 1471-2261-13-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Реккиути А., Кришнамурти С., Фредман Г., Чанг Н. и Серхан К. Н. (2011). МикроРНК в разрешении острого воспаления: идентификация новых цепей резольвина D1-miRNA. FASEB J. 25, 544–560. DOI: 10.1096 / fj.10-169599

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Реккиути А. и Серхан К.Н. (2012). Липидные медиаторы, повышающие разрешение липидов (SPM), и их действие в регуляции miRNA в новых схемах разрешения при воспалении. Перед. Иммунол. 3: 298. DOI: 10.3389 / fimmu.2012.00298

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родригес-Пенас, Д., Фейхо-Бандин, С., Гарсия-Руа, В., Москера-Леал, А., Дюран, Д., Варела, А. и др. (2015). Адипокин хемерин вызывает апоптоз кардиомиоцитов. Cell. Physiol. Biochem. 37, 176–192.DOI: 10.1159 / 000430343

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Салик, К., Моррисон, М. К., Вершурен, Л., Велинга, П. Ю., Ву, Л., Климанн, Р., и др. (2016). Резолвин Е1 ослабляет атеросклероз в отсутствие эффекта снижения уровня холестерина и в дополнение к аторвастатину. Атеросклероз 250, 158–165. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2016.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Самуэльсон, Л.С., Сванберг, Л. Дж., И Ганц, И. (1996). Картирование нового G-белкового рецептора Gpr18 на дистальной хромосоме 14 мыши. Mamm. Геном 7, 920–921. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2012.01.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шмид М., Гемперле К., Риманн Н. и Херсбергер М. (2016). Резолвин D1 поляризует первичные макрофаги человека в сторону фенотипа прорезолюции посредством GPR32. J. Immunol. 196, 3429–3437. DOI: 10.4049 / jimmunol.1501701

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сима К., Монтеро Э., Нгуен Д., Фрейре М., Норрис П., Серхан К. Н. и др. (2017). Сверхэкспрессия ERV1 в миелоидных клетках защищает от ожирения и непереносимости глюкозы, вызванных диетой с высоким содержанием жиров. Sci. Отчет 7: 12848. DOI: 10.1038 / s41598-017-13185-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, Х. К., Гил, К. Д., Олиани, С. М., и Гэвинс, Ф. Н. (2015).Нацеливание на рецептор 2 формилпептида снижает лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия в мышиной модели инсульта. FASEB J. 29, 2161–2171. DOI: 10.1096 / fj.14-263160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такенучи, Р., Иноуэ, К., Камбе, Ю., и Мията, А. (2012). N-арахидоноилглицин индуцирует апоптоз макрофагов через GPR18. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 418, 366–371. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2012.01.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Умеда, Х., Айкава, М., и Либби, П. (2011). Освобождение десмозина и изодесмозина как аминокислот из нерастворимого эластина эластолитическими протеазами. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 411, 281–286. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2011.06.124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван Гилс, Дж. М., Дерби, М. К., Фернандес, Л. Р., Рамкелавон, Б., Рэй, Т. Д., Райнер, К. Дж. И др. (2012). Нейроиммунный ориентир нетрин-1 способствует развитию атеросклероза, подавляя эмиграцию макрофагов из бляшек. Нац. Иммунол. 13, 136–143. DOI: 10.1038 / ni.2205

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вассилатис, Д. К., Хоманн, Дж. Г., Зенг, Х., Ли, Ф., Ранчалис, Дж. Э., Мортруд, М. Т. и др. (2003). Репертуары рецепторов, связанных с G-белками, человека и мыши. Proc. Natl. Акад. Sci. США 100, 4903–4908. DOI: 10.1038 / s41598-017-15951-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Витал, С.А., Беккер, Ф., Холлоуэй, П. М., Рассел, Дж., Перретти, М., Грейнджер, Д. Н. и др. (2016). Формилпептидный рецептор 2/3 / липоксин A4 рецептор регулирует агрегацию нейтрофилов и тромбоцитов и ослабляет церебральное воспаление: влияние на терапию сердечно-сосудистых заболеваний. Тираж 133, 2169–2179. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.020633

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уэди К., Лопес Дж., Бендек М. и Джордж С. (2018). Роль гладкомышечных клеток в отказе коронарного шунтирования. Cardiovasc. Res. 114, 601–610. DOI: 10.1093 / cvr / cvy021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Х., Сумида Х. и Цистер Дж. Г. (2014). GPR18 необходим для нормального CD8-альфа-альфа-кишечного интраэпителиального компартмента лимфоцитов. J. Exp. Med. 211, 2351–2359. DOI: 10.1084 / jem.20140646

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йе, Р. Д., Булай, Ф., Ван, Дж. М., Дальгрен, К., Джерард, К., Parmentier, M., et al. (2009). Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXIII. Номенклатура семейства рецепторов формилпептида (FPR). Pharmacol. Ред. 61, 119–161. DOI: 10.1124 / pr.109.001578

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, M.J., Sansbury, B.E., Hellmann, J., Baker, J.F., Guo, L., Parmer, C.M., et al. (2016). Резолвин D2 усиливает постишемическую реваскуляризацию и снимает воспаление. Тираж 134, 666–680.DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.021894

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан, Р., Лю, С., Го, Б., Чанг, Л., и Ли, Ю. (2014). Чемерин индуцирует инсулинорезистентность в кардиомиоцитах крысы частично через сигнальный путь ERK1 / 2. Фармакология 94, 259–264. DOI: 10.1159 / 000369171

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zuo, G.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *